兒科醫(yī)學(xué)-新生兒溶血病

新生兒溶血病

HemolyticDiseaseofNewborn目的要求Objective掌握新生兒溶血病的概念Tomastertheconceptofhemolytic

diseaseofnewborn（HDN）掌握新生兒溶血病的臨床表現(xiàn)、診斷與鑒別診斷Tomastertheclinicalmanifestations，diagnosisanddifferentialdiagnosisofHDN掌握膽紅素腦病的分期及各期臨床表現(xiàn)

Tomastertheclinicalmanifestationsofbilirubinencephalopathy熟悉新生兒溶血病的治療措施TobefamiliarwiththetreatmentofHDN了解新生兒溶血病的病因、發(fā)病機(jī)制、病理生理

Tounderstandtheetiology，pathogenesisand

pathophysiology概念

Concept

指母嬰血型不合引起的新生兒同族免疫性溶血。

hemolytic

diseaseofnewborn（HDN）

referedasisoimmunizedhemolyticdisorderduetoincompatibilitybloodgroupsbetweenmotherandfetus

概述BriefIntroduction至今發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)26個(gè)血型系統(tǒng)以ABO血型不合新生兒溶血病為最常見(jiàn)，占85.3%其次為Rh溶血病，占14.6%。MN、Kell、Duffy等少見(jiàn)。病因和發(fā)病機(jī)制

EtiologyandPathogenesis

胎兒由父親遺傳而母體所不具有的顯性胎兒紅細(xì)胞血型抗原，在胎兒紅細(xì)胞通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入母體后，該血型抗原即刺激母體產(chǎn)生相應(yīng)的IgG血型抗體，當(dāng)這種抗體進(jìn)入胎兒血循環(huán)與其紅細(xì)胞上的相應(yīng)抗原結(jié)合，即使紅細(xì)胞在單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)遭破壞，引起胎兒血管外溶血。病因和發(fā)病機(jī)制

EtiologyandPathogenesis如母缺乏由父?jìng)鹘o胎兒的血型抗原妊娠中晚期此抗原進(jìn)入母體，產(chǎn)生相應(yīng)的抗體分娩胎盤(pán)IgG抗體進(jìn)入胎兒循環(huán)，與紅細(xì)胞上相對(duì)應(yīng)的抗原結(jié)合使紅細(xì)胞在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)Monocyte-phagocytesystem遭破壞血管外溶血Extravascularhemolysis胎盤(pán)1表示胎兒紅細(xì)胞進(jìn)入母體循環(huán)系統(tǒng)。

2表示胎兒紅細(xì)胞被母體免疫系統(tǒng)識(shí)別。

3表示母體被免疫并產(chǎn)生抗體。

4表示抗體通過(guò)胎盤(pán)引起新生兒溶血病

Fig1

PathogenesisofHDNABO血型不合性溶血(ABOincompatibility)：母親O型，新生兒A或B型━最多見(jiàn)母A、子B/AB；母B、子A/AB少見(jiàn)如母為AB型，或嬰兒為“O”型則均不會(huì)發(fā)生新生兒溶血病。EtiologyandPathogenesisABO溶血(ABOhemolysis)：因血型抗原廣泛存在，約40%-50%ABO溶血可發(fā)生在第一胎。ABO血型不符母嬰溶血病發(fā)生率約為20%胎兒紅細(xì)胞抗原性的強(qiáng)弱不同，導(dǎo)致抗體產(chǎn)生量多少各異A或B抗原存在于許多其他組織，只有少量通過(guò)胎盤(pán)的抗體與胎兒紅細(xì)胞結(jié)合，其余的被組織或血漿中可溶性的A或B物質(zhì)吸收EtiologyandPathogenesisRh溶血(Rhhemolysis)Rh血型系統(tǒng)在紅細(xì)胞上有6種抗原：C、D、E、c、d、e，但d始終未能發(fā)現(xiàn)；依抗原性強(qiáng)弱排列，依次為D＞E＞C＞c＞e。Rh溶血病是因?yàn)椋耗赣H紅細(xì)胞缺乏D抗原（Rh陰性），而胎兒紅細(xì)胞具有D抗原（Rh陽(yáng)性），母體所產(chǎn)生的DlgG抗體在進(jìn)入兒體后即產(chǎn)生免疫性溶血以RhD溶血病最常見(jiàn)，其次為RhEEtiologyandPathogenesisRh溶血(Rh

hemolysis)Rh溶血病一般較少發(fā)生在未輸過(guò)血母親的首次妊娠中，這是因?yàn)樽匀唤鐭o(wú)Rh血型物質(zhì)，Rh抗體只能由人類(lèi)紅細(xì)胞Rh抗原刺激產(chǎn)生。此抗原初次致敏約需0.5～1ml血液，但在首次妊娠時(shí)母血中只有少量（0.05～0.1ml）胎兒血，不足以使其母親致敏；或即使引起致敏，也屬原發(fā)反應(yīng)，抗體既少又弱；開(kāi)始產(chǎn)生的抗體基本是lgM,不能通過(guò)胎盤(pán)，到以后產(chǎn)生lgG時(shí)，胎兒已經(jīng)娩出而不致受累。

EtiologyandPathogenesisRh溶血(Rhhemolysis)Rh溶血病癥狀隨胎次增多而加重，這是因?yàn)?/p>

在首次分娩時(shí)有超過(guò)0.5~1ml胎兒血進(jìn)入母循環(huán)，而且第二次致敏僅需0.01~0.1ml胎血，并很快產(chǎn)生大量lgG抗體所致。

EtiologyandPathogenesisRh溶血(Rhhemolysis)很少數(shù)未輸過(guò)血的Rh陰性母親在首次妊娠時(shí)也會(huì)發(fā)生Rh溶血病，可能因?yàn)椋篟h陰性（d/d）孕婦的母親為Rh陽(yáng)性，使孕婦本人在出生時(shí)已接受了其Rh陽(yáng)性母親的抗原而致敏。若其首次妊娠胎兒為Rh陽(yáng)性（D/d），在孕期即可使其再次致敏，很快產(chǎn)生抗D的lgG通過(guò)胎盤(pán)便引起胎兒發(fā)生RhD溶血病。（Taylor外祖母學(xué)說(shuō)）

EtiologyandPathogenesisEtiologyandPathogenesisABO血型不合時(shí)，Rh血型不合溶血病不易發(fā)生病理生理PathophysiologyABOhemolysis：

jaundiceRh

hemolysis：Fetussevereanemia，heartfailure，extramedullary

hemopoiesis↑→Hepatosplenomegaly

HypoprotienemiaHydrops

fetalisjaundicebilirubinencephalopathyHydropsfetalis臨床表現(xiàn)

ClinicalManifestationJaundice：

ABOhemolysis

：2～3days

Rh

hemolysis

＜24hr

Unconjugated

bilirubin

↑Anemia：variablesevereRh

hemolysis—severeanemia，heartfailure因抗體持續(xù)存在，部分患兒貧血可持續(xù)至生后3～6周。Hepatosplenomegaly：Rh溶血常見(jiàn)Others：edema、蒼白pallor、瘀斑petechia、胸水hydrothorax、腹水a(chǎn)scites、heartfailure，etc。

并發(fā)癥

Complications膽紅素腦?。╞ilirubinencephalopathy)是指血中游離膽紅素通過(guò)血腦屏障引起腦組織的病理?yè)p害，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙基底節(jié)、海馬、下丘腦神經(jīng)核、小腦神經(jīng)元壞死，又稱(chēng)核黃疸(kernicterus)。多發(fā)生在生后4～7天，早產(chǎn)兒易發(fā)生并發(fā)癥

Complications膽紅素腦病（bilirubinencephalopathy)急性膽紅素腦?。荷髷?shù)周內(nèi)膽紅素所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害核黃疸：慢性、永久性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害或后遺癥暫時(shí)性腦?。嚎赡嫘灾袠猩窠?jīng)系統(tǒng)損害并發(fā)癥complicationsTheriskfactorsofbilirubinencephalopathy

（kernicterus）Asphyxiaacidosishypoxiahypoperfusionhyperosmolalitysepsishypoproteinemiapremature

膽紅素腦病

BilirubinEncephalopathy內(nèi)囊尾狀核蒼白球殼核膽紅素腦病

BilirubinEncephalopathy分期（一）警告期warningphase：

嗜睡，吸吮無(wú)力，擁抱反射減弱，肌張力減低等，偶有尖叫和嘔吐。持續(xù)約12～24小時(shí)。膽紅素腦病

BilirubinEncephalopathy分期（二）痙攣期spasmphase：

Irritability抽搐、角弓反張、發(fā)熱（多與抽搐同時(shí)發(fā)生）。輕者僅有雙眼凝視重者出現(xiàn)肌張力增高、呼吸暫停、雙手緊握、雙臂伸直內(nèi)旋，甚至角弓反張。此期持續(xù)約12～48hr。膽紅素腦病

BilirubinEncephalopathy分期（三）恢復(fù)期recoveryphase：吃奶及反應(yīng)好轉(zhuǎn)，抽搐次數(shù)減少，角弓反張逐漸消失，肌張力逐漸恢復(fù)。此期約持續(xù)2周膽紅素腦病

BilirubinEncephalopathy分期（四）后遺癥期sequelaphase：

核黃疸四聯(lián)癥：手足徐動(dòng)癥athetosis：經(jīng)常出現(xiàn)不自主、無(wú)目的和不協(xié)調(diào)的動(dòng)作。聽(tīng)覺(jué)障礙

dysacousia

：耳聾，對(duì)高頻音失聽(tīng)。眼球運(yùn)動(dòng)障礙paralysis

ofocularmovement：向上轉(zhuǎn)動(dòng)障礙，呈“落日眼”。牙釉質(zhì)發(fā)育不良Dentaldysplasia

：牙呈綠色或深褐色其他：cerebralpalsy、mentalretardation

、seizures、抬頭無(wú)力和流涎實(shí)驗(yàn)室檢查L(zhǎng)aboratoryTest母嬰血型測(cè)定：溶血檢查：

RBC↓

、Hb

↓

，Ret＞6%NucleatedRBC

＞10/100WBC

TBil↑，IBil↑

呼出氣CO（ETCOc）含量測(cè)定

碳氧血紅蛋白水平

實(shí)驗(yàn)室檢查L(zhǎng)aboratoryTest

致敏RBC和血型抗體檢查改良Coombs試驗(yàn)：是用“最適稀釋度”的抗人球蛋白血清與充分洗滌的受檢紅細(xì)胞鹽水懸液混合，如有紅細(xì)胞凝聚為陽(yáng)性，表明紅細(xì)胞已致敏?！?/p>

確診實(shí)驗(yàn)

Coombs試驗(yàn)直接法作用：檢測(cè)紅細(xì)胞表面結(jié)合的不完全抗體。臨床意義：新生兒溶血癥和自身免疫性溶血性貧血的診斷。RBC為Rh+IgG體內(nèi)發(fā)生+抗IgG體外測(cè)試抽血實(shí)驗(yàn)室檢查L(zhǎng)aboratoryTest

致敏RBC和血型抗體檢查改良Coombs試驗(yàn)抗體釋放試驗(yàn)(antibodyreleasetest)患兒致敏紅細(xì)胞加熱后抗體釋放于釋放液中，加入成人相應(yīng)紅細(xì)胞使致敏，再加入抗人球蛋白血清，有RBC凝聚為陽(yáng)性。其陽(yáng)性率高，是檢測(cè)致敏RBC的敏感方法。游離抗體試驗(yàn)(freeantibodytest)

實(shí)驗(yàn)室檢查L(zhǎng)aboratoryTest

致敏RBC和血型抗體檢查改良Coombs試驗(yàn)抗體釋放試驗(yàn)(antibodyreleasetest)游離抗體試驗(yàn)(freeantibodytest)可證實(shí)血清中有抗體存在，但并不一定致敏，故僅此一項(xiàng)不能確診

診斷Diagnosis產(chǎn)前診斷prenataldiagnosis

凡既往有不明原因的死胎、流產(chǎn)、新生兒重度黃疸史的孕婦及其丈夫均應(yīng)進(jìn)行ABO、Rh血型檢查，不合者進(jìn)行孕婦血清中抗體檢測(cè)。孕婦血清中IgG抗A或B抗體＞1：64，提示有可能發(fā)生ABO溶血病。Rh陰性的孕婦在妊娠16周時(shí)應(yīng)檢測(cè)Rh血型抗體作為基礎(chǔ)值，以后每2～4周檢測(cè)一次，當(dāng)抗體效價(jià)上升，提示有可能發(fā)生Rh溶血病。診斷Diagnosis生后診斷--溶血的診斷EarlyprogressivehyperbilirubinemiaandanemiaLaboratoryfindingsindicatehemolysis：Fetal-maternalbloodgroupsincompatibility;DecreasedHb,Reticulocytosis,IncreasedNucleatedRBC;DirectCombs`test，antibody

releastest，freeantibodytestETCOc，COHb膽紅素腦病診斷

DiagnosisforBilirubinEncephlopathy生后診斷—膽紅素腦病輔助診斷,Brainstemauditoryevokedpotential(BAEP)：各波潛伏期延長(zhǎng)，甚至聽(tīng)力喪失;

早期改變?？赡嫘訫RI：

急性期基底節(jié)蒼白球T1W1高信號(hào)，數(shù)周后轉(zhuǎn)為T(mén)2WI高信號(hào)BilirubinEncephalopathyMRI鑒別診斷

DifferentialDiagnosis先天性腎病congenitalnephriticsyndrome有全身水腫、低蛋白血癥、蛋白尿，但無(wú)病理性黃疸和肝脾大。新生兒貧血neonatalanemia無(wú)黃疸、血型不合及溶血三項(xiàng)試驗(yàn)生理性黃疸physiologicjaundice輕癥溶血病可僅表現(xiàn)為黃疸，因程度輕，易被誤認(rèn)是生理性黃疸，血清特異血型抗體檢查可資鑒別。治療Treatment產(chǎn)前治療prenataltreatment新生兒治療neonataltreatment其他orthers產(chǎn)前治療PrenatalTreatmentAntepartum:monitoringthetiterofantibody(Rh)If>1:64,earlylabor提前分娩Severeone-plasmaexchangetransfusion血漿置換：對(duì)血Rh抗體滴度不斷增高，但又不宜提前分娩者，可給予反復(fù)血漿置換治療，以換出抗體，減輕胎兒溶血。Inuteroexchangetransfusion宮內(nèi)輸血：胎兒水腫，或胎兒Hb＜80g/L而肺尚未成熟者，可行宮內(nèi)輸血。Enzymeinducer酶誘導(dǎo)劑孕婦在預(yù)產(chǎn)期前1～2周口服苯巴比妥90mg/日，以誘導(dǎo)胎兒葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的產(chǎn)生增加。

新生兒治療NeonatalTreatment

重點(diǎn)是降低膽紅素，防止膽紅素腦病。光療Phototherapy換血療法Exchangetransfusion藥物治療medication其他治療

others光療Phototherapy原理Principle：

光照

異構(gòu)化4Z，15E膽紅素和光紅素異構(gòu)體從膽汁及尿液中排出體外未結(jié)合膽紅素Unconjugatedbilirubin(非水溶性)減少血間膽，不能抑制溶血，停光療后易反跳光療Phototherapy設(shè)備：光療箱、光療燈、光療毯波長(zhǎng)為425~475nm的藍(lán)光和510-530綠光照射的療效最好日光燈或太陽(yáng)光也有效光亮度：以160~320W為宜雙面光優(yōu)于單面光燈管與患兒的距離：上方40cm，下方20cm光療Phototherapy光療的副作用核黃素破壞加速發(fā)熱、腹瀉、皮疹青銅癥不顯性失水增加，脫水dehydration光療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)膽紅素變化藥物治療medicationProvidingalbumin：Albumin1g/kg，plasma10～20ml/kg以增加膽紅素與白蛋白的聯(lián)結(jié)，減少膽紅素腦病的發(fā)生；Redressingacidosis

：5%sodiumbicarbonate

3～5ml/kg，有利于膽紅素與白蛋白結(jié)合；Enzymeinducerofhepaticcells肝酶誘導(dǎo)劑：

Phenobarbital每日5mg/kg或尼可剎米nikethamide每日100mg/kg

，分2次口服，共4～5日。Usinggammaglobulin：IVIG0.5-1g/kg

，早期應(yīng)用效果較好。換血療法ExchangeTransfusionThepurpose

：換出血中游離抗體和致敏紅細(xì)胞

，減輕溶血換出血中大量膽紅素，防止發(fā)生膽紅素腦病糾正貧血，改善攜氧，防止心衰

換血療法ExchangeTransfusion

Theindication：

胎齡35周以上參照?qǐng)D嚴(yán)重溶血，出生時(shí)伴臍血膽紅素＞4.5mg/dl，Hb

＜110g/l，伴水腫、肝脾大、心衰換血療法ExchangeTransfusionMethodBloodsource：

ABOimcompatibility:

“AB”plasma+”O(jiān)”RBCorthesametotheinfant,orgroupO

Rh

imcompatibility:

ABOissametotheinfant’sandRhissametothemother

Donorbloodshouldbeasfreshaspossible換血療法ExchangetransfusionMethodBloodvolumeofexchange:

twiceofinfant’sbloodvolume(150-180ml/kgInsetcatheter：

viaanumbilicalvenousviaaperipheralveinandanarteria換血療法ExchangetransfusionComplicationofexchangetransfusion呼吸暫停，心動(dòng)過(guò)緩，紫紺，

血管痙攣，

血栓，NEC

輸血風(fēng)險(xiǎn)HIE，獲得性免疫缺陷病其他治療Others及時(shí)糾正缺氧防止低血糖、低血鈣防止低體溫治療貧血、水腫、電解質(zhì)紊亂和心力衰竭。預(yù)防PreventionRh陰性婦女在流產(chǎn)或娩出Rh陽(yáng)性胎兒后，72小時(shí)內(nèi)肌注RhDIgG300μg。下次妊娠29周時(shí)再注射1次，效果更好。對(duì)ABO血型不合溶血病的孕婦可給中藥茵陳等預(yù)防。復(fù)習(xí)思考題Exercises新生兒溶血病的概念Whatishemolytisdiseaseofnewborn?新生兒溶血病的臨床表現(xiàn)、診斷

TheclinicalmanifestationofHDN膽紅素腦病的分期及各期臨床表現(xiàn)Theclinicalmanifestationofbilirubinencephalopathy光療指征、副作用Theindicationandsideeffectsofphototherapy換血療法的指征、血源和換血量

Theindication，bloodsource

andbloodvolumeofexchangetransfusion思考題：

患兒，男，G1P1，36小時(shí)，生后6小時(shí)發(fā)現(xiàn)顏面輕度黃染，呈進(jìn)行性加重，現(xiàn)軀干、四肢足心均明顯蒼黃。母親血型“O”型，父親血型“O”型。請(qǐng)考慮：該患兒進(jìn)一步檢查措施及診治要點(diǎn)？參考文獻(xiàn)reference《實(shí)用新生兒學(xué)》第