CYP2C19-基因檢測(cè)對(duì)藥物的個(gè)體化治療課件

CYP2C19基因檢測(cè)

作為藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物

GeneticTestasPredictiveBiomarkersofDrugResponse

11aCYP2C19基因檢測(cè)

作為藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物

Gene內(nèi)容22a內(nèi)容22a第一部分個(gè)體化醫(yī)療研究現(xiàn)狀33a第一部分個(gè)體化醫(yī)療研究現(xiàn)狀33a藥物安全與個(gè)體化醫(yī)療4“用藥的安全有效是中國(guó)政府最為關(guān)注的民生熱點(diǎn)問(wèn)題之一”；個(gè)體化治療，個(gè)性化用藥，一直以來(lái)就是國(guó)家衛(wèi)生部，各級(jí)醫(yī)院賴以追求的治療模式。4a藥物安全與個(gè)體化醫(yī)療4“用藥的安全有效是中國(guó)政府最為關(guān)注的藥物安全與個(gè)體化醫(yī)療5因藥物不良反應(yīng)住院的病人250萬(wàn)/每年直接死亡20萬(wàn)25-30%的藥物代謝基因?yàn)槁x型藥物代謝可能特別慢，造成代謝產(chǎn)物堆積或有效活性濃度不足等不良反應(yīng)5a藥物安全與個(gè)體化醫(yī)療5因藥物不良反應(yīng)住院的病人250萬(wàn)/每年

年齡老年、兒童、新生兒性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并癥病程

器官功能遺傳結(jié)構(gòu)與基因型合并用藥患者機(jī)體狀態(tài)、年齡、性別及良好的順應(yīng)性心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)功能等病生理基礎(chǔ)用藥史、過(guò)敏史、遺傳因素（酶缺陷、酶異常）藥物劑型、給藥途徑、方法，使藥物在病變部位發(fā)揮治療作用，PK、PD滿足治療需求藥物和機(jī)體間相互作用、藥物相互作用合理用藥影響因素66a年齡性別身高、體重環(huán)境因素合并癥病程器官功能遺傳結(jié)構(gòu)與基根據(jù)個(gè)體的基因型確定藥物劑量UMEMPMIM7a根據(jù)個(gè)體的基因型確定藥物劑量UMEMPMIM7a個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實(shí)行個(gè)體化藥物治療。預(yù)警(Predictive)

疾病概率史-DNA序列定期體檢和血液蛋白參數(shù)檢測(cè)預(yù)防(Preventive)生活方式的改變和避免危險(xiǎn)因素疫苗重點(diǎn)在療養(yǎng)個(gè)體化治療(Personalizedtherapy)根據(jù)個(gè)體的獨(dú)特遺傳變異,選擇合適藥物和治療方案開發(fā)針對(duì)獨(dú)特遺傳變異人群的藥物參與(Participatory)病人了解疾病并參與用藥選擇BaiO4P型個(gè)體化醫(yī)學(xué)8a個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期我國(guó)政府高度重視基因檢測(cè)2007年國(guó)家衛(wèi)生部也已明確將個(gè)體化用藥基因檢測(cè)項(xiàng)目（包括本檢測(cè)項(xiàng)目）列入臨床檢測(cè)目錄，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也明確將基因檢測(cè)診斷試劑產(chǎn)品歸為Ⅲ類體外診斷試劑管理。99a我國(guó)政府高度重視基因檢測(cè)2007年國(guó)家衛(wèi)生部也已明確將個(gè)體化4.用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗(yàn)

化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性檢測(cè)MTHFR（C677T）基因檢測(cè)10a4.用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗(yàn)10a收集病人DNA樣本進(jìn)行基因分析以決定病人藥物反應(yīng)特性可行性藥物選擇疾病的診斷臨床基因分析流程1111a收集病人DNA樣本進(jìn)行基因分析以決定病人藥物反應(yīng)特性可行性藥第二部分12CYP2C19基因多態(tài)性12a第二部分12CYP2C19基因多態(tài)性12a細(xì)胞色素P450代謝細(xì)胞內(nèi)藥物反應(yīng)13細(xì)胞色素P450(Cyp450s)是改變藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)以利于排除的酶類。定位于腸壁、內(nèi)皮組織、肝和其他組織的細(xì)胞內(nèi)，有50種以上的基因表達(dá)。cyp450結(jié)構(gòu)，表達(dá)和功能的遺傳差異導(dǎo)致藥物和營(yíng)養(yǎng)吸收、清除的不同。CYP450系統(tǒng)主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它們分別占肝臟P450總量的13%、4%、0.2%、20%、l-2%、7%和30%。13a細(xì)胞色素P450代謝細(xì)胞內(nèi)藥物反應(yīng)13細(xì)胞色素P450(CyCYP2C19是P450系統(tǒng)中重要一員CYP2C19主要表達(dá)在肝組織，在腸壁，特別是十二指腸，也有顯著的表達(dá)。由490個(gè)氨基酸組成的蛋白與CYP2C8,2C9,and2C18基因一起緊密的定位于10號(hào)染色體1414aCYP2C19是P450系統(tǒng)中重要一員CYP2C19主要表達(dá)CYP2C19基因型的等位基因變化1515aCYP2C19基因型的等位基因變化1515a目前，在已發(fā)現(xiàn)的CYP2C1925個(gè)突變等位基因中，至少有10個(gè)造成了酶活性的改變，其中慢代謝型以CYP2C19﹡2、CYP2C19﹡3為主，快代謝型以CYP2C19﹡17為主。檢測(cè)﹡2、﹡3兩個(gè)位點(diǎn)，可覆蓋99%以上中國(guó)突變?nèi)巳骸YP2C19中國(guó)人群突變頻率16a目前，在已發(fā)現(xiàn)的CYP2C1925個(gè)突變等位基因中，至少有第三部分17CYP2C19基因檢測(cè)與臨床藥物反應(yīng)17a第三部分17CYP2C19基因檢測(cè)與臨床藥物反應(yīng)17a臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物注：經(jīng)CYP2C19代謝的藥物數(shù)量會(huì)隨著科研文獻(xiàn)的報(bào)道不斷增加！18a臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物注：經(jīng)CYP2C1CYP2C19不同基因型相關(guān)藥物反應(yīng)1919aCYP2C19不同基因型相關(guān)藥物反應(yīng)1919a1.治療胃酸相關(guān)性疾病質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑omeprazole

蘭索拉唑lansoprazole泮托拉唑pantoprazole雷貝拉唑rabeprazole埃索美拉唑EsomeprazoleHoursafter40mgomeprazoleMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2EurJClinPharmacol(2009)65:55–642020a1.治療胃酸相關(guān)性疾病質(zhì)子泵抑制劑Hoursafter42.神經(jīng)類藥物癲癇和抑郁癥相關(guān)精神科藥物，包括：氟西汀丙咪嗪安定西酞普蘭苯妥英苯巴比妥氯米帕明丙戊酸等中國(guó)漢族健康男性細(xì)胞色素P450酶2C19遺傳多態(tài)性對(duì)艾司西酞普蘭在人體內(nèi)代謝的影響.北京大學(xué)第六醫(yī)院楊琴等2121a2.神經(jīng)類藥物癲癇和抑郁癥相關(guān)精神科藥物，包括：中國(guó)漢族健康3.抗真菌藥物Voriconazole伏立康唑廣譜抗真菌藥物a.在PMs血清中伏立康唑藥物濃度是Ems中的4倍b.CYP2C19*x/*17型中Cmax最低JClinPharmacol2009;49:196-2042222a3.抗真菌藥物VoriconazoleJClinPhar氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，口服后，經(jīng)十二指腸部位吸收。多重耐藥基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷結(jié)合盒蛋白B家族成員I（ABCBI）編碼的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡格雷吸收過(guò)程中的主要屏障。氯吡格雷本身是一種無(wú)活性的前體藥物，只有在肝臟中轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物后，才可選擇性、不可逆地與血小板膜表面ADP受體（P2Y12）結(jié)合，減少ADP結(jié)合結(jié)合位點(diǎn)，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，促進(jìn)cAMP依賴的舒血管物質(zhì)磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板聚集。4.抗血小板聚集藥物目前有兩種規(guī)格：賽洛菲的波立維（75mg）、深圳信立泰的泰嘉（25mg）23a氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，口服后，經(jīng)十二指腸部位吸血小板反應(yīng)多樣性（

VariabilityOfResponse，VPR）：通常指的是同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)：低反應(yīng)者(血小板聚集抑制率下降)可能會(huì)發(fā)生較高的血栓性事件高反應(yīng)者(血小板聚集抑制率升高)可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷抵抗（clopidogrelresistance,CR）：大約5-35%患者對(duì)氯吡格雷治療無(wú)反應(yīng)或低反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重支架內(nèi)血栓形成或再發(fā)心肌梗死。CR原因：遺傳與非遺傳因素?；蚨鄳B(tài)性、血小板表面受體異常、血小板反應(yīng)通路異常、藥物吸收代謝等。AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505–16AngiolilloDJetal.AmJCardiol.2009;103(suppl):27A–34A氯吡格雷血小板反應(yīng)多態(tài)性24a血小板反應(yīng)多樣性（VariabilityOfResp氯吡格雷反應(yīng)存在多樣性，低反應(yīng)的發(fā)生率比較高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7早期（2002至2005年間）臨床研究報(bào)道，氯吡格雷低反應(yīng)發(fā)生比例非常高：25a氯吡格雷反應(yīng)存在多樣性，低反應(yīng)的發(fā)生率比較高1.JIntOctober,2006HulotetalidentifyCYP2C19polymorphismsasmajordeterminantofvariabilityinplateletaggregationinhealthysubjects;additionalpublicationslaterconfirmthisfinding200620072008May,2008TrenketalfindCYP2C19polymorphismisassociatedwithadverseoutcomesforpatientsonclopidogrelfollowedforoneyear2009December,2008Threeadditionaloutcomestudies,includingTRITON-TIMI38,demonstrateahigherriskofCVeventsforCYP2C19poormetabolizersonclopidogrelMay,2009FDArevisesclopidogrellabeltoincludedescriptiveInformationaboutindividualswithgeneticallyreducedCYP2C19activityEmerginginformationestablishedaroleforCYP2C19inclopidogrelresponseOct,2009PressRelease:QuestDiagnosticsBringsGeneticTestingforPlavix(R)ResponsetoCoronaryStentPatientsatScrippsHealth;Firstsaliva-basedcardiovasculardiseasetestfromQuestDiagnosticsidentifiesgenevariantsimplicatedinpotentiallylethalreactiontopopularanti-clottingdrug2010October,2009PressRelease:MEDCOannouncesthe“Genotype-GuidedComparisonofClopidogrelandPrasugrelOutcomesStudy”toenroll>14,000patientswithACS2626aOctober,2006200620072008May,MegaStudy基因型確定：在162健康人中尋找P450功能性突變（活性藥物代謝濃度、血小板抑制反應(yīng)）方法：主要基因芯片(Affymetrix)人群：1477人，隨訪1.5年檢測(cè)基因CYP2C19功能性突變，與預(yù)后有意義CYP2C9功能性突變，但與預(yù)后無(wú)意義CYP2B6非功能性CYP3A5非功能性CYP1A2非功能性CytochromeP-450PolymorphismsandResponsetoClopidogrel

2727aMegaStudy基因型確定：在162健康人中尋找P450ADP受體(P2RY12,ITGB3)ABCB1調(diào)控藥物吸收分布肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75氯吡格雷在人體中的代謝過(guò)程心血管事件率CYP2C19氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少血小板聚集率28aADP受體(P2RY12,ITGB3)ABCB1調(diào)控肝臟研究數(shù)據(jù)表明：在接受氯吡咯雷治療的人群中，CYP2C19基因突變者支架血栓形成和死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于非突變患者。主要終點(diǎn)事件血栓再發(fā)率29a研究數(shù)據(jù)表明：在接受氯吡咯雷治療的人群中，CYP2C19基因法國(guó)：2208個(gè)急性心?；颊邔?duì)于因?yàn)榧毙孕墓６寐冗粮窭椎牟∪?，那些攜帶CYP2C19基因突變（*2、*3、*4、*5）的患者比非攜帶者有更高的心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)在做冠脈支架術(shù)的病人中更為顯著。30a法國(guó)：2208個(gè)急性心?；颊?0aCYP2C19(*2,*3,*4,or*5)攜帶其中任何二個(gè)等位基因個(gè)體，比非攜帶者風(fēng)險(xiǎn)增加3.58倍3131aCYP2C19(*2,*3,*4,or*5)攜帶其中IsitakeyroleforCYP2C19inclopidogrelresponse？3232aIsitakeyroleforCYP2C19i2010年3月，美國(guó)FDA建議患者服用波立維前

需檢測(cè)CYP2C19基因型波立維依賴于P450酶系主要CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物來(lái)發(fā)揮抗血小板療效。弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，在接受推薦劑量波立維治療時(shí)，心血管事件發(fā)生率較CYP2C19基因正常的患者上升檢測(cè)CYP2C19基因型對(duì)使用波立維是有意義的，檢測(cè)結(jié)果有助于醫(yī)生調(diào)整治療策略。對(duì)于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略33a2010年3月，美國(guó)FDA建議患者服用波立維前

需檢測(cè)CYPACCF/AHA專家共識(shí)

（2010年6月28日）有一些治療策略供臨床醫(yī)生參考：增大氯吡格雷用藥劑量;增高負(fù)荷劑量（從300mg增加到600mg），并且增大維持劑量（150mg每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的藥效；或考慮換用其它藥物治療，但需充分評(píng)估各自的風(fēng)險(xiǎn)與結(jié)局必需充分全面衡量上述治療策略的療效/安全性，以達(dá)到最佳風(fēng)險(xiǎn)-獲益比34aACCF/AHA專家共識(shí)

（2010年6月28日）34aPLATO遺傳學(xué)亞組分析：8月29日下午ESC2010大會(huì)德國(guó)，10285例CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者在氯吡格雷治療早期（30天）可觀察到心血管事件發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)。35aPLATO遺傳學(xué)亞組分析：CYP2C19功能缺失等位基因攜帶36可否根據(jù)CYP2C19基因型，實(shí)施個(gè)體化的氯吡格雷給藥方案？36a36可否根據(jù)CYP2C19基因型，實(shí)施個(gè)體化的氯吡格雷給藥方JAMA,November23/30,2011—Vol306,No.202221里程碑式研究：ELEVATE-TIMI56試驗(yàn)多中心，隨機(jī)對(duì)照，雙盲試驗(yàn)，研究增加劑量（upto300mg）對(duì)CYP2C19突變患者血小板聚集抑制的改善情況，為不同CYP2C19基因型患者使用氯吡格雷提供參考。37aJAMA,November23/30,2011—Vol30VASP-PRI:血管擴(kuò)張劑刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化測(cè)定血小板P2Y12受體抑制程度最特異性試驗(yàn)方法，其值越低，氯吡格雷作用越強(qiáng)，VASP-PRI≥55%為氯吡格雷抵抗。

VerifyNow是根據(jù)光學(xué)原理測(cè)定血小板聚集，評(píng)價(jià)激活的血小板結(jié)合纖維蛋白原包被物能力，由血小板糖蛋白GPIIb/IIIa介導(dǎo)，以血小板反應(yīng)單位（PRU）表示，PRU≥170為抵抗2022/11/2638aVASP-PRI:血管擴(kuò)張劑刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化2022/11/2639a2022/11/2539a2022/11/2640a2022/11/2540a對(duì)于心肌梗死和PCI術(shù)后1-4月患者CYP2C19*2雜合子：氯吡格雷加量3倍

（225mg）可使血小板反應(yīng)性達(dá)到非CYP2C19*2基因攜帶者應(yīng)用75mg標(biāo)準(zhǔn)劑量的水平；大出血或小出血未見(jiàn)增加CYP2C19*2純合子：即使氯吡格雷加量4倍（300mg）也不能達(dá)到理想的血小板抑制水平，可能需要更換藥物41a對(duì)于心肌梗死和PCI術(shù)后1-4月患者41a2011年ESC、ACC更新應(yīng)用指南2011版ESC指南，第20頁(yè)2011版ACC指南，第11頁(yè)兩大頂級(jí)心臟病學(xué)會(huì)時(shí)隔4年再次更新臨床應(yīng)用指南。與07版指南相比，在抗血小板治療方面，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）和美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（ACC）都加入了基因診斷項(xiàng)目，且把這個(gè)更新都?xì)w為Ⅱb類指導(dǎo)建議（即為可考慮使用的建議類型）。可以看出，兩大學(xué)會(huì)對(duì)于基因分型檢測(cè)在抗血小板治療中起到的作用持肯定態(tài)度且都給予了重視。I類：獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)；IIa/b類：獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)；III類：無(wú)獲益或有害。42a2011年ESC、ACC更新應(yīng)用指南2011版ESC指南，43EuroIntervention.2013Jul;9(3):316-27.doi:10.4244/EIJV9I3A53沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院心研所韓雅玲教授在1016例ACS病人中做DES介入病人中，高血小板反應(yīng)性病人中觀察到CYP2C19等位基因突變，會(huì)增加一年期患者血栓復(fù)發(fā)事件發(fā)生。國(guó)內(nèi)研究報(bào)道43a43EuroIntervention.2013Jul;944基于以下幾點(diǎn)：1.氯吡格雷確認(rèn)是前體藥物，需要經(jīng)過(guò)CYP2C19酶的活化后才能產(chǎn)生抗血小板功能。2.臨床血小板反應(yīng)存在多樣性與CYP2C19基因相關(guān)，使用氯吡格雷時(shí)，CYP2C19基因型可以考慮作為血栓風(fēng)險(xiǎn)因子之一。3.2013抗血小板治療中國(guó)專家共識(shí)不推薦常規(guī)進(jìn)行，但是存在氯吡格雷低反應(yīng)性時(shí)可增加氯吡格雷劑量，加用或換用抗栓藥，需注意高出血風(fēng)險(xiǎn)：新型P2Y12受體抑制劑可能是治療選擇。CYP2C19基因型作為氯吡格雷臨床藥效的預(yù)測(cè)指標(biāo)44a44CYP2C19基因型作為氯吡格雷臨床藥效的預(yù)測(cè)指標(biāo)44aCYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷使用實(shí)踐SAScott,KSangkuhl,EEGardner,etal.ClinicalPharmacology&Therapeutics2011;4acceptChenHui,etal.Heart2011;97:A107doi:10.1136/heartjnl-2011-300867.316HolmesDR,DehmerGJ,KaulS,etal.JAmCollCardiol2010;56:321–41CYP2C19基因檢測(cè)快代謝(*1/*1)，45%中間代謝(*1/*2、*1/*3)，40%慢代謝(*2/*2、*2/*3、*3/*3)，15%氯吡格雷無(wú)效風(fēng)險(xiǎn)大大增加，易發(fā)生心血管事件?？紤]換用新藥替格瑞洛（已在國(guó)內(nèi)上市）或普拉格雷PCI術(shù)后聯(lián)用其他抗血小板藥物，如西洛他唑，雙聯(lián)抗血小板治療改為三聯(lián)治療。高血栓風(fēng)險(xiǎn)病人可考慮增加劑量；PCI術(shù)后1周至1月內(nèi)使用雙倍氯吡格雷劑量（150mg/d)，之后改為75mg/d常規(guī)劑量；換用替格瑞洛或普拉格雷CYP2C19基因?qū)β冗粮窭姿幮o(wú)影響。ACS及PCI術(shù)后使用常規(guī)氯吡格雷劑量（75mg/d)45aCYP2C19基因檢測(cè)指導(dǎo)氯吡格雷使用實(shí)踐SAScott,第四部分46CYP2C19基因檢測(cè)臨床應(yīng)用中面臨的問(wèn)題46a第四部分46CYP2C19基因檢測(cè)46a待回答和解決的問(wèn)題…1.75mg氯吡格雷維持劑量方案是否考慮到個(gè)體差異，根據(jù)CYP2C19基因型及其他臨床指標(biāo)制定個(gè)體化的氯吡格雷劑量方案（如使用泰嘉25mg片），能否得到更好的臨床治療效果？2.在氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷三種藥物都沒(méi)有禁忌癥的情況下，根據(jù)病人CYP2C19基因型選擇性使用抗血小板藥物，是否能獲得凈獲益？4747a待回答和解決的問(wèn)題…4747a項(xiàng)目收費(fèi)目前自費(fèi)開展，有望進(jìn)入市醫(yī)保目錄樣本要求：EDTA抗凝全血2ml，紫色管頭CYP2C19基因檢測(cè)ALDH2基因檢測(cè)G1510A800元每人次400元每人次MTHFR基因檢測(cè)C677T400元每人次48a項(xiàng)目收費(fèi)目前自費(fèi)開展，有望進(jìn)入市醫(yī)保目錄CYP2C19基因檢49謝謝!49a49謝謝!49aCYP2C19基因檢測(cè)

作為藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物

GeneticTestasPredictiveBiomarkersofDrugResponse

5050aCYP2C19基因檢測(cè)

作為藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)標(biāo)志物

Gene內(nèi)容5151a內(nèi)容22a第一部分個(gè)體化醫(yī)療研究現(xiàn)狀5252a第一部分個(gè)體化醫(yī)療研究現(xiàn)狀33a藥物安全與個(gè)體化醫(yī)療53“用藥的安全有效是中國(guó)政府最為關(guān)注的民生熱點(diǎn)問(wèn)題之一”；個(gè)體化治療，個(gè)性化用藥，一直以來(lái)就是國(guó)家衛(wèi)生部，各級(jí)醫(yī)院賴以追求的治療模式。53a藥物安全與個(gè)體化醫(yī)療4“用藥的安全有效是中國(guó)政府最為關(guān)注的藥物安全與個(gè)體化醫(yī)療54因藥物不良反應(yīng)住院的病人250萬(wàn)/每年直接死亡20萬(wàn)25-30%的藥物代謝基因?yàn)槁x型藥物代謝可能特別慢，造成代謝產(chǎn)物堆積或有效活性濃度不足等不良反應(yīng)54a藥物安全與個(gè)體化醫(yī)療5因藥物不良反應(yīng)住院的病人250萬(wàn)/每年

年齡老年、兒童、新生兒性別身高、體重環(huán)境因素食物/吸煙/合并癥病程

器官功能遺傳結(jié)構(gòu)與基因型合并用藥患者機(jī)體狀態(tài)、年齡、性別及良好的順應(yīng)性心、肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)功能等病生理基礎(chǔ)用藥史、過(guò)敏史、遺傳因素（酶缺陷、酶異常）藥物劑型、給藥途徑、方法，使藥物在病變部位發(fā)揮治療作用，PK、PD滿足治療需求藥物和機(jī)體間相互作用、藥物相互作用合理用藥影響因素5555a年齡性別身高、體重環(huán)境因素合并癥病程器官功能遺傳結(jié)構(gòu)與基根據(jù)個(gè)體的基因型確定藥物劑量UMEMPMIM56a根據(jù)個(gè)體的基因型確定藥物劑量UMEMPMIM7a個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期預(yù)警、預(yù)防和一旦發(fā)病后根據(jù)藥物相關(guān)基因的變異實(shí)行個(gè)體化藥物治療。預(yù)警(Predictive)

疾病概率史-DNA序列定期體檢和血液蛋白參數(shù)檢測(cè)預(yù)防(Preventive)生活方式的改變和避免危險(xiǎn)因素疫苗重點(diǎn)在療養(yǎng)個(gè)體化治療(Personalizedtherapy)根據(jù)個(gè)體的獨(dú)特遺傳變異,選擇合適藥物和治療方案開發(fā)針對(duì)獨(dú)特遺傳變異人群的藥物參與(Participatory)病人了解疾病并參與用藥選擇BaiO4P型個(gè)體化醫(yī)學(xué)57a個(gè)體化醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)體對(duì)特定疾病的易感性的基因變異而施行的早期我國(guó)政府高度重視基因檢測(cè)2007年國(guó)家衛(wèi)生部也已明確將個(gè)體化用藥基因檢測(cè)項(xiàng)目（包括本檢測(cè)項(xiàng)目）列入臨床檢測(cè)目錄，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局也明確將基因檢測(cè)診斷試劑產(chǎn)品歸為Ⅲ類體外診斷試劑管理。5858a我國(guó)政府高度重視基因檢測(cè)2007年國(guó)家衛(wèi)生部也已明確將個(gè)體化4.用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗(yàn)

化學(xué)藥物用藥指導(dǎo)的基因檢測(cè)CYP2C19基因多態(tài)性檢測(cè)CYP2C9和VKORC1基因多態(tài)性檢測(cè)MTHFR（C677T）基因檢測(cè)59a4.用藥指導(dǎo)的分子生物學(xué)檢驗(yàn)10a收集病人DNA樣本進(jìn)行基因分析以決定病人藥物反應(yīng)特性可行性藥物選擇疾病的診斷臨床基因分析流程6060a收集病人DNA樣本進(jìn)行基因分析以決定病人藥物反應(yīng)特性可行性藥第二部分61CYP2C19基因多態(tài)性61a第二部分12CYP2C19基因多態(tài)性12a細(xì)胞色素P450代謝細(xì)胞內(nèi)藥物反應(yīng)62細(xì)胞色素P450(Cyp450s)是改變藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)以利于排除的酶類。定位于腸壁、內(nèi)皮組織、肝和其他組織的細(xì)胞內(nèi)，有50種以上的基因表達(dá)。cyp450結(jié)構(gòu)，表達(dá)和功能的遺傳差異導(dǎo)致藥物和營(yíng)養(yǎng)吸收、清除的不同。CYP450系統(tǒng)主要有CYP1A2、2A6、2B6、2C、2D6、2EI和3A等，它們分別占肝臟P450總量的13%、4%、0.2%、20%、l-2%、7%和30%。62a細(xì)胞色素P450代謝細(xì)胞內(nèi)藥物反應(yīng)13細(xì)胞色素P450(CyCYP2C19是P450系統(tǒng)中重要一員CYP2C19主要表達(dá)在肝組織，在腸壁，特別是十二指腸，也有顯著的表達(dá)。由490個(gè)氨基酸組成的蛋白與CYP2C8,2C9,and2C18基因一起緊密的定位于10號(hào)染色體6363aCYP2C19是P450系統(tǒng)中重要一員CYP2C19主要表達(dá)CYP2C19基因型的等位基因變化6464aCYP2C19基因型的等位基因變化1515a目前，在已發(fā)現(xiàn)的CYP2C1925個(gè)突變等位基因中，至少有10個(gè)造成了酶活性的改變，其中慢代謝型以CYP2C19﹡2、CYP2C19﹡3為主，快代謝型以CYP2C19﹡17為主。檢測(cè)﹡2、﹡3兩個(gè)位點(diǎn)，可覆蓋99%以上中國(guó)突變?nèi)巳?。CYP2C19中國(guó)人群突變頻率65a目前，在已發(fā)現(xiàn)的CYP2C1925個(gè)突變等位基因中，至少有第三部分66CYP2C19基因檢測(cè)與臨床藥物反應(yīng)66a第三部分17CYP2C19基因檢測(cè)與臨床藥物反應(yīng)17a臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物注：經(jīng)CYP2C19代謝的藥物數(shù)量會(huì)隨著科研文獻(xiàn)的報(bào)道不斷增加！67a臨床上常用的經(jīng)由CYP2C19代謝的藥物注：經(jīng)CYP2C1CYP2C19不同基因型相關(guān)藥物反應(yīng)6868aCYP2C19不同基因型相關(guān)藥物反應(yīng)1919a1.治療胃酸相關(guān)性疾病質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑omeprazole

蘭索拉唑lansoprazole泮托拉唑pantoprazole雷貝拉唑rabeprazole埃索美拉唑EsomeprazoleHoursafter40mgomeprazoleMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXXAUC:1.1±0.60.6±0.3mg.h/L5.3±2.2EurJClinPharmacol(2009)65:55–646969a1.治療胃酸相關(guān)性疾病質(zhì)子泵抑制劑Hoursafter42.神經(jīng)類藥物癲癇和抑郁癥相關(guān)精神科藥物，包括：氟西汀丙咪嗪安定西酞普蘭苯妥英苯巴比妥氯米帕明丙戊酸等中國(guó)漢族健康男性細(xì)胞色素P450酶2C19遺傳多態(tài)性對(duì)艾司西酞普蘭在人體內(nèi)代謝的影響.北京大學(xué)第六醫(yī)院楊琴等7070a2.神經(jīng)類藥物癲癇和抑郁癥相關(guān)精神科藥物，包括：中國(guó)漢族健康3.抗真菌藥物Voriconazole伏立康唑廣譜抗真菌藥物a.在PMs血清中伏立康唑藥物濃度是Ems中的4倍b.CYP2C19*x/*17型中Cmax最低JClinPharmacol2009;49:196-2047171a3.抗真菌藥物VoriconazoleJClinPhar氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，口服后，經(jīng)十二指腸部位吸收。多重耐藥基因MDRI（mutidurgre-sistance）或三磷酸腺苷結(jié)合盒蛋白B家族成員I（ABCBI）編碼的P-糖蛋白（P-gp）是氯吡格雷吸收過(guò)程中的主要屏障。氯吡格雷本身是一種無(wú)活性的前體藥物，只有在肝臟中轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物后，才可選擇性、不可逆地與血小板膜表面ADP受體（P2Y12）結(jié)合，減少ADP結(jié)合結(jié)合位點(diǎn)，阻斷ADP對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，促進(jìn)cAMP依賴的舒血管物質(zhì)磷酸蛋白（VASP）的磷酸化，抑制纖維蛋白原與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化，進(jìn)而抑制血小板聚集。4.抗血小板聚集藥物目前有兩種規(guī)格：賽洛菲的波立維（75mg）、深圳信立泰的泰嘉（25mg）72a氯吡格雷是一種新型噻吩吡啶類衍生物，口服后，經(jīng)十二指腸部位吸血小板反應(yīng)多樣性（

VariabilityOfResponse，VPR）：通常指的是同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)：低反應(yīng)者(血小板聚集抑制率下降)可能會(huì)發(fā)生較高的血栓性事件高反應(yīng)者(血小板聚集抑制率升高)可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn)氯吡格雷抵抗（clopidogrelresistance,CR）：大約5-35%患者對(duì)氯吡格雷治療無(wú)反應(yīng)或低反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重支架內(nèi)血栓形成或再發(fā)心肌梗死。CR原因：遺傳與非遺傳因素?；蚨鄳B(tài)性、血小板表面受體異常、血小板反應(yīng)通路異常、藥物吸收代謝等。AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505–16AngiolilloDJetal.AmJCardiol.2009;103(suppl):27A–34A氯吡格雷血小板反應(yīng)多態(tài)性73a血小板反應(yīng)多樣性（VariabilityOfResp氯吡格雷反應(yīng)存在多樣性，低反應(yīng)的發(fā)生率比較高1.JInternMed,2002,252(3):233-2384.EurHeartJ,2003,24:1932.Circulation,2003,107(23):2908-135.Circulation,2004,109:31713.ThrombHaemost,2003,89(5):783-7早期（2002至2005年間）臨床研究報(bào)道，氯吡格雷低反應(yīng)發(fā)生比例非常高：74a氯吡格雷反應(yīng)存在多樣性，低反應(yīng)的發(fā)生率比較高1.JIntOctober,2006HulotetalidentifyCYP2C19polymorphismsasmajordeterminantofvariabilityinplateletaggregationinhealthysubjects;additionalpublicationslaterconfirmthisfinding200620072008May,2008TrenketalfindCYP2C19polymorphismisassociatedwithadverseoutcomesforpatientsonclopidogrelfollowedforoneyear2009December,2008Threeadditionaloutcomestudies,includingTRITON-TIMI38,demonstrateahigherriskofCVeventsforCYP2C19poormetabolizersonclopidogrelMay,2009FDArevisesclopidogrellabeltoincludedescriptiveInformationaboutindividualswithgeneticallyreducedCYP2C19activityEmerginginformationestablishedaroleforCYP2C19inclopidogrelresponseOct,2009PressRelease:QuestDiagnosticsBringsGeneticTestingforPlavix(R)ResponsetoCoronaryStentPatientsatScrippsHealth;Firstsaliva-basedcardiovasculardiseasetestfromQuestDiagnosticsidentifiesgenevariantsimplicatedinpotentiallylethalreactiontopopularanti-clottingdrug2010October,2009PressRelease:MEDCOannouncesthe“Genotype-GuidedComparisonofClopidogrelandPrasugrelOutcomesStudy”toenroll>14,000patientswithACS7575aOctober,2006200620072008May,MegaStudy基因型確定：在162健康人中尋找P450功能性突變（活性藥物代謝濃度、血小板抑制反應(yīng)）方法：主要基因芯片(Affymetrix)人群：1477人，隨訪1.5年檢測(cè)基因CYP2C19功能性突變，與預(yù)后有意義CYP2C9功能性突變，但與預(yù)后無(wú)意義CYP2B6非功能性CYP3A5非功能性CYP1A2非功能性CytochromeP-450PolymorphismsandResponsetoClopidogrel

7676aMegaStudy基因型確定：在162健康人中尋找P450ADP受體(P2RY12,ITGB3)ABCB1調(diào)控藥物吸收分布肝臟細(xì)胞色素P450代謝酶(CYP3A4,CYP3A5,CYP2C19)TakenfromSimonetal.NEJM2009;360:363-75氯吡格雷在人體中的代謝過(guò)程心血管事件率CYP2C19氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少血小板聚集率77aADP受體(P2RY12,ITGB3)ABCB1調(diào)控肝臟研究數(shù)據(jù)表明：在接受氯吡咯雷治療的人群中，CYP2C19基因突變者支架血栓形成和死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于非突變患者。主要終點(diǎn)事件血栓再發(fā)率78a研究數(shù)據(jù)表明：在接受氯吡咯雷治療的人群中，CYP2C19基因法國(guó)：2208個(gè)急性心梗患者對(duì)于因?yàn)榧毙孕墓６寐冗粮窭椎牟∪?，那些攜帶CYP2C19基因突變（*2、*3、*4、*5）的患者比非攜帶者有更高的心血管不良事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。這種風(fēng)險(xiǎn)在做冠脈支架術(shù)的病人中更為顯著。79a法國(guó)：2208個(gè)急性心梗患者30aCYP2C19(*2,*3,*4,or*5)攜帶其中任何二個(gè)等位基因個(gè)體，比非攜帶者風(fēng)險(xiǎn)增加3.58倍8080aCYP2C19(*2,*3,*4,or*5)攜帶其中IsitakeyroleforCYP2C19inclopidogrelresponse？8181aIsitakeyroleforCYP2C19i2010年3月，美國(guó)FDA建議患者服用波立維前

需檢測(cè)CYP2C19基因型波立維依賴于P450酶系主要CYP2C19代謝生成活性代謝產(chǎn)物來(lái)發(fā)揮抗血小板療效。弱代謝型的ACS或接受PCI治療的患者，在接受推薦劑量波立維治療時(shí)，心血管事件發(fā)生率較CYP2C19基因正常的患者上升檢測(cè)CYP2C19基因型對(duì)使用波立維是有意義的，檢測(cè)結(jié)果有助于醫(yī)生調(diào)整治療策略。對(duì)于CYP2C19弱代謝型患者，建議考慮調(diào)整治療方法或治療策略82a2010年3月，美國(guó)FDA建議患者服用波立維前

需檢測(cè)CYPACCF/AHA專家共識(shí)

（2010年6月28日）有一些治療策略供臨床醫(yī)生參考：增大氯吡格雷用藥劑量;增高負(fù)荷劑量（從300mg增加到600mg），并且增大維持劑量（150mg每天），可有效提高血小板抑制率和氯吡格雷抵抗患者的藥效；或考慮換用其它藥物治療，但需充分評(píng)估各自的風(fēng)險(xiǎn)與結(jié)局必需充分全面衡量上述治療策略的療效/安全性，以達(dá)到最佳風(fēng)險(xiǎn)-獲益比83aACCF/AHA專家共識(shí)

（2010年6月28日）34aPLATO遺傳學(xué)亞組分析：8月29日下午ESC2010大會(huì)德國(guó)，10285例CYP2C19功能缺失等位基因攜帶者在氯吡格雷治療早期（30天）可觀察到心血管事件發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)。84aPLATO遺傳學(xué)亞組分析：CYP2C19功能缺失等位基因攜帶85可否根據(jù)CYP2C19基因型，實(shí)施個(gè)體化的氯吡格雷給藥方案？85a36可否根據(jù)CYP2C19基因型，實(shí)施個(gè)體化的氯吡格雷給藥方JAMA,November23/30,2011—Vol306,No.202221里程碑式研究：ELEVATE-TIMI56試驗(yàn)多中心，隨機(jī)對(duì)照，雙盲試驗(yàn)，研究增加劑量（upto300mg）對(duì)CYP2C19突變患者血小板聚集抑制的改善情況，為不同CYP2C19基因型患者使用氯吡格雷提供參考。86aJAMA,November23/30,2011—Vol30VASP-PRI:血管擴(kuò)張劑刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化測(cè)定血小板P2Y12受體抑制程度最特異性試驗(yàn)方法，其值越低，氯吡格雷作用越強(qiáng)，VASP-PRI≥55%為氯吡格雷抵抗。

VerifyNow是根據(jù)光學(xué)原理測(cè)定血小板聚集，評(píng)價(jià)激活的血小板結(jié)合纖維蛋白原包被物能力，由血小板糖蛋白GPIIb/IIIa介導(dǎo)，以血小板反應(yīng)單位（PRU）表示，PRU≥170為抵抗2022/11/2687aVASP-PRI:血管擴(kuò)張劑刺激的磷酸蛋白（VASP）磷酸化2022/11/2688a2022/11/2539a2022/11/2689a2022/11/2540a對(duì)于心肌梗死和PCI術(shù)后1-4月患者CYP2C19*2雜合子：氯吡格雷加量3倍

（225mg）可使血小板反應(yīng)性達(dá)到非CYP2C19*2基因攜帶者應(yīng)用75mg標(biāo)準(zhǔn)劑量的水平；大出血或小出血未見(jiàn)增加C