腫瘤病理生物學-腫瘤與免疫

第七章

腫瘤與免疫TumorImmunology：是研究腫瘤的抗原性、機體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關系，機體對腫瘤的免疫應答及其抗腫瘤免疫的機制、腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學。

20世紀初--腫瘤細胞可能存在著與正常組織不同的抗原成分。通過檢測這種抗原成分或用這種抗原成分誘導機體的抗腫瘤免疫應答，可以達到診斷和治療腫瘤的目的。50年代，發(fā)現(xiàn)了腫瘤特異移植抗原以及機體免疫反應具有抗腫瘤作用。60年代以后，腫瘤患者的淋巴細胞、巨噬細胞和細胞毒抗體等均有抗腫瘤效應。60年代末提出了免疫監(jiān)視的概念70年代單克隆抗體問世80年代中后期，對腫瘤抗原的性質(zhì)及其呈遞過程，抗體的抗腫瘤免疫機制等有了新的認識，推動了腫瘤免疫的發(fā)展同時也促進了腫瘤免疫診斷與治療的應用。近年研究的熱點：T細胞對人類腫瘤抗原的識別樹突狀細胞與腫瘤免疫治療免疫調(diào)節(jié)

第一節(jié)

腫瘤的發(fā)生與機體免疫狀態(tài)1．胸腺與腫瘤發(fā)生的關系淋巴細胞

→胸腺→免疫活性T細胞胸腺萎縮或發(fā)育不全→胸腺素水平降低

→T細胞活性降低→腫瘤發(fā)生率升高2．免疫缺陷與腫瘤發(fā)生的關系

原發(fā)或繼發(fā)性免疫缺陷者容易發(fā)生腫瘤，腫瘤多發(fā)生在淋巴組織。3．器官移植與腫瘤發(fā)生的關系長期應用免疫抑制劑易發(fā)生腫瘤，依次可發(fā)生皮膚癌、淋巴瘤、宮頸癌

4．年齡與腫瘤發(fā)生

嬰兒時期：免疫功能尚未完善老齡時期：免疫功能衰退

第二節(jié)

腫瘤抗原定義：腫瘤抗原是細胞惡變過程中出現(xiàn)具有免疫原性新的大分子物質(zhì)。

定位：大多數(shù)位于腫瘤表面，也有在細胞核和細胞質(zhì)。腫瘤抗原產(chǎn)生的機制有很多的機制可導致腫瘤抗原的產(chǎn)生，大多直接機制是細胞轉(zhuǎn)化導致新蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。

新腫瘤抗原出現(xiàn)的分子機制

新分子的生物合成

異常細胞蛋白的獨特降解產(chǎn)物

正常分子結構改變

正常應被覆蓋的分子暴露

多種相似抗原的不正確組裝 胚胎或分化抗原的畸形表達一、腫瘤抗原的分類1.腫瘤特異性抗原(TSA）

是指腫瘤細胞特有的，不存在于正常組織細胞的抗原。

該抗原是整合到腫瘤細胞雙層類脂膜中的糖蛋白，與細胞膜牢固結合，有較強的免疫原性，易使宿主免疫系統(tǒng)識別并被攻擊排斥。

化學或物理致癌劑誘發(fā)的腫瘤抗原

一種病毒誘導產(chǎn)生的腫瘤抗原，無論其動物種屬和組織起源如何，均表達相同的腫瘤抗原。病毒誘發(fā)的腫瘤抗原

病毒誘發(fā)的腫瘤抗原具有一定的特異性，病毒通過其核酸整合到宿主細胞核遺傳物質(zhì)中，使惡性細胞產(chǎn)生抗原，并保留病毒核酸的遺傳信息。DNA腫瘤病毒

HPV～宮頸癌及某些鱗狀細胞癌

EBV～鼻咽癌和Burkitt淋巴瘤

HBV～肝細胞癌RNA致瘤病毒

RNA病毒整合到宿主細胞DNA中人T細胞白血病病毒（HTLV-1）與人T細胞白血病相關。

2．腫瘤相關抗原（tumor-associatedantigen,TAA）

腫瘤相關抗原是一類存在于腫瘤表面的大分子，并非腫瘤所特有，正常組織細胞可低度表達，在細胞癌變時含量明顯增加。帶瘤宿主的免疫系統(tǒng)不能識別該抗原，故不具有免疫原性。

胚胎抗原

CEA、AFP，此類抗原在胚胎階段表達，出生后逐漸消失，細胞惡變后又重新出現(xiàn)。

分化和種系特異抗原

正常細胞可出現(xiàn)，也可異常表達于某些腫瘤細胞。如某些上皮腫瘤細胞異常表達，前列腺癌表達PSA

突變基因編碼的腫瘤相關抗原許多腫瘤表達癌基因編碼的腫瘤相關抗原蛋白。

p21、p53、Cer-bB-2

共同抗原

屬腫瘤相關抗原，某些腺癌細胞過度表達。如CA153、CA19-9、CA125、CA242、HMB45、HSP等。二、腫瘤抗原的識別與遞呈(一)T細胞受體與腫瘤抗原的識別

T細胞通過T細胞受體(TCR)識別抗原,TCR并非識別完整抗原分子,它只識別經(jīng)過降解、并與抗原遞呈細胞中主要組織相容復合體(MHC)結合的抗原肽?！馛D8＋T細胞只識別表達在APC表面與MHC-I類分子結合的抗原決定簇●

CD4＋T細胞識別表達在APC表面與

MHC-II類分子結合的抗原決定簇

第一信號與第二信號共同作用，才能激活T細胞，使之出現(xiàn)形態(tài)學改變，增殖、釋放細胞因子和獲得細胞毒功能，識別和攻擊靶細胞。第一信號

TCR與抗原結合所產(chǎn)生信號第二信號

APC表面共刺激分子與T細胞膜上相應受體結合

腫瘤細胞大多不表達共刺激因子，這些腫瘤細胞則不能有效活化T細胞，不能誘導T細胞分泌IL-2。

若將共刺激因子B7基因轉(zhuǎn)導至B7陰性腫瘤細胞，使之成為有完善功能的APC則有可能激活T細胞，產(chǎn)生有效免疫反應。腫瘤抗原的加工和提呈腫瘤抗原→抗原遞呈細胞加工→轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與MHC類分子結合→高爾基氏體→APC細胞表面→遞呈給T細胞→TCR識別抗原肽→T細胞CD28與APC中B7共刺激因子結合→T細胞分泌IL-2→T細胞被激活MHCCD4+TCRCD28B7PIL-2RIL-2TCellTumorcellB7cDNAtransfectionCD4＋Th1(二)MHC在腫瘤抗原遞呈和識別中作用（1）MHC-I類分子

MHC-I類分子與內(nèi)源性抗原分子抗原多肽結合形成復合物，傳遞內(nèi)源性抗原給CD8＋T細胞，從而誘發(fā)特異性殺傷效應（2）MHC-II類分子

MHC-II類分子與外源性抗原分子抗原多肽結合,形成復合物，將抗原信息傳遞呈給CD4＋T細胞第三節(jié)機體抗腫瘤的免疫效應機制

一、細胞免疫效應機制1.T細胞

I類限制性T細胞，多屬于CD8＋細胞毒性T淋巴細胞，能分泌淋巴因子，可直接溶解腫瘤細胞。II類限制性T細胞，屬CD4＋輔助T淋巴細胞，分泌淋巴因子，激活其它效應細胞產(chǎn)生炎癥反應并介導其作用。

T細胞激活機制

雙信號學說：腫瘤多肽與MHC復合物特異的限制的信號為第一信號，共刺激分子與其相應的受體相互作用等為第二信號。

CTL的殺傷機制

穿孔素作用是CTL激活后產(chǎn)生的一種糖蛋白，分泌到細胞膜上，與靶細胞膜融合，造成靶細胞膜的損傷和溶解。Fas/FasL

介導細胞凋亡作用

T細胞激活后FasL高表達，T細胞FasL與靶細胞Fas結合后，激發(fā)靶細胞的Fas死亡信號系統(tǒng)，可促進靶細胞凋亡2.NK細胞

NK細胞以天然殺傷某種癌細胞，無需預先致敏，即能分泌細胞毒因子，殺傷腫瘤細胞。3.巨噬細胞

處理和遞呈抗原，激活T細胞，啟動免疫反應通過其細胞內(nèi)溶酶體，使腫瘤細胞溶解破壞，殺傷腫瘤細胞細胞毒作用介導殺傷作用4.樹突狀細胞（DC）

它是最強的一類抗原遞呈細胞，能有效地刺激靜息的T淋巴細胞誘發(fā)初次免疫應答。

DC來源于骨髓，高度表達MHC-I、MHC-II和共刺激分子，具有高效遞呈抗原和激活T細胞的功能。DC用于腫瘤免疫治療

DC與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定關系

腫瘤組織中DC細胞增多，常提示其預后良好，經(jīng)GM-CSF基因修飾的腫瘤細胞回輸體內(nèi)，腫瘤局部浸潤的DC和巨噬細胞等抗原遞呈細胞會明顯增多。DC參與誘導非特異性免疫，能直接激活NK細胞殺傷MHC-I類抗原陰性的腫瘤細胞。5.K細胞

K細胞為一種特殊的缺乏T、B細胞標志的淋巴樣細胞，其細胞膜上存在抗體的Fc受體和補體C3b受體，而無與腫瘤抗原結合的受體，故不能直接與腫瘤細胞結合。二、體液免疫效應機制

腫瘤的體液免疫指B細胞及抗體依賴的殺傷作用

B細胞分泌抗體可抑制腫瘤生長B細胞表面免疫球蛋白與腫瘤抗原結合，處理和遞呈腫瘤抗原，從而誘導T細胞對腫瘤的應答。抗體與K細胞、巨噬細胞或與補體協(xié)同殺傷腫瘤。

補體依賴細胞毒抗體：與腫瘤細胞膜結合，激活補體，補體成分破壞腫瘤細胞膜

依賴淋巴細胞的抗腫瘤抗體：腫瘤膜表面抗原結合，促進效應細胞（NK）與腫瘤細胞接觸而殺傷瘤細胞。具有抗腫瘤作用的抗體第四節(jié)免疫監(jiān)視功能

機體免疫系統(tǒng)能夠識別并通過細胞免疫機制破壞腫瘤細胞宿主免疫功能低下或受抑制時腫瘤發(fā)生率高，而在腫瘤進行性生長時免疫功能也受到抑制。

免疫監(jiān)視功能是通過體內(nèi)的免疫活性細胞，主要是T細胞介導的細胞免疫反應，某些腫瘤自發(fā)消退，某些原發(fā)瘤切除后，轉(zhuǎn)移瘤可消退。但惡性腫瘤往往可逃避免疫監(jiān)視。第五節(jié)腫瘤的免疫逃逸機制

機體存在一系列免疫監(jiān)視機制，T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞和多種細胞因子參與殺傷腫瘤細胞，但腫瘤仍可能發(fā)生發(fā)展，原因是腫瘤細胞存在多種免疫逃逸機制。一、與腫瘤相關的腫瘤免疫逃逸機制

腫瘤細胞不能提供特異的靶抗原腫瘤細胞抵御殺傷效應可能因素

缺乏特異性抗原表達

MHC-I型抗原表達變化 抗原調(diào)變（抗原減少或消失） 逃逸免疫防御網(wǎng) 免疫抑制 凋亡系統(tǒng)的免疫逃逸

缺乏共刺激信號

二、與宿主有關的腫瘤免疫逃逸機制

宿主免疫防御機能的缺乏或減弱

免疫應答基因丟失或減弱

三、免疫抑制細胞功能增強

淋巴因子產(chǎn)生異常 免疫抑制因子

效應細胞功能異常

第六節(jié)腫瘤免疫細胞化學診斷

由腫瘤標志物制備的異種血清和單抗用于血清學、組織學的腫瘤診斷是非常重要的診斷手段。腫瘤血清學診斷根據(jù)檢測腫瘤相關抗原：AFP,CEA，CA19-9，CA125，HCG等。AFP是一種腫瘤胚胎性糖蛋白，胚胎發(fā)育時產(chǎn)生于肝、卵黃囊。部分肝細胞癌、內(nèi)胚竇瘤和胚胎性生殖細胞癌中可產(chǎn)生AFP。

檢測睪丸或卵巢生殖細胞腫瘤中的AFP可為病人提供預后方面的指標。若生殖細胞中表達AFP，則提示該腫瘤向卵黃囊瘤細胞分化，其預后較胚胎性癌更差。Yolksactumor

癌胚抗原（CEA）是首先以結腸癌分離出來的一種腫瘤胚胎抗原，它是一種酸性糖蛋白。以往認為CEA系消化道上皮性腫瘤所特有，但大量免疫組織化學標記證實，CEA廣泛存在于各種腺上皮腫瘤細胞中，故將CEA視為腺上皮標志。CA19-9是一種消化道上皮源性腫瘤相關抗原。由直腸癌細胞分離而獲得該抗原。在胃癌、腸癌、胰腺癌等惡性腫瘤中含量較高。是消化道腫瘤診斷理想的惡性腫瘤標記物。CA19-9第七節(jié)腫瘤的免疫治療

主動免疫療法免疫導向療法過繼免疫療法細胞因子療法基因療法

給機體輸入具有抗原性的腫瘤疫苗，刺激機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫，以達到治療腫瘤、預防腫瘤轉(zhuǎn)移和復發(fā)的目的

一、主動免疫療法二、免疫導向療法

將具有細胞毒作用的殺傷因子與單克隆抗體偶聯(lián)制成“生物導彈”，利用單抗能特異性結合腫瘤抗原的特性將殺傷因子“導向”腫瘤病灶，殺傷腫瘤細胞三、過繼免疫療法

將自身或異體抗腫瘤效應細胞或