藥物流行病學(xué)在藥源性疾病研究中的應(yīng)用-國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心課件

藥物流行病學(xué)研究

在藥品安全性評價中的應(yīng)用北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系詹思延藥物流行病學(xué)研究

在藥品安全性評價中的應(yīng)用北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)1上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童

罕見的不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)，需要開展藥物上市后監(jiān)測和藥物流行病學(xué)研究上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限2藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiologyPharmacology:研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機理，主要任務(wù)是評價藥物在人體內(nèi)的安全有效性。Epidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學(xué)，藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一。應(yīng)用流行病學(xué)知識、方法和推理研究人群中藥物的應(yīng)用及效果藥物流行病學(xué)(Porta&Hartzema，1987).藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiologyPhar3主要用途（1）1.補充上市前研究中未獲得的信息——量化已知ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率

(1)精確度更高； (2)了解藥物對特殊的人群組的作用； (3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響；(4)比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。主要用途（1）1.補充上市前研究中未獲得的信息——量化已知4主要用途（2）2.獲得上市前研究不可能得到的新信息

(1)發(fā)現(xiàn)罕見的或遲發(fā)的不良反應(yīng)，并用流行病學(xué)的方法和推理加以驗證； (2)了解人群中藥物利用的情況； (3)衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價。3.總體貢獻

(1)確保用藥安全

(2)履行倫理和法律的義務(wù)主要用途（2）2.獲得上市前研究不可能得到的新信息5進行藥物流行病學(xué)研究的理由

（Strom)進行藥物流行病學(xué)研究的理由（Strom)6進行藥物流行病學(xué)研究的理由（Strom)

進行藥物流行病學(xué)研究的理由（Strom)7是否開展研究還取決于對風(fēng)險的耐受性影響風(fēng)險可接受性的因素

是否開展研究還取決于對風(fēng)險的耐受性影響風(fēng)險可接受性的因素8一些災(zāi)禍的年度死亡風(fēng)險（Strom)

對于藥物安全性的判斷是個人和/或社會對某種風(fēng)險可接受性的價值判斷一些災(zāi)禍的年度死亡風(fēng)險（Strom)對于藥物安全性的判斷是9分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病例報告，病例系列生態(tài)學(xué)研究監(jiān)測病例對照研究隊列研究實驗研究隨機對照試驗非隨機對照試驗Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評論指南決策分析經(jīng)濟學(xué)分析用于產(chǎn)生假設(shè)用于檢驗假設(shè)常用研究方法分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面10病例報告

藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)，甚至藥源性疾病（DID）的初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。病例報告的作用有多大？BMJ2006;332:335-9.病例報告藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)，甚至藥源性疾病（11Flowchartofselectionofreportsandassessmentofoutcomes52/6383%缺乏進一步的證實BMJ2006;332:335-9.Flowchartofselectionofrep12該研究的結(jié)論病例報告價值有限，因為可疑的反應(yīng)極少得到證實性的調(diào)查。病例報告提示的警告信號未被系統(tǒng)納入通常使用的藥物信息資源。BMJ2006;332:335-9.不同意見:CasereportsweredismissedtooquicklyCasereportsgeneratesignalsefficiently該研究的結(jié)論病例報告價值有限，因為可疑的反應(yīng)極少得到證實性的13病例報告病例報告沒有對照組，不能進行因果關(guān)系的確定；一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導(dǎo)致偏性結(jié)論；對藥物與常見或遲發(fā)的ADR或DID的聯(lián)系，在個體水平很難探測，因此病例報告的作用較小。病例報告14Non-sedatingantihistaminedrugsandcardiacarrhythmias-biasedriskestimatesfromspontaneousreportingsystems?

TableResultsoflogisticregressionanalysis,overallandbeforeandaftertheregulatoryactionin1998

（DeBruin,M.L，2002）Non-sedatingantihistaminedru15生態(tài)學(xué)研究是以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進行暴露與疾病關(guān)系的研究。ADR調(diào)查中，該方法主要是描述某種疾病和具有某些特征者，例如服用某種藥物者，在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索。生態(tài)學(xué)研究是以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進行暴露與16生態(tài)學(xué)研究生態(tài)學(xué)研究17生態(tài)學(xué)謬誤生態(tài)學(xué)研究中，我們并不知道每個個體的暴露與疾病狀況，也無法控制可能的混雜因素，因此，這種方法只是粗線條的描述性研究，在結(jié)果解說時必須慎重。生態(tài)學(xué)上某疾病與因素分布一致，可能是該因素與疾病之間確有聯(lián)系，但也可能在個體水平二者毫無聯(lián)系，此即所謂的生態(tài)學(xué)謬誤(ecologicalfallacy)。生態(tài)學(xué)謬誤生態(tài)學(xué)研究中，我們并不知道每個個體的暴露與疾病狀況18橫斷面研究是研究在特定時間與特定范圍人群中的有關(guān)因素與疾病或健康狀況的關(guān)系。研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調(diào)查。了解某人群藥物使用的特點，如二周用藥調(diào)查。橫斷面研究是研究在特定時間與特定范圍人群中的有關(guān)因素與疾病或19橫斷面研究橫斷面研究20ADR監(jiān)測方法自愿報告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務(wù)性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）速報制度（expeditedreporting）藥物流行病學(xué)研究方法（pharmacoepidemiology）ADR監(jiān)測方法自愿報告制度（spontaneousrepo21病例對照研究

(case-controlstudy)

在研究ADR時，可將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小，這是藥物流行病學(xué)研究設(shè)計中經(jīng)常用到的方法。精彩范例：孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌病例對照研究

(case-controlstudy) 在研22時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖5-1病例對照研究示意圖（Greenberg2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象第一節(jié)基本原理研究示意圖時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖5-123反應(yīng)停與短肢畸形的病例對照研究服用反應(yīng)停病例組母親對照組母親有12（a）2（b）

無38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9反應(yīng)停與短肢畸形的病例對照研究服用反應(yīng)停病例組母親24母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌25(RalphI.Horwitz,LawrenceM.Brass,WalterN.Kernan,CatherineM.Viscol,2000)苯丙醇胺(PPA)與出血性中風(fēng)的相關(guān)性

出血性中風(fēng)項目(HSP)最終報告(RalphI.Horwitz,LawrenceM26

隊列研究(cohortstudy)

隊列研究主要用于檢驗病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián).如反應(yīng)停與短肢畸形，左旋咪唑與腦炎綜合征等的關(guān)聯(lián)就是通過隊列研究確證的.

隊列研究(cohortstudy)

隊列研究主要用27N目標(biāo)人群代表性樣本YEē時間順序

暴露結(jié)局YNN目標(biāo)人群代表性YEē時間順序暴露結(jié)局YN28時間順序

過去

現(xiàn)在

將來

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料研究類型時間順序過去現(xiàn)在將來歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回29BMJ2007;334;242通過英國全科醫(yī)生數(shù)據(jù)庫確定1995-2005年間18-89歲的219088名處方venlafaxine,citalopram,fluoxetine或dothiepin的患者。結(jié)果：Venlafaxine使用者本身就有較高的自殺危險負荷。

未調(diào)整混雜因素時，venlafaxine與其它3種藥物相比，自殺風(fēng)險增加，但調(diào)整混雜后，風(fēng)險降低，95%CI均包含1。尚不能確定因果關(guān)系。BMJ2007;334;242通過英國全科醫(yī)生數(shù)據(jù)庫確定130藥物流行病學(xué)在藥源性疾病研究中的應(yīng)用-國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心課件31嵌入式病例對照研究嵌入式病例對照研究32臨床試驗（clinicaltrial）隨機對照試驗(RandomizedControlledTrial,RCT)隨機臨床試驗(RandomizedClinicalTrial,RCT)常用于對某種藥物或治療方法的效果進行檢驗。其設(shè)計模式為臨床試驗（clinicaltrial）隨機對照試驗(Ran33設(shè)計：由ＷＨＩ組織實施隨機對照初級預(yù)防實驗，計劃隨訪期８.５年,在1993-1998年間,共有16608名由40家臨床醫(yī)療中心收集的50-79歲健康絕經(jīng)婦女進入實驗干預(yù)措施：對實驗組（８５０６人）給予每日一片的組合片劑，其中含equineestrogens0.625mg/d,medroxyprogesteroneacetate2.5mg/d，而對照組（８１０２人）給予安慰劑WomenHealthInitiative

(JacquesEetal,JAMA2002)WomenHealthInitiative

(Jacq34主要觀察結(jié)局冠心病(CHD)侵入性乳腺癌腦卒中肺栓塞(PE)子宮內(nèi)膜癌結(jié)腸直腸癌髖部骨折其它原因所致死亡全結(jié)局指標(biāo)WomenHealthInitiative

(JacquesEetal,JAMA2002)WomenHealthInitiative

(Jacq35結(jié)果事件AR%HR95%CI共發(fā)生例數(shù)冠心病29%1.291.02-1.63286乳腺癌26%1.261.00-1.59290腦卒中41%1.411.07-1.85212肺栓塞115%2.131.39-3.25101子宮內(nèi)膜癌

/0.630.43-0.92112結(jié)腸直腸癌-37%0.830.47-1.4747髖部骨折-24%0.660.45-0.98106其它原因死亡

/0.920.74-1.14331全結(jié)局指標(biāo)15%1.151.03-1.281347臨床結(jié)局結(jié)果事件AR%HR95%CI共發(fā)生例數(shù)冠心病29%1.29136藥學(xué)雜志發(fā)表的RCT質(zhì)量某藥學(xué)雜志1996～2000年有關(guān)藥物臨床試驗論文110篇存在問題的臨床試驗文獻44篇,占入選文獻的40％。診斷標(biāo)準：未交代、無來源、不完整；研究對象：無對照組或未隨機分組；試驗方法：試驗藥和對照藥未用雙盲或未交代合并治療；觀察指標(biāo)：觀察遠期指標(biāo)和經(jīng)濟指標(biāo)的文獻較少；統(tǒng)計學(xué)處理：統(tǒng)計方法與統(tǒng)計資料不相稱。（劉振威.蔡映云，2001）藥學(xué)雜志發(fā)表的RCT質(zhì)量某藥學(xué)雜志1996～2000年有關(guān)藥37針灸治療中風(fēng)的49個試驗的漏斗圖分析（TangTL,ZhanSY,BMJ.

1999,

319:

160-161）針灸治療中風(fēng)的49個試驗的漏斗圖分析（TangTL,Zh38針對某個主題進行的二次研究，在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合原始文獻的基礎(chǔ)上進行綜合大量類似研究，是循證決策的良好依據(jù)綜述過程依照一定的標(biāo)準化方法針對某個主題進行的二次研究，在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合原始文獻39NEJM,2007;356NEJM,2007;356402007年7月30日美國FDA組織專家投票表決，認為效益>風(fēng)險。2007年10月18日，歐洲藥品管理局（EMEA）在利弊評估后，認為這些抗糖尿病藥物在其適應(yīng)癥范圍內(nèi)仍然效益大于風(fēng)險。但建議修改羅格列酮產(chǎn)品信息，并建議采取措施進一步提高對羅格列酮和吡格列酮安全性的認識。2007年7月30日美國FDA組織專家投票表決，認為效益>風(fēng)41異質(zhì)性的處理忽略異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性合并解釋固定效應(yīng)模型有異質(zhì)性不合并隨機效應(yīng)模型亞組分析Meta回歸

meta分析應(yīng)強調(diào)對異質(zhì)性的分析和處理異質(zhì)性忽略檢驗合并解釋固定效應(yīng)有異質(zhì)性隨機效應(yīng)亞組分析Met42藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用以上各種方法，尤其在重大藥害事件的調(diào)查中可以靈活運用多種流行病學(xué)研究方法確定藥物與不良反應(yīng)的關(guān)系。

藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用以上各種方法，尤其在重大藥害43《SARS期間預(yù)防用藥及其問題研究》系統(tǒng)性綜述

藥物不良事件監(jiān)測資料分析

定性研究

橫斷面調(diào)查病例對照研究

衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價《SARS期間預(yù)防用藥及其問題研究》系統(tǒng)性綜述44《中國結(jié)核病防治規(guī)劃抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)研究》常見不良反應(yīng)肝損害過敏反應(yīng)聽神經(jīng)損害視神經(jīng)損害血液系統(tǒng)損害腎損害關(guān)節(jié)痛中樞末梢神經(jīng)損害胃腸反應(yīng)《中國結(jié)核病防治規(guī)劃抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)研究》常見不良反應(yīng)肝45文獻報道的各類型不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)生例數(shù)報告構(gòu)成比（%）合計發(fā)生率(%)發(fā)生率范圍(%)發(fā)生率中位數(shù)(%)肝損害869182.3211.900.75-71.4315.66神經(jīng)及精神系統(tǒng)6125.804.480.31-17.183.44血液系統(tǒng)4374.143.140.18-8.624.72皮膚及其附屬器3293.122.300.44-10.782.80變態(tài)反應(yīng)1411.341.590.22-3.911.61腎損害150.181.550.18-13.794.27其它不良反應(yīng)3333.154.080.50-15.684.87合計10558100（夏音音，詹思延，2007）文獻報道的各類型不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)生例數(shù)報告構(gòu)成比（%）合計發(fā)46研究方案——目標(biāo)、內(nèi)容研究目標(biāo)：了解抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率及對病人安全性的危害；評價抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)對中國結(jié)核病控制的影響程度；探討抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)的原因（危險因素/相關(guān)因素）；對抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)的危害及其處理進行衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評估；制定中國抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)報告規(guī)范和評價標(biāo)準；研究方案——目標(biāo)、內(nèi)容研究目標(biāo)：47研究方案——目標(biāo)、內(nèi)容研究內(nèi)容：問卷調(diào)查/報告內(nèi)容：包括基線調(diào)查和結(jié)局調(diào)查；實驗室檢測內(nèi)容：肝腎功能、血尿常規(guī)以及乙肝病毒表面抗原;ADR監(jiān)測報告分析內(nèi)容；文獻研究內(nèi)容；研究方案——目標(biāo)、內(nèi)容研究內(nèi)容：48研究方案－－研究方法綜合分析ＩⅣⅢⅤⅡ國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心ADR信息資料分析系統(tǒng)綜述隊列研究嵌入式病例對照研究衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)分析研究方案－－研究方法綜合分析ＩⅣⅢⅤⅡ國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中49技術(shù)路線啟動階段ADR發(fā)生及保肝藥品的系統(tǒng)綜述完善方案，制訂細則逐級開展培訓(xùn)病人募集,基線調(diào)查現(xiàn)場調(diào)查階段ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)分析總結(jié)階段隊列資料總結(jié)分析，衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價總報告撰寫隨訪6－9月結(jié)局調(diào)查選擇現(xiàn)場確定ADR界定標(biāo)準肝損害嵌入式病例對照研究未發(fā)生ADR者發(fā)生ADR者對照者衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)調(diào)查其它病人技術(shù)路線啟動階段ADR發(fā)生及保肝藥品的系統(tǒng)綜述完善方案，制訂50藥物流行病學(xué)設(shè)計原則明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；根據(jù)研究目的選擇正確的研究方法；在研究設(shè)計過程中要始終堅持四項原則代表性可靠性可比性顯著性藥物流行病學(xué)設(shè)計原則明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；51藥物流行病學(xué)特殊問題明確定義藥物暴露

對所研究的藥物必須按服用時間、劑量和療程給予明確的規(guī)定;應(yīng)當(dāng)盡量使用客觀和定量的指標(biāo)加以描述;出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方;必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度。藥物流行病學(xué)特殊問題明確定義藥物暴露52藥物流行病學(xué)特殊問題明確定義異常結(jié)局

疾病發(fā)生的時間要明確定義研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例；還要考慮疾病的嚴重程度。藥物流行病學(xué)特殊問題明確定義異常結(jié)局53藥物流行病學(xué)特殊問題注意控制混雜因素

藥物暴露與不良反應(yīng)之間的關(guān)系經(jīng)常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響，有時甚至歪曲了真實的關(guān)系，因此藥物流行病學(xué)調(diào)查研究中必須對這類混雜因素進行分析和控制。藥物流行病學(xué)特殊問題注意控制混雜因素54藥物流行病學(xué)特殊問題正確使用統(tǒng)計分析方法

各種統(tǒng)計分析方法對數(shù)據(jù)均有一定的要求，如果選用的統(tǒng)計方法不恰當(dāng)或?qū)ψ兞康亩x、分組不正確，可能得出錯誤的結(jié)論。藥物流行病學(xué)特殊問題正確使用統(tǒng)計分析方法55藥物流行病學(xué)特殊問題謹慎地解說研究結(jié)果

藥物流行病學(xué)研究，尤其是觀察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此這些研究中發(fā)現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)或有益作用必須遵循病因推斷的原則合理地解說，以免引起公眾不必要的混亂。藥物流行病學(xué)特殊問題謹慎地解說研究結(jié)果56展望研究內(nèi)容日益拓展藥物經(jīng)濟學(xué)評價藥物對生命質(zhì)量影響的評價循證評價研究領(lǐng)域日趨縱深A(yù)DR監(jiān)測從群體水平深入到分子水平研究設(shè)計逐漸完善病例交叉設(shè)計病例-時間-對照設(shè)計研究手段不斷豐富藥物基因組學(xué)和藥物遺傳學(xué)的應(yīng)用展望研究內(nèi)容日益拓展57

Thanks!

58藥物流行病學(xué)研究

在藥品安全性評價中的應(yīng)用北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學(xué)系詹思延藥物流行病學(xué)研究

在藥品安全性評價中的應(yīng)用北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)59上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限觀察時間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童

罕見的不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)，需要開展藥物上市后監(jiān)測和藥物流行病學(xué)研究上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限60藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiologyPharmacology:研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機理，主要任務(wù)是評價藥物在人體內(nèi)的安全有效性。Epidemiology:研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學(xué)，藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一。應(yīng)用流行病學(xué)知識、方法和推理研究人群中藥物的應(yīng)用及效果藥物流行病學(xué)(Porta&Hartzema，1987).藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiologyPhar61主要用途（1）1.補充上市前研究中未獲得的信息——量化已知ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率

(1)精確度更高； (2)了解藥物對特殊的人群組的作用； (3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響；(4)比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。主要用途（1）1.補充上市前研究中未獲得的信息——量化已知62主要用途（2）2.獲得上市前研究不可能得到的新信息

(1)發(fā)現(xiàn)罕見的或遲發(fā)的不良反應(yīng)，并用流行病學(xué)的方法和推理加以驗證； (2)了解人群中藥物利用的情況； (3)衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價。3.總體貢獻

(1)確保用藥安全

(2)履行倫理和法律的義務(wù)主要用途（2）2.獲得上市前研究不可能得到的新信息63進行藥物流行病學(xué)研究的理由

（Strom)進行藥物流行病學(xué)研究的理由（Strom)64進行藥物流行病學(xué)研究的理由（Strom)

進行藥物流行病學(xué)研究的理由（Strom)65是否開展研究還取決于對風(fēng)險的耐受性影響風(fēng)險可接受性的因素

是否開展研究還取決于對風(fēng)險的耐受性影響風(fēng)險可接受性的因素66一些災(zāi)禍的年度死亡風(fēng)險（Strom)

對于藥物安全性的判斷是個人和/或社會對某種風(fēng)險可接受性的價值判斷一些災(zāi)禍的年度死亡風(fēng)險（Strom)對于藥物安全性的判斷是67分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病例報告，病例系列生態(tài)學(xué)研究監(jiān)測病例對照研究隊列研究實驗研究隨機對照試驗非隨機對照試驗Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評論指南決策分析經(jīng)濟學(xué)分析用于產(chǎn)生假設(shè)用于檢驗假設(shè)常用研究方法分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面68病例報告

藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)，甚至藥源性疾?。―ID）的初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。病例報告的作用有多大？BMJ2006;332:335-9.病例報告藥物上市后引起罕見的不良反應(yīng)，甚至藥源性疾?。?9Flowchartofselectionofreportsandassessmentofoutcomes52/6383%缺乏進一步的證實BMJ2006;332:335-9.Flowchartofselectionofrep70該研究的結(jié)論病例報告價值有限，因為可疑的反應(yīng)極少得到證實性的調(diào)查。病例報告提示的警告信號未被系統(tǒng)納入通常使用的藥物信息資源。BMJ2006;332:335-9.不同意見:CasereportsweredismissedtooquicklyCasereportsgeneratesignalsefficiently該研究的結(jié)論病例報告價值有限，因為可疑的反應(yīng)極少得到證實性的71病例報告病例報告沒有對照組，不能進行因果關(guān)系的確定；一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導(dǎo)致偏性結(jié)論；對藥物與常見或遲發(fā)的ADR或DID的聯(lián)系，在個體水平很難探測，因此病例報告的作用較小。病例報告72Non-sedatingantihistaminedrugsandcardiacarrhythmias-biasedriskestimatesfromspontaneousreportingsystems?

TableResultsoflogisticregressionanalysis,overallandbeforeandaftertheregulatoryactionin1998

（DeBruin,M.L，2002）Non-sedatingantihistaminedru73生態(tài)學(xué)研究是以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進行暴露與疾病關(guān)系的研究。ADR調(diào)查中，該方法主要是描述某種疾病和具有某些特征者，例如服用某種藥物者，在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索。生態(tài)學(xué)研究是以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進行暴露與74生態(tài)學(xué)研究生態(tài)學(xué)研究75生態(tài)學(xué)謬誤生態(tài)學(xué)研究中，我們并不知道每個個體的暴露與疾病狀況，也無法控制可能的混雜因素，因此，這種方法只是粗線條的描述性研究，在結(jié)果解說時必須慎重。生態(tài)學(xué)上某疾病與因素分布一致，可能是該因素與疾病之間確有聯(lián)系，但也可能在個體水平二者毫無聯(lián)系，此即所謂的生態(tài)學(xué)謬誤(ecologicalfallacy)。生態(tài)學(xué)謬誤生態(tài)學(xué)研究中，我們并不知道每個個體的暴露與疾病狀況76橫斷面研究是研究在特定時間與特定范圍人群中的有關(guān)因素與疾病或健康狀況的關(guān)系。研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調(diào)查。了解某人群藥物使用的特點，如二周用藥調(diào)查。橫斷面研究是研究在特定時間與特定范圍人群中的有關(guān)因素與疾病或77橫斷面研究橫斷面研究78ADR監(jiān)測方法自愿報告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務(wù)性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）速報制度（expeditedreporting）藥物流行病學(xué)研究方法（pharmacoepidemiology）ADR監(jiān)測方法自愿報告制度（spontaneousrepo79病例對照研究

(case-controlstudy)

在研究ADR時，可將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小，這是藥物流行病學(xué)研究設(shè)計中經(jīng)常用到的方法。精彩范例：孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌病例對照研究

(case-controlstudy) 在研80時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖5-1病例對照研究示意圖（Greenberg2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象第一節(jié)基本原理研究示意圖時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調(diào)查方向圖5-181反應(yīng)停與短肢畸形的病例對照研究服用反應(yīng)停病例組母親對照組母親有12（a）2（b）

無38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）OR=13.9反應(yīng)停與短肢畸形的病例對照研究服用反應(yīng)停病例組母親82母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌83(RalphI.Horwitz,LawrenceM.Brass,WalterN.Kernan,CatherineM.Viscol,2000)苯丙醇胺(PPA)與出血性中風(fēng)的相關(guān)性

出血性中風(fēng)項目(HSP)最終報告(RalphI.Horwitz,LawrenceM84

隊列研究(cohortstudy)

隊列研究主要用于檢驗病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián).如反應(yīng)停與短肢畸形，左旋咪唑與腦炎綜合征等的關(guān)聯(lián)就是通過隊列研究確證的.

隊列研究(cohortstudy)

隊列研究主要用85N目標(biāo)人群代表性樣本YEē時間順序

暴露結(jié)局YNN目標(biāo)人群代表性YEē時間順序暴露結(jié)局YN86時間順序

過去

現(xiàn)在

將來

歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性收集已有的歷史資料繼續(xù)前瞻性收集資料前瞻性收集資料研究類型時間順序過去現(xiàn)在將來歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回87BMJ2007;334;242通過英國全科醫(yī)生數(shù)據(jù)庫確定1995-2005年間18-89歲的219088名處方venlafaxine,citalopram,fluoxetine或dothiepin的患者。結(jié)果：Venlafaxine使用者本身就有較高的自殺危險負荷。

未調(diào)整混雜因素時，venlafaxine與其它3種藥物相比，自殺風(fēng)險增加，但調(diào)整混雜后，風(fēng)險降低，95%CI均包含1。尚不能確定因果關(guān)系。BMJ2007;334;242通過英國全科醫(yī)生數(shù)據(jù)庫確定188藥物流行病學(xué)在藥源性疾病研究中的應(yīng)用-國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心課件89嵌入式病例對照研究嵌入式病例對照研究90臨床試驗（clinicaltrial）隨機對照試驗(RandomizedControlledTrial,RCT)隨機臨床試驗(RandomizedClinicalTrial,RCT)常用于對某種藥物或治療方法的效果進行檢驗。其設(shè)計模式為臨床試驗（clinicaltrial）隨機對照試驗(Ran91設(shè)計：由ＷＨＩ組織實施隨機對照初級預(yù)防實驗，計劃隨訪期８.５年,在1993-1998年間,共有16608名由40家臨床醫(yī)療中心收集的50-79歲健康絕經(jīng)婦女進入實驗干預(yù)措施：對實驗組（８５０６人）給予每日一片的組合片劑，其中含equineestrogens0.625mg/d,medroxyprogesteroneacetate2.5mg/d，而對照組（８１０２人）給予安慰劑WomenHealthInitiative

(JacquesEetal,JAMA2002)WomenHealthInitiative

(Jacq92主要觀察結(jié)局冠心病(CHD)侵入性乳腺癌腦卒中肺栓塞(PE)子宮內(nèi)膜癌結(jié)腸直腸癌髖部骨折其它原因所致死亡全結(jié)局指標(biāo)WomenHealthInitiative

(JacquesEetal,JAMA2002)WomenHealthInitiative

(Jacq93結(jié)果事件AR%HR95%CI共發(fā)生例數(shù)冠心病29%1.291.02-1.63286乳腺癌26%1.261.00-1.59290腦卒中41%1.411.07-1.85212肺栓塞115%2.131.39-3.25101子宮內(nèi)膜癌

/0.630.43-0.92112結(jié)腸直腸癌-37%0.830.47-1.4747髖部骨折-24%0.660.45-0.98106其它原因死亡

/0.920.74-1.14331全結(jié)局指標(biāo)15%1.151.03-1.281347臨床結(jié)局結(jié)果事件AR%HR95%CI共發(fā)生例數(shù)冠心病29%1.29194藥學(xué)雜志發(fā)表的RCT質(zhì)量某藥學(xué)雜志1996～2000年有關(guān)藥物臨床試驗論文110篇存在問題的臨床試驗文獻44篇,占入選文獻的40％。診斷標(biāo)準：未交代、無來源、不完整；研究對象：無對照組或未隨機分組；試驗方法：試驗藥和對照藥未用雙盲或未交代合并治療；觀察指標(biāo)：觀察遠期指標(biāo)和經(jīng)濟指標(biāo)的文獻較少；統(tǒng)計學(xué)處理：統(tǒng)計方法與統(tǒng)計資料不相稱。（劉振威.蔡映云，2001）藥學(xué)雜志發(fā)表的RCT質(zhì)量某藥學(xué)雜志1996～2000年有關(guān)藥95針灸治療中風(fēng)的49個試驗的漏斗圖分析（TangTL,ZhanSY,BMJ.

1999,

319:

160-161）針灸治療中風(fēng)的49個試驗的漏斗圖分析（TangTL,Zh96針對某個主題進行的二次研究，在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合原始文獻的基礎(chǔ)上進行綜合大量類似研究，是循證決策的良好依據(jù)綜述過程依照一定的標(biāo)準化方法針對某個主題進行的二次研究，在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合原始文獻97NEJM,2007;356NEJM,2007;356982007年7月30日美國FDA組織專家投票表決，認為效益>風(fēng)險。2007年10月18日，歐洲藥品管理局（EMEA）在利弊評估后，認為這些抗糖尿病藥物在其適應(yīng)癥范圍內(nèi)仍然效益大于風(fēng)險。但建議修改羅格列酮產(chǎn)品信息，并建議采取措施進一步提高對羅格列酮和吡格列酮安全性的認識。2007年7月30日美國FDA組織專家投票表決，認為效益>風(fēng)99異質(zhì)性的處理忽略異質(zhì)性檢驗異質(zhì)性合并解釋固定效應(yīng)模型有異質(zhì)性不合并隨機效應(yīng)模型亞組分析Meta回歸

meta分析應(yīng)強調(diào)對異質(zhì)性的分析和處理異質(zhì)性忽略檢驗合并解釋固定效應(yīng)有異質(zhì)性隨機效應(yīng)亞組分析Met100藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用以上各種方法，尤其在重大藥害事件的調(diào)查中可以靈活運用多種流行病學(xué)研究方法確定藥物與不良反應(yīng)的關(guān)系。

藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用以上各種方法，尤其在重大藥害101《SARS期間預(yù)防用藥及其問題研究》系統(tǒng)性綜述

藥物不良事件監(jiān)測資料分析

定性研究

橫斷面調(diào)查病例對照研究

衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)評價《SARS期間預(yù)防用藥及其問題研究》系統(tǒng)性綜述102《中國結(jié)核病防治規(guī)劃抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)研究》常見不良反應(yīng)肝損害過敏反應(yīng)聽神經(jīng)損害視神經(jīng)損害血液系統(tǒng)損害腎損害關(guān)節(jié)痛中樞末梢神經(jīng)損害胃腸反應(yīng)《中國結(jié)核病防治規(guī)劃抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)研究》常見不良反應(yīng)肝103文獻報道的各類型不良反應(yīng)發(fā)生率發(fā)生例數(shù)報告構(gòu)成比（%）合計發(fā)生率(%)發(fā)生率范圍(%)發(fā)生率中位數(shù)(%)肝損害869182.3211.900.75-71.4315.66神經(jīng)及精神系統(tǒng)6125.804.480.31-17.183.44血液系統(tǒng)4374.143.140.18-8.624.72皮膚及其附屬器3293.122.300.44-10.782.80變態(tài)