醫(yī)療器械 生物學(xué)檢驗(yàn)培訓(xùn)課件

GB8368(9)-2005、GB18458.3-2005

生物學(xué)要求介紹

GB/T14233.2－2005內(nèi)容簡介國家食品藥品監(jiān)督管理局濟(jì)南醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心由少華

0531－88562174GB8368(9)-2005、GB18458.3-2005生物學(xué)要求

GB8369-2005和GB18458.3-2005生物學(xué)要求與GB8368－2005完全一致。采用GB/T14233.2－2005方法。GB8368-2005生物學(xué)要求與GB8368-1998的差異性：

1.“8.2無菌”規(guī)定輸液器應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)過的滅菌過程。（無菌試驗(yàn)不再適宜作為出廠檢驗(yàn)）

2.“8.5”由“急性全身毒性”改為“毒性”，涵蓋“細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性”等多項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)。8.2無菌（無菌保證水平10-6）一、滅菌過程確認(rèn)：根據(jù)輸液器滅菌方式，按GB18278（蒸汽）、GB18279（環(huán)氧乙烷）或GB18280（輻射）規(guī)定進(jìn)行。二、無菌試驗(yàn)：（無菌保證水平10-2）

1.不適宜作為出廠檢驗(yàn)，僅適用于檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)。2.GB/T14233.2-2005采用2005年版中國藥典方法，培養(yǎng)周期改為14天。8.3熱原包括兩項(xiàng)試驗(yàn)：熱原試驗(yàn)（家兔法，檢驗(yàn)材料致熱性）、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)（檢驗(yàn)生產(chǎn)過程微生物污染情況）；細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)用于常規(guī)檢驗(yàn)，細(xì)菌內(nèi)毒素限量改為每套輸液器不超過20EU。（GB8368-1998規(guī)定小于5EU/套，家兔法為仲裁法）。與1998版輸液器標(biāo)準(zhǔn)相比，試驗(yàn)方法和判定指標(biāo)均未變。

按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法檢驗(yàn)，溶血率應(yīng)小于5％。

8.4溶血8.5毒性

根據(jù)GB/T16886.1-2001,輸液器應(yīng)考慮的生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目包括：細(xì)胞毒性、致敏、皮內(nèi)反應(yīng)、急性全身毒性、血液相容性。根據(jù)GB/T16886.4-2003，輸液器血液相容性包括“凝血、血小板”方面評(píng)價(jià)。GB/T16886.1-2001中第3章規(guī)定了醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)基本原則：3.7在下列任一情況下，應(yīng)考慮對(duì)材料或最終產(chǎn)品重新進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)：a)制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時(shí)；b)產(chǎn)品配方、工藝、初級(jí)包裝或滅菌改變時(shí)；c)貯存期內(nèi)最終產(chǎn)品中的任何變化；d)產(chǎn)品用途改變時(shí)；e)有跡象表明產(chǎn)品用于人體時(shí)會(huì)產(chǎn)生不良作用。

ISO10993-1:2003中規(guī)定需進(jìn)行亞急性（亞慢性）全身毒性評(píng)價(jià)的器械種類：1.表面器械：與粘膜和損傷表面持久接觸（超過30日）的器械。2.外部接入器械：與組織和循環(huán)血液接觸≥24小時(shí)以上的器械。3.植入器械：與組織接觸≥24小時(shí)以上、與血液接觸的器械。GB/T14233.2-2005簡介：無菌、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)：直接引用中國藥典方法，并針對(duì)輸液（血）器具特性增加了供試液制備等相應(yīng)內(nèi)容。2.急性全身毒性試驗(yàn)：增加了植物油浸提液腹腔注射，與當(dāng)前國際通用急性全身毒性試驗(yàn)方法一致。3.溶血試驗(yàn)：增加了對(duì)低密度材料或其他不適宜采用稱重取樣的器械的取樣量要求。GB/T14233.2-2005簡介：4.細(xì)胞毒性試驗(yàn)：有較大改動(dòng)。針對(duì)輸液（血）器具特性，對(duì)GB/T16886.5中規(guī)定的浸提液法進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定。毒性分級(jí)與當(dāng)前國際上各實(shí)驗(yàn)室一致。2.致敏試驗(yàn)：有較大改動(dòng)。對(duì)GB/T16886.10中規(guī)定的最大劑量致敏試驗(yàn)進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定。3.皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)：有較大改動(dòng)。對(duì)GB/T16886.10中規(guī)定的方法進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定。GB/T14233.2-2005簡介：5.植入試驗(yàn)：對(duì)GB/T16886.6中規(guī)定的皮下和肌肉植入方法進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定，僅適用于非降解聚合物材料?？稍O(shè)計(jì)為同時(shí)進(jìn)行亞急性（亞慢性和慢性）全身毒性試驗(yàn)。注：ISO10993-1:2003推薦擴(kuò)展型試驗(yàn)方案，如在一擴(kuò)展型方案中將致敏、刺激和皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)結(jié)合，或?qū)⒓毙浴喖毙裕▉喡曰蚵裕┤矶拘院椭踩朐囼?yàn)結(jié)合起來。GB/T14233.2-2005簡介：6.亞急性（亞慢性）全身毒性試驗(yàn)：新增試驗(yàn)。依據(jù)最新ISO10993-11草案稿設(shè)計(jì)，可結(jié)合植入試驗(yàn)進(jìn)行，延長接觸期可評(píng)價(jià)慢性全身毒性作用。試驗(yàn)接觸期：亞急性毒性為14天?28天，靜脈注射時(shí)小于14天；亞慢性毒性為90天（不超過動(dòng)物壽命的10％），靜脈注射時(shí)為14天?28天；慢性毒性一般為6個(gè)月?12個(gè)月。注：因不是成熟的規(guī)范性方法，作為資料性附錄給出。GB/T14233.2-2005簡介：7.與血液/器械相互作用試驗(yàn)：新增試驗(yàn)，對(duì)GB/T16886.4中規(guī)定的方法進(jìn)行了細(xì)化規(guī)定。包括4類6項(xiàng)試驗(yàn)：①血栓形成：半體內(nèi)試驗(yàn)；②凝血：體外試驗(yàn)，包括全血凝固時(shí)間、PTT試驗(yàn)；③血小板：體外試驗(yàn)，包括血小板聚集、血小板粘附試驗(yàn)；④補(bǔ)體激活：體外試驗(yàn)。注：因不是成熟的規(guī)范性方法，作為資料性附錄給出。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例3.細(xì)菌內(nèi)毒素：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，每套產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素限量應(yīng)小于20EU?；颍喊碐B/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，每套產(chǎn)品內(nèi)腔注入浸提介質(zhì)40mL，細(xì)菌內(nèi)毒素限量應(yīng)小于0.5EU/mL。注：細(xì)菌內(nèi)毒素限值在產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定，宜盡可能低。推薦輸液、輸血、注射器具細(xì)菌內(nèi)毒素限量每件不超過20EU，與腦脊液接觸和胸內(nèi)應(yīng)用醫(yī)療器械每件不超過2.15EU。

產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例4.急性全身毒性：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，應(yīng)無急性全身毒性。5.溶血：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，溶血率應(yīng)小于5％。6.細(xì)胞毒性：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，細(xì)胞毒性應(yīng)不大于2級(jí)。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例10.亞急性全身毒性：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，采用大白鼠靜脈注射12d，設(shè)定單劑量組，采用按GB/T16886.12要求制備的劑量濃度。試驗(yàn)期間每日觀察動(dòng)物一般狀況，試驗(yàn)終結(jié)時(shí)進(jìn)行臨床病理學(xué)檢查（血液學(xué)、肝、腎功能）和組織病理學(xué)檢查（肝、腎）。分析評(píng)價(jià)供試品組與對(duì)照組動(dòng)物的反應(yīng)，應(yīng)無毒性反應(yīng)?；颍喊碐B/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，采用大白鼠皮下植入28d，試驗(yàn)期間每日觀察動(dòng)物一般狀況，試驗(yàn)終結(jié)時(shí)進(jìn)行臨床病理學(xué)檢查（血液學(xué)、肝、腎功能）和組織病理學(xué)檢查（肝、腎）。分析評(píng)價(jià)供試品組與對(duì)照組動(dòng)物的反應(yīng)，應(yīng)無毒性反應(yīng)。11.亞慢性全身毒性：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，采用大白鼠腹腔注射90d，設(shè)定單劑量組，采用按GB/T16886.12要求制備的劑量濃度。試驗(yàn)期間每日觀察動(dòng)物一般狀況，試驗(yàn)終結(jié)時(shí)進(jìn)行臨床病理學(xué)檢查（血液學(xué)、肝、腎功能）和組織病理學(xué)檢查（肝、腎）。分析評(píng)價(jià)供試品組與對(duì)照組動(dòng)物的反應(yīng)，應(yīng)無毒性反應(yīng)。或：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，采用家兔肌肉植入90d，試驗(yàn)期間每日觀察動(dòng)物一般狀況，試驗(yàn)終結(jié)時(shí)進(jìn)行臨床病理學(xué)檢查（血液學(xué)、肝、腎功能）和組織病理學(xué)檢查（肝、腎）。分析評(píng)價(jià)供試品組與對(duì)照組動(dòng)物的反應(yīng)，應(yīng)無毒性反應(yīng)。產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例14.部分凝血激活酶時(shí)間（PTT）：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，分析比較試驗(yàn)樣品與陰性對(duì)照品平均凝血時(shí)間，兩者應(yīng)無明顯差異。（或：試驗(yàn)樣品平均凝血時(shí)間應(yīng)不小于空白對(duì)照的50％）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例15.體外自發(fā)性血小板聚集：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，分析比較試驗(yàn)樣品與陰性對(duì)照品血小板聚集率，兩者應(yīng)無明顯差異。（或：試驗(yàn)樣品血小板聚集率應(yīng)不大于X％）產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中引用示例16.血小板粘附：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，分析比較試驗(yàn)樣品與陰性對(duì)照品血小板粘附率，兩者應(yīng)無明顯差異。（或：試驗(yàn)樣品血小板粘附率應(yīng)不大于X％）17.補(bǔ)體激活：按GB/T14233.2-2005規(guī)定方法試驗(yàn)，分析比較試驗(yàn)樣品C3a濃度與各對(duì)照品之間的差異，試驗(yàn)樣品C3a濃度應(yīng)不大于XXXXXng/mL。與GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)