十一章吩噻嗪類抗精神藥物的分析課件

吩噻嗪類抗精神藥物的分析組員:鄧慧雅麥春華鐘錦發(fā)李子軒學(xué)習(xí)要求1.掌握吩噻嗪類藥物的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和分析測定方法.2.熟悉吩噻嗪類藥物的鑒別試驗及有關(guān)物質(zhì)檢查的方法.3.了解吩噻嗪類藥物的性狀臨床特性及其體內(nèi)藥物分析.第一節(jié)吩噻嗪類藥物基本結(jié)構(gòu)與主要性質(zhì)

母核上2位和10位被不同的基團取代,得到一系列吩噻嗪類抗精神病藥物.2位的R2為電負性較大的基團,如-H,-Cl,-CF3,-SCH3;10位的R1為堿性側(cè)鏈,如二甲氨基,哌嗪或哌啶的衍生基團.臨床上常用本類藥物的鹽酸鹽.吩噻嗪類藥物的基本結(jié)構(gòu):一、基本結(jié)構(gòu)如圖,氯丙嗪具有硫氮雜蒽母核,硫氮雜蒽母核為共軛體系,有S離子,具有還原性,易被硫酸,硝酸等氧化劑氧化,與金屬離子配合呈色;有脂肪烴氨基,可用于鑒別和含量測定,呈弱堿性;紫外光吸收特性(最強峰多在250~265nm),紅外吸收特性.以氯丙嗪作為例子學(xué)習(xí):二、主要理化性質(zhì)

1.弱堿性具有弱堿性.脂肪烴氨基、哌嗪及哌啶等衍生物所含氮原子堿性較強，可用于鑒別含量測定.2.易氧化性由于本類藥物光照時易氧化變色,應(yīng)避光保存.易被硫酸、硝酸、過氧化氫、三氯化鐵試液等氧化劑氧化，可用于鑒別和含量測定反應(yīng)的過程與產(chǎn)物較為復(fù)雜,隨著取代基與氧化劑的不同,產(chǎn)物呈現(xiàn)不同的顏色.3.與金屬離子配合呈色可與鈀離子配合,生成有色化合物,可用于鑒別和含量測定.氧化產(chǎn)物亞砜和砜無此反應(yīng).4.紫外光吸收特性硫氮雜蒽母核為共軛體系,能吸收紫外光,在205nm、254nm和300nm三個波長處有最大吸收。通常，在254nm波長處的吸收最強.藥物溶劑入max(nm)E鹽酸異丙嗪鹽酸(0.01mol/l)249883~937鹽酸氯丙嗪鹽酸(9→1000)254,306915(254nm)奮乃靜甲醇258,313鹽酸氟奮乃靜鹽酸(9→1000)255553~593氟奮乃靜乙醇260鹽酸三氟拉嗪鹽酸(9→20)256630鹽酸硫利達嗪乙醇264,315950(264nm)ChP2010收載的吩噻嗪類藥物的紫外光吸收特性第二節(jié)鑒別試驗吩噻嗪類藥物可依據(jù)其不同性質(zhì)采用化學(xué)法、光譜法、色譜法及其他方法進行鑒別.各國藥典一般選用2~4種不同原理的分析方法組成一組鑒別試驗,對所收載的吩噻嗪類藥物進行鑒別.

氧化顯色反應(yīng)

鹽酸異丙嗪片

氯化物的鑒別反應(yīng)

(ChP2010)薄層色譜法(TLC)或高效液相色譜法(HPLC)

提取后紅外分光光度計(IR)

鹽酸氯丙嗪

紅外分光光度度法(IR)(USP32-NF27)薄層色譜法(TLC)

氯化物的鑒別反應(yīng)(二)氧化顯色反應(yīng)

硫氮雜蒽母核的氧化顯色反應(yīng)按國內(nèi)外藥典用于吩噻嗪類藥物及其制劑的鑒別.常用的氧化劑為:硫酸,硝酸,過氧化氫和三氯化鐵試液.反應(yīng)所顯顏色隨藥物的取代基及氧化劑不同而不同.示例:1.ChP2010鹽酸氯丙嗪鑒別法:取本品約10mg,加水1ml溶解后,加硝酸5滴即顯紅色,漸變淡黃色.2.ChP2010鹽酸氯丙嗪(糖衣)片鑒別法:取本品,除去包衣,研細,稱取粉適量(約相當(dāng)于鹽酸氯丙嗪50mg),加水5ml,振搖使鹽酸氯丙嗪溶解,濾過;濾液照鹽酸氯丙嗪項下的鑒別項試驗,顯相同的反應(yīng).常用吩噻嗪類藥物的氧化顯色反應(yīng)藥物硫酸硝酸過氧化氫三氯化鐵硫酸鈰銨鹽酸異丙嗪顯櫻桃色;放置后,色漸變深生成紅色沉淀;加熱,沉淀即溶解,溶液由紅色變?yōu)槌赛S色---鹽酸氯丙嗪-顯紅色,漸變淡黃色-顯紅色-奮乃靜顯紅色,加熱,變?yōu)樯钭霞t色-顯深紅色;放置后,紅色漸褪去--鹽酸氟奮乃靜顯淡紅色加熱后變成紅褐色----氟奮乃靜-----鹽酸三氟拉嗪與重鉻酸鉀的硫酸溶液供熱,產(chǎn)生類似油垢物.加溴水,振搖;滴加硫酸,劇烈攪動,顯紅色.生成微帶紅色的白色沉淀;放置后,紅色變深,加熱后變?yōu)辄S色.---鹽酸硫利達嗪顯藍色---顯藍色;繼續(xù)加入試劑,藍色消失(三)與鈀離子配合呈色反應(yīng)硫氮雜蒽母核與鈀離子配合呈色的反應(yīng)被ChP2010用于吩噻嗪類藥物及其制劑的鑒別,該反應(yīng)不受氧化產(chǎn)物亞砜和砜的干擾,專屬性強.(四)含鹵素取代基的反應(yīng)1.焰色反應(yīng)JP15采用焰色反應(yīng)鑒別奮乃靜2位的氯元素.示例JP15奮乃靜鑒別法:本品火焰顯綠色.2.顯色反應(yīng)吩噻嗪類藥物2位的含氟取代基,可經(jīng)有機破壞使共價結(jié)合的氟元素分解成氟化物,在酸性條件下與茜素鋯試液反應(yīng)顯色,用于本類藥物及其制劑的鑒別.(五)氯化物的鑒別反應(yīng)國內(nèi)外藥典均要求對吩噻嗪類藥物的鹽酸鹽及其制劑進行氯化物的鑒別.

與硝酸銀的沉淀反應(yīng)鑒別反應(yīng)

與二氧化錳等氧化劑的氧化還原反應(yīng)注意:采用與硝酸銀的沉淀反應(yīng)進行鑒別時,由于硫氮雜蒽母核具有還原性,稀硝酸的加入使吩噻嗪類藥物發(fā)生氧化顯色反應(yīng).可在供試品溶液中加氨試液使成堿性,吩噻嗪類藥物析出,濾除沉淀,取濾液進行試驗.根據(jù)藥物的結(jié)構(gòu),設(shè)計合理的化學(xué)鑒別反應(yīng).(一)與生物堿沉淀劑反應(yīng)藥物10號位的含氮取代基有堿性,可與生物堿沉淀劑反應(yīng),測定生成物的熔點,可鑒別本類藥物及其制劑.加鹽酸,三硝基苯酚,沉淀用水洗滌,以少量丙酮重結(jié)晶,干燥,測熔點.(二)氧化顯色反應(yīng)硫氮雜蒽核具有還原性,它的氧化顯色反應(yīng)用于吩噻嗪類藥物及其制劑的鑒別.與硝酸顯紅色，漸變黃色;與三氯化鐵顯紅色.(三)與鈀離子配合呈色反應(yīng)

硫氮雜蒽母核的二價硫可與鈀離子配合,生成有色化合物,可用于鑒別和含量測定.以氯丙嗪作為例子學(xué)習(xí):二、光譜法光譜法紅外光譜法紫外分光光度法鹽酸氯丙嗪標準對照品硫氮雜蒽205nm254nm300nm四、其他方法其他方法通過熔點測定進行鑒別查閱該藥物的生產(chǎn)工藝,并根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點,分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì),并制訂合理的檢查方法.合成路徑：殘留的中間產(chǎn)物:貯藏不當(dāng)或存放時間過長而產(chǎn)生的有關(guān)物質(zhì):有關(guān)物質(zhì)檢查方法:(一)ChP2010高效液相法:(鹽酸氯丙嗪)避光操作

色譜柱:C8流動相:乙腈-0.5%三氟乙酸檢測波長:254nm

判斷標準:供試品有雜質(zhì)峰,單個面積不得大于對照品主峰面積(0.5%),各雜質(zhì)峰面積的和不大于對照品主峰面積的2倍(1.0%).(二)薄層色譜法:(鹽酸氯丙嗪注射液)

固定相:硅膠薄層板展開劑:氨水飽和乙醚-乙酸乙酯(1:1)

判斷標準:供試品溶液除主斑點外的其他斑點,其面積和強度均不得大于對照品稀釋液的主斑點(5.0%)據(jù)據(jù)藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì),分析其可用哪些方法進行含量測定,并查閱歷版Ch.P.及USP、BP各采用何種方法進行含量測定，簡述各法的原理，并比較各法的優(yōu)缺點.方法原理優(yōu)缺點Ch.P非水溶液滴定法氯丙嗪堿性較弱,滴定突躍范圍較小,故采用冰醋酸與醋酐的混合液為溶劑,以電位法確定滴定終點改變物質(zhì)酸堿性

擴大酸堿滴定范圍USP非水溶液滴定法氯丙嗪堿性較弱,滴定突躍范圍較小,故采用冰醋酸與醋酐的混合液為溶劑,以電位法確定滴定終點改變物質(zhì)酸堿性

擴大酸堿滴定范圍BP非水溶液滴定法氯丙嗪堿性較弱,滴定突躍范圍較小,故采用冰醋酸與醋酐的混合液為溶劑,以電位法確定滴定終點改變物質(zhì)酸堿性

擴大酸堿滴定范圍從各國藥典中查閱鹽酸異丙嗪、鹽酸氯丙嗪、奮乃靜、鹽酸氟奮乃靜、鹽酸三氟拉嗪、鹽酸硫利達嗪的特殊雜質(zhì)檢查方法。

ChPUSPJPEPBP鹽酸異丙嗪液相色譜法薄層色譜法薄層色譜法液相色譜法液相色譜法鹽酸氯丙嗪液相色譜法

薄層色譜法-液相色譜法液相色譜法奮乃靜液相色譜法-薄層色譜法液相色譜法液相色譜法

鹽酸氟奮乃靜液相色譜法

----鹽酸三氟拉嗪液相色譜法

--薄層色譜法薄層色譜法鹽酸硫利達嗪薄層色譜法--液相色譜法液相色譜法

兩法優(yōu)缺點總結(jié)優(yōu)點缺點液相色譜法選擇性好，檢測靈敏度高，操作自動化，應(yīng)用范圍廣.分析成本高薄層色譜法操作、顯色比較方便

分離效果不明顯含量測定方法及計算題設(shè)計避光操作。精密量取本品適量（約相對于鹽酸氯丙嗪50mg），置200ml量瓶中，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻；精密量取2ml，置100ml量瓶中，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（附錄ⅣA），在254nm的波長處測定吸光度，按C17H19ClN2S·HCl的吸收系數(shù)為915計算，即得。問題:

1.簡述該含量測定方法的原理及其波長選擇的依據(jù).

該含量測定方法為直接分光度法,原理是測定藥品的吸光度,根據(jù)工作曲線或公示求出濃度.波長選擇依據(jù),電子躍遷光譜，吸收光波長范圍200-.400nm（近紫外區(qū)）2.該法測定時為什么要避光操作？

鹽酸氯丙嗪注射液遇光漸變色,受光照影響甚為明顯.