急性腦梗死的病理生理

急性腦梗塞的病理生理

—缺血-再灌注損傷

第1頁，共15頁。一、缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制1、自由基的作用2、鈣超載3、白細胞的作用二、缺血-再灌注損傷時腦的病理生理變化1、組織病理學(xué)改變2、腦缺血的病理生理第2頁，共15頁。自由基的作用（1）自由基的概念與類型自由基是在外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。類型有：脂質(zhì)自由基、氯自由基、甲基自由基、氧自由基（非脂質(zhì)氧自由基、脂質(zhì)氧自由基）。第3頁，共15頁。（2）自由基的代謝

細胞線粒體在將分子氧化還原成水的過程中產(chǎn)生能量，同時會產(chǎn)生少量自由基。在生理狀態(tài)下，98%的氧通過細胞色素氧化酶系統(tǒng)接受4個電子還原成水，同時釋放能量，僅1%~2%的氧經(jīng)單電子還原成超氧負離子，這是其他自由基和活性氧產(chǎn)生的基礎(chǔ)。在活性氧生成的反應(yīng)式：e-O2?ˉeˉ+2H+H2O2eˉ+H+OH?e-+H+H2OH2OO2生理情況下，細胞內(nèi)存在的抗氧化物質(zhì)可以及時清楚自由基，使自由基的生成與降解處于動態(tài)平衡，對機體并無有害影響，病理情況下，由于活性氧生成過多或機體抗氧化能力不足，可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細胞損傷甚至細胞死亡。第4頁，共15頁。（3）黃嘌呤氧化酶在氧自由基生成增多中的作用ATPADPAMP

腺嘌呤核苷黃嘌呤脫氫酶Ca2+次黃嘌呤核苷黃嘌呤氧化酶次黃嘌黃嘌呤+O2?ˉ

+H2O2O2O2黃嘌呤氧化酶尿酸+O2?ˉ+H2O2

OH?

第5頁，共15頁。(4)自由基的損傷作用

實驗表明，給予外源性自由基發(fā)生劑可使正常及缺血組織細胞受到嚴重損傷，自由基清除劑則可有效減輕再灌注損傷。自由基性質(zhì)極為活潑，一旦發(fā)生，即可經(jīng)其中間代謝產(chǎn)物不斷擴展生成新的自由基，形成連鎖反應(yīng)。自由基與各種細胞成分，如膜磷脂、蛋白質(zhì)、核酸等發(fā)生反應(yīng)（主要通過膜脂質(zhì)過氧化增強、抑制蛋白質(zhì)的功能、破壞核酸及染色體等）造成細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙。第6頁，共15頁。二、鈣超載細胞內(nèi)鈣主要儲存在線粒體和肌漿網(wǎng)。缺血-再灌注損傷、氧反常及PH反常時，均可見胞漿鈣濃度明顯增加，而且鈣濃度升高的程度往往與細胞受損的程度呈正相關(guān)。各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象稱為鈣超載，嚴重時可造成細胞死亡。第7頁，共15頁。鈣超載引起再灌注損傷的機制（1）線粒體功能障礙：再灌注后，胞漿內(nèi)Ca2+濃度明顯增加，刺激線粒體鈣泵攝鈣，線粒體過多攝入Ca2+，除增加ATP消耗外，Ca2+與線粒體內(nèi)含磷酸根的化合物結(jié)合，形成不溶性磷酸鈣，干擾線粒體的氧化磷酸化，使ATP生成減少。（2）激活多種酶：Ca2+濃度升高可激活磷脂酶類，促進膜磷脂分解，使細胞膜及細胞器膜結(jié)構(gòu)均受到損傷。此外，鈣可激活蛋白酶，促進細胞膜和結(jié)構(gòu)蛋白的分解。鈣可激活某些ATP酶加速ATP的消耗。鈣還可激活該酶引起染色體損傷。（3）促進氧自由基生成：細胞內(nèi)Ca2+增加可通過增強Ca2+依賴性蛋白酶活性，加速黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，從而促進氧自由基生成。第8頁，共15頁。白細胞的作用近年來研究表明，白細胞激活介導(dǎo)的微血管損傷在缺血-再灌注損傷的發(fā)病中起重要作用。中性粒細胞激活及其致炎細胞的釋放是引起微血管床及血流流變學(xué)改變和產(chǎn)生無復(fù)流現(xiàn)象的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。第9頁，共15頁。中性粒細胞介導(dǎo)的再灌注損傷1.微血管損傷：激活的中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞相互作用，這是造成微血管損傷的主要決定因素。（1）微血管內(nèi)血液流變學(xué)改變：再灌注早期，中性粒細胞粘附在血管內(nèi)皮細胞上。隨后有血小板沉積后紅細胞緡錢狀聚集，造成毛細血管阻塞。白細胞在微血管內(nèi)流速減慢并與內(nèi)皮細胞發(fā)生間歇性結(jié)合，造成“滾動”現(xiàn)象，隨著損傷的加重中性粒細胞與內(nèi)皮細胞發(fā)生固定粘附，導(dǎo)致微血管機械性阻塞。（2）微血管口徑的改變：再灌注時，損傷的血管內(nèi)皮細胞腫脹，可導(dǎo)致官腔狹窄，阻礙血液灌流。（3）微血管通透性增高：自由基損傷和中性粒細胞粘附是微血管通透性增高的主要原因。微血管通透性增高使細胞間質(zhì)水腫；而中性粒細胞從血管內(nèi)游走到細胞間隙，直接釋放細胞因子造成組織細胞的損傷。2.細胞損傷：激活的中性粒細胞與血管內(nèi)皮細胞釋放大量的致炎物質(zhì)使周圍組織細胞受到損傷，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)。第10頁，共15頁。缺血細胞壞死

再灌注缺血損傷恢復(fù)O2中性粒細胞Ca2+

氧自由基↑無復(fù)流致炎因子↑鈣超載細胞損傷

第11頁，共15頁。缺血-再灌注損傷時腦的組織病理學(xué)改變分為四期：1.超早期（1-6小時）：腦組織變化不明顯，可見部分內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞及星形膠質(zhì)細胞腫脹，線粒體腫脹空化。2.急性期（6-24小時）：缺血區(qū)腦組織蒼白伴輕度腫脹，神經(jīng)細胞、膠質(zhì)細胞及內(nèi)皮細胞呈明顯缺血改變。3.壞死期（24-48小時）：大量神經(jīng)細胞脫失，膠質(zhì)細胞壞變，中性粒細胞、淋巴細胞及巨噬細胞浸潤，腦組織明顯水腫。4.軟化期（3日-3周）：病變腦組織液化變軟。5.恢復(fù)期（3-4周后）：液化壞死腦組織被格子細胞清除，腦細胞萎縮，小病灶形成膠質(zhì)瘢痕，大病灶形成中風囊，此期持續(xù)數(shù)月至2年。第12頁，共15頁。腦缺血的病理生理1.缺血閾與半暗帶：急性腦梗死的早期血流并未完全中斷，梗死灶中心區(qū)周圍存在一個缺血邊緣區(qū)，這一區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元處于電衰竭狀態(tài)，稱為半暗帶。如血流馬上恢復(fù)，功能可恢復(fù)正常；若缺血加重細胞進入膜衰竭，成為梗死擴大部分。缺血閾與半暗帶理論為早期溶栓復(fù)流治療急性腦梗死帶來希望，臨床治療的目的就是搶救半暗帶。目前認為迅速溶解血栓，恢復(fù)血流是最基本、最有希望的治療方法。2.缺血瀑布理論：近年發(fā)現(xiàn)腦缺血、缺氧造成的能量代謝障礙-興奮性神經(jīng)介質(zhì)釋放-鈣過量內(nèi)流-自由基反應(yīng)-細胞死亡等一系列缺血性連鎖反應(yīng)，是導(dǎo)致缺血性腦損害的中心環(huán)節(jié)，稱之為缺血瀑布。因此，迅速溶栓復(fù)流是大片腦梗死急性期治療成功的前提和基礎(chǔ)，而確實的腦保護、打斷反應(yīng)鏈則是治療成功的基本保證，兩個環(huán)節(jié)相輔相成，缺一不可。第13頁，共15頁。Thanks!第14頁，共15頁。內(nèi)容梗概急性腦梗塞的病理生理

—缺血-再灌注損傷。自由基是在外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。eˉ+H+。尿酸+O2?ˉ+H2O2。鈣可激活某些ATP酶加速ATP的消耗。近年來研究表明，白細胞激活介導(dǎo)的微血管損傷在缺血-再灌注損傷的發(fā)病中起重要作用。中性粒細胞激活及其致炎細胞的釋放是引起微血管床及血流流變學(xué)改變和產(chǎn)生無復(fù)流現(xiàn)象的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。（3）微血管通透性增高：自由基損傷和中性粒細胞粘附是微血管通