磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”在抗重癥感染中的臨床應(yīng)用課件

磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療

法”在抗重癥感染中的臨床應(yīng)用磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療

法”在抗重癥感染中的臨床應(yīng)用細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床真菌或機(jī)會(huì)菌特別是三代頭孢的廣泛應(yīng)用，針對(duì)各種抗生素的耐藥菌顯著增多研制開發(fā)對(duì)抗耐藥菌的新藥（如酶抑制劑）細(xì)菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊(duì)伍不斷壯大幾十年來(lái)抗生素的進(jìn)一步開發(fā)VREMRSAAmpCESBLs細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀40年代60年代研制成各種-內(nèi)酰胺類抗生素真ESBLs的基本概念ESBLs

是

“

Extended

Spectrum

Beta-

Lactamases”的縮寫（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）。ESBLs——革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生多為質(zhì)粒介導(dǎo)

滅活青霉素類，頭孢菌素類，單環(huán)β-內(nèi)酰胺

類。一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類。代表菌株主要為肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌。ESBLs的基本概念ESBLs是“ExtendedESBLs的代表菌株

大腸埃希菌(主要)

克雷伯肺炎桿菌(主要)

嗜麥芽假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌

ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)150多種，TEM65種SHV38種；OXA15種；CTX-M23種；其他型10種ESBLs的代表菌株大腸埃希菌(主要)染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)生機(jī)制—AmpC基因突變而產(chǎn)生，ampC基因可自由表達(dá)，持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶。接觸三代頭孢后可使AmpC酶量增加（10～100倍）,去除誘導(dǎo)劑后，酶表達(dá)水平將恢復(fù)至正常基礎(chǔ)水平。常見(jiàn)菌:陰溝腸桿菌、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌、吲哚陽(yáng)性的變形桿菌、摩根變形菌、普羅威登斯菌。

革蘭陰性桿菌染色體介導(dǎo)的、由AmpC基因編碼所產(chǎn)生

的頭孢菌素酶，是Bush-I型酶的代表酶。染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)生機(jī)制—AmpCAmpC酶的特點(diǎn)

1.多在抗生素治療特別是應(yīng)用三代頭孢菌素的過(guò)程中誘導(dǎo)產(chǎn)生。

2.克拉維酸是AmpC酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑；所有β內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能抑制AmpC酶。

3.產(chǎn)AmpC酶的突變株不僅對(duì)三代頭孢耐藥，而且對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑也耐藥。

4.目前約有30%-50%的腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌等高產(chǎn)AmpC酶。AmpC酶的特點(diǎn)1.多在抗生素治療特別是應(yīng)用SSBL的特點(diǎn)

SSBL（SuperSpectrumBetaLactamases）即超超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。既產(chǎn)ESBL，又產(chǎn)AmpC酶，如銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌。

SSBL代表了目前細(xì)菌耐藥新趨勢(shì)——多重耐藥菌的出現(xiàn)，一株耐藥菌能產(chǎn)多種β-內(nèi)酰胺酶,

造成廣泛的耐藥。

碳青霉烯類抗生素是對(duì)付SSBL唯一的藥物。SSBL的特點(diǎn)SSBL（SuperSpectrumBe近年來(lái)出現(xiàn)的多重耐藥球菌

耐甲氧西林金葡球菌MRSA

耐甲氧西林表皮葡萄球菌

MRSE

耐萬(wàn)古腸球菌VRE

耐青霉素肺炎鏈球菌PRSP

耐萬(wàn)古金葡菌VRSA(中國(guó)尚未發(fā)現(xiàn))

近年來(lái)出現(xiàn)的多重耐藥球菌耐甲氧西林金葡球菌MRSA新興耐藥病原菌革蘭陽(yáng)性菌耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)腸球菌耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)耐萬(wàn)古金葡球菌（VRSA）耐青霉素鏈球菌艱難梭菌

革蘭陰性桿菌超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

肺炎克雷白桿菌大腸埃希桿菌產(chǎn)I型酶(AmpC)

綠膿桿菌腸桿菌屬(陰溝、產(chǎn)氣)

鮑曼不動(dòng)桿菌ESBLs

的數(shù)量種類在上升AmpC

日益增多MRSA、VRE

逐漸增多新興耐藥病原菌革蘭陽(yáng)性菌革蘭陰性桿菌ESBLs

的革蘭陰性桿菌腸桿菌科非發(fā)酵菌群弧菌科其他埃希菌屬：大腸埃希氏菌克雷伯菌屬：肺炎克雷伯、產(chǎn)酸克雷伯志賀菌屬：痢疾、福氏、宋氏沙門菌屬：傷寒、副傷寒、鼠傷寒枸櫞酸菌屬：弗勞地枸櫞酸桿菌腸桿菌屬：陰溝、產(chǎn)氣、聚團(tuán)、杰高…沙雷菌屬：粘質(zhì)、液化、芳香假單胞菌屬：銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌…窄食單胞菌屬：嗜麥芽假單胞菌伯克菌屬：洋蔥、鼻疽、假鼻疽、皮氏不動(dòng)桿菌屬：鮑曼、醋酸鈣、溶血、洛菲…產(chǎn)堿桿菌屬：糞產(chǎn)堿…黃色桿菌屬：腦膜炎敗血、短黃、芳香…

特點(diǎn):

引起院內(nèi)感染免疫缺陷病人感染耐藥性特別強(qiáng)多重耐藥臨床療效差可選擇的有效抗生素少ESBLsAmpC革蘭陰性桿菌腸桿菌科埃希菌屬：大腸埃希氏菌假單胞菌屬：銅綠假革蘭陽(yáng)性球菌微球菌科

常見(jiàn)：葡萄球菌屬鏈球菌科鏈球菌屬

常見(jiàn)：腸球菌屬

糞腸/鏈球菌，屎腸/鏈球（VRE）金葡菌（MRSA）表葡菌凝固酶陰性(CoNS)葡萄球菌溶血葡萄球菌檸檬色葡萄球菌……A群鏈球菌化膿鏈球菌B群鏈球菌無(wú)乳鏈球菌肺炎鏈球菌草綠色鏈球菌、D群鏈球菌……革蘭陽(yáng)性球菌微球菌科金葡菌（MRSA）A群鏈球菌化膿鏈新興耐藥病原菌群現(xiàn)有治療方案：MRSAVRE

ESBLSAmpC磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”可選高敏藥物極少:糖肽類—萬(wàn)古霉素、替考拉寧。（此類藥物腎毒性較大）奎奴普丁/達(dá)福普丁、利奈唑胺（國(guó)內(nèi)市場(chǎng)尚未上市）?？蛇x高敏藥物較少：碳青霉烯類—亞胺培南、美羅、帕尼…頭霉素類、四代頭孢（此類藥物價(jià)格大多昂貴）新興耐藥病原菌群現(xiàn)有治療方案：MRSA磷霉素鈉可選高敏藥物極磷霉素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

近年來(lái)，磷霉素的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究都得了一些進(jìn)展：

1.闡明了磷霉素影響細(xì)菌生物合成的作用機(jī)制。

2.對(duì)其抗菌活性有進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，尤其與其它許多抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用有著極強(qiáng)的協(xié)同作用。

3.具有其它新的生物活性。

4.提出新的使用方法。磷霉素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展近年來(lái)，磷霉素的基礎(chǔ)與在抗生素聯(lián)用中

有著“獨(dú)樹一幟”的協(xié)同作用

在抗感染治療中，最棘手的問(wèn)題莫過(guò)于細(xì)菌的耐藥性，而磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”可使磷霉素鈉自身和被協(xié)同的抗菌藥物的抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍，可協(xié)同的抗菌藥物涉及門類包括：β－內(nèi)酰胺類、氨基糖甙類、喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類（相比之下遠(yuǎn)比β－內(nèi)酰胺酶抑制劑增效范圍更廣），這為臨床抗耐藥菌株感染增添了更多的選擇。在抗生素聯(lián)用中

有著“獨(dú)樹一幟”的協(xié)同作用磷霉素鈉“時(shí)間差攻擊療法”

日本學(xué)者長(zhǎng)谷川等根據(jù)細(xì)菌的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床實(shí)際的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時(shí)間，對(duì)抗菌作用有重要的影響，先用磷霉素，使其血藥峰濃度與以后聯(lián)用藥物的峰濃度間隔1h，效果最好，因而首先提出所謂“時(shí)間差攻擊療法”。即先給磷霉素,1h后再給聯(lián)用抗菌藥物，對(duì)細(xì)菌殺菌效果最強(qiáng)，抗生素后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間也最長(zhǎng),為抗耐藥菌引起的重癥感染的又增添了一個(gè)新的治療手段。磷霉素鈉“時(shí)間差攻擊療法”日本學(xué)者長(zhǎng)谷川等根據(jù)細(xì)菌常用抗生素的作用靶位

作用部位 抗生素類別 細(xì)菌細(xì)胞壁合成 β-內(nèi)酰胺類、萬(wàn)古、磷霉素

細(xì)菌細(xì)胞膜通透性兩性B、多粘B、制霉菌素、吡咯類（咪、酮、氟、伊）、桿菌肽細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、

鏈陽(yáng)菌素類、惡唑酮類細(xì)菌核酸合成 利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素細(xì)菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶

常用抗生素的作用靶位作用部位 作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第一步磷霉素：抑制細(xì)胞壁粘肽合成第一步——磷霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)移酶的底物（烯醇式丙酮酸PEP）相似，因此對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的基質(zhì)——肽聚糖合成的催化酶（PEP轉(zhuǎn)移酶）有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，從而阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁完整性被破壞，有利于其它抗菌藥物隨之進(jìn)入菌體內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第一步作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第二步萬(wàn)古霉素：主要抑制細(xì)胞壁粘肽合成第二步——與粘肽的側(cè)鏈形成復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的蛋白合成,對(duì)細(xì)菌胞漿中RNA的合成也具有抑制作用。作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第二步作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第三步β_內(nèi)酰胺類抗生素——抑制粘肽合成的第三步，阻止粘肽鏈的交叉連接，細(xì)胞不能形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。抑制內(nèi)肽酶——中隔細(xì)胞壁合成，絲狀體，如氨芐西林抑制糖苷酶——外周細(xì)胞壁合成，不能伸長(zhǎng)。如阿莫西林。作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第三步磷霉素的抗菌譜

磷霉素對(duì)葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、淋球菌、奇異變形桿菌、傷寒桿菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌、痢疾桿菌、腦膜炎雙球菌、糞鏈球菌、部分肺炎桿菌、克雷伯桿菌均有抑制作用。對(duì)耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）有抗菌作用。磷霉素的抗菌譜磷霉素對(duì)葡萄球菌、肺炎鏈球磷霉素鈉藥物動(dòng)力學(xué)

磷霉素的分子量小,與血漿蛋白不結(jié)合，因此易進(jìn)入各種組織和體液內(nèi)，在體內(nèi)分布廣泛。以腎組織濃度最高，其次為心、肺、肝臟等。在胎兒血循環(huán)中的濃度相當(dāng)于母體血藥濃度的70％～80％，在膽汁、乳汁、骨髓、膿液中的濃度相當(dāng)于血藥濃度的20％、7％、7％～28％、11％?？蓾B入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透過(guò)血腦－屏障。腦膜炎時(shí)，腦脊液中的藥物濃度可達(dá)到血藥濃度的60％。

磷霉素鈉藥物動(dòng)力學(xué)磷霉素的分子量小,與與其它許多抗菌藥物

聯(lián)合應(yīng)用有著極強(qiáng)的協(xié)同作用

正因?yàn)榱酌顾刈饔糜诩?xì)菌細(xì)胞壁合成的不同(早期)階段，磷霉素與其它抗菌藥物之間具有極強(qiáng)的協(xié)同作用(包括β-內(nèi)酰胺類抗生素)，協(xié)同程度以協(xié)同指數(shù)（FIC）表示，指數(shù)越小表示協(xié)同程度越高。與其它許多抗菌藥物

聯(lián)合應(yīng)用有著極強(qiáng)的協(xié)同作用聯(lián)合用藥可能出現(xiàn)的四種效果

聯(lián)合用藥的效果①協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1+2>3②相加作用：1+2=3

③無(wú)關(guān)作用：1+2=2④拮抗作用：1+2<2聯(lián)合用藥目的聯(lián)合用藥可能出現(xiàn)的四種效果聯(lián)合用藥的效果聯(lián)合用藥目的FIC指數(shù)計(jì)算與判斷標(biāo)準(zhǔn)FIC指數(shù)＝MIC甲藥聯(lián)用/MIC甲藥單用＋

MIC乙藥聯(lián)用/

MIC乙藥單用

FIC指數(shù)≤0.5……協(xié)同作用

FIC指數(shù)＞0.5～1……相加作用

FIC指數(shù)＞1～2……無(wú)關(guān)作用

FIC指數(shù)＞2……拮抗作用聯(lián)合用藥目的FIC指數(shù)計(jì)算與判斷標(biāo)準(zhǔn)FIC指數(shù)＝MIC甲藥聯(lián)用/M磷霉素與其它抗菌藥物對(duì)多耐藥銅綠假單孢菌的協(xié)同作用藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)哌拉西林FOM600→12.50.27地貝卡星FOM600→50.00.14PIPC12.5→3.13DKB6.25→0.39磺芐西林FOM600→50.00.14妥布霉素FOM600→1.250.09SBPC100→6.25TOB6.25→0.39頭孢哌酮FOM600→6.250.04慶大霉素FOM600→1.560.03CPZ100→3.13GM6.25→0.2頭孢噻肟FOM600→3.130.05阿米卡星FOM600→1.360.06CTX25.0→0.39AMK2.5→0.78頭孢甲肟FOM600→12.50.04諾氟沙星FOM600→12.50.06CMX50.0→0.78NFLX100→3.13頭孢匹胺FOM600→0.780.13氧氟沙星FOM600→0.780.03CPM12.5→1.56OFLX25.0→0.78（32倍）頭孢他啶FOM600→25.00.35依諾沙星FOM600→12.50.05CAZ1.25→0.39ENX200→6.25米諾環(huán)素FOM600→3.130.02洛美沙星FOM600→1.560.01MONO25.0→0.39LFLX100→0.2磷霉素與其它抗菌藥物對(duì)多耐藥銅綠假單孢菌的協(xié)同作用藥物名稱M磷霉素與其它抗菌藥物對(duì)耐甲氧西林金葡菌的協(xié)同作用藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)頭孢噻啶FOM200→3.130.15頭孢他啶FOM200→50.00.1CER25.0→3.13CAZ25.0→0.39頭孢噻吩FOM200→3.130.12米諾環(huán)素FOM200→1.130.15CET50.0→1.56MINO25.0→3.13頭孢克羅FOM200→6.250.38慶大霉素FOM200→1.130.05CCL100→3.13GM100→3.13頭孢孟多FOM200→6.250.38妥布霉素FOM200→1.560.07CMD25.0→3.13TOB25.0→1.56頭孢美唑FOM200→6.250.05阿米卡星FOM200→3.130.08CMZ100→1.56AMK25.0→1.56頭孢替安FOM200→3.13012諾氟沙星FOM200→0.780.04CTM100→3.13NFLX12.5→0.39頭孢哌酮FOM200→3.130.05氧氟沙星FOM200→0.390.02CPZ50→1.56OFLX12.5→0.20磷霉素與其它抗菌藥物對(duì)耐甲氧西林金葡菌的協(xié)同作用藥物名稱MI

左圖為阿米卡星濃度為16μ/ml；右圖為阿米卡星（16μ/ml）與磷霉素

（32μ/ml）聯(lián)合

電鏡觀察：阿米卡星單獨(dú)以及與磷霉素聯(lián)合作用于MRS(166號(hào)菌株)的形態(tài)學(xué)改變

《中國(guó)抗生素雜志》2005第30卷第4期

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

左圖為阿米卡星濃度為16μ/ml；

左圖為氧氟沙星濃度為4μg/ml；右圖為氧氟沙星（4μg/ml）與磷霉素

（32μ/ml）聯(lián)合

電鏡觀察：氧氟沙星單獨(dú)以及與磷霉素聯(lián)合作用于MRS(166號(hào)菌株)的形態(tài)學(xué)改變

《中國(guó)抗生素雜志》2005第30卷第4期

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

左圖為氧氟沙星濃度為4μg/ml；《ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY》

AmericanSocietyforMicrobiology

FIG:Morphologicalchangesinsessilecellsinamaturebiofilm72haftertreatmentwithacombinationoffosfomycinandofloxacin.Panels(Pseudomonasaeruginosa)

《ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMA,controlwithoutdrugs;B,controlwithofloxacin

onlyatthreetimesthe

MIC;A,controlwithoutdrugs;C,controlwithfosfomycin

D,fosfomycinatthree

onlyatthreetimesthetimestheMICplus

MIC.ofloxacinatthreetimes

theMIC;C,controlwithfosfomycin《ClinMicrobiolInfectDis.1997Feb;16(2):159-62.》

Fosfomycin/ciprofloxacinappearedtobethemosteffectivecombination(synergy15%,addition80%,indifference5%),followedbyfosfomycin/amikacin

(synergy7.5%,addition52.5%,indifference40%),fosfomycin/imipenem(addition37%,indifference63%)andfosfomycin/cefta-zidime

(addition20%,indifference80%).

againstPseudomonasaeruginosa：《ClinMicrobiolInfectDis.199磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”

臨床應(yīng)用

在臨床實(shí)踐中,國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較多的有用磷霉素+氟氧頭孢治療包括ＭＲＳＡ感染在內(nèi)的難治性呼吸器官感染，磷霉素+頭孢他啶治療肺癌末期患者嚴(yán)重ＭＲＳＡ與銅綠假單胞菌混合感染,磷霉素+頭孢哌酮/舒巴坦治療癌癥等患者危重感染,均獲得滿意療效。摘自:《磷霉素鈉與其他抗菌藥聯(lián)用的協(xié)同作用及其臨床應(yīng)用》——國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2003年1月第24卷第1期磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”

臨床應(yīng)用在臨床實(shí)踐有關(guān)血液病伴發(fā)嚴(yán)重感染的文獻(xiàn)報(bào)道：磷霉素+舒普深治療78名血液病伴有嚴(yán)重細(xì)菌感染的患者,磷霉素靜脈注射1ｈ后,注射舒普深。在可供評(píng)價(jià)的72名患者中,急性白血病、成髓細(xì)胞或成淋巴細(xì)胞白血病43例,惡性淋巴瘤22例,多發(fā)性骨髓瘤3例,其他血液病伴有感染4例?？傆行蕿?2.2%，特殊感染的菌血癥有效率為66.7%,可疑菌血癥有效率為74.5%其他感染有效率為75%。摘自:《磷霉素鈉與其他抗菌藥聯(lián)用的協(xié)同作用及其臨床應(yīng)用》——國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè)2003年1月第24卷第1期

磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”

臨床應(yīng)用有關(guān)血液病伴發(fā)嚴(yán)重感染的文獻(xiàn)報(bào)道：摘自:《磷霉素鈉與其他抗磷霉素鈉“最強(qiáng)療法”

臨床應(yīng)用

“最強(qiáng)療法”(Staggeredintensivcchemotherapy）

目前ＭＲＳＡ感染日益增多,而且常發(fā)生銅綠假單胞菌等多種菌的混合感染,單獨(dú)使用萬(wàn)古霉素或阿貝卡星等治療往往難以奏效,因而日本提出“最強(qiáng)療法”,即磷霉素+萬(wàn)古霉素+舒普深或者磷霉素+萬(wàn)古霉素+阿貝卡星,療效優(yōu)異,未出現(xiàn)不良反應(yīng)。．磷霉素應(yīng)用研究新進(jìn)展【J】．中國(guó)抗生素雜志，

1999，24(5)：321磷霉素鈉“最強(qiáng)療法”

臨床應(yīng)用“最強(qiáng)療法”(Stagge解放軍總醫(yī)院裴斐，王睿

ChinJNosocomiolVol.14No.112004解放軍總醫(yī)院裴斐，王睿

ChinJNosocomio

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院曹淑芳李銳

《實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》2001年第17卷第6期廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院曹淑芳李銳

《實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志》2001磷霉素與哌啦西林時(shí)間差療法治療老年難治性下呼吸道感染

本研究觀察磷霉素與哌啦西林“時(shí)間差療法”治療難治性下呼吸道感染,療效明顯優(yōu)于兩藥連續(xù)使用而無(wú)時(shí)間間隔療法，有效率分別為91％和76％?！秾?shí)用醫(yī)學(xué)雜志》2001年第17卷第6期：

廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院干部?jī)?nèi)三科磷霉素與哌啦西林時(shí)間差療法治療老年難治性下呼吸道感染磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”

的實(shí)施與操作

由于磷霉素是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁合成的第一步，使細(xì)菌細(xì)胞壁完整性被破壞，有利于其它抗菌藥物隨之進(jìn)入菌體內(nèi)，通過(guò)不同的作用機(jī)制而殺滅細(xì)菌，故聯(lián)合用藥應(yīng)嚴(yán)格恪守“時(shí)間差沖擊療法”，先給磷霉素鈉，60min后再給其它藥物。此時(shí)殺菌效果最強(qiáng)，抗生素后效應(yīng)（PAE

）也最長(zhǎng)。磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”

的實(shí)施與操作磷霉素新的生物活性

1.能穩(wěn)定近端腎小管上皮細(xì)胞中微粒體膜，抑制氨基糖甙類和糖肽類藥物的蓄積，減輕腎耳毒性，故可減少慶大、阿米卡星……和萬(wàn)古霉素的不良反應(yīng)。

2.可減少抗癌藥物順鉑、阿霉素和烷化劑等藥物引起的血小板減少、骨髓抑制等不良反應(yīng)。

3.可預(yù)防環(huán)胞素引起的腎損傷和胰島素細(xì)胞受損傷。磷霉素新的生物活性1.能穩(wěn)定近端腎小管上皮細(xì)胞中微粒磷霉素不良反應(yīng)

（1）磷霉素不良反應(yīng)較輕微，主要是胃腸道反應(yīng)如惡心、納差、腹瀉等。偶可發(fā)生皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多和轉(zhuǎn)氨酶升高。（2）孕婦慎用，美國(guó)FDA已將其列為妊娠期B類藥物,有明確適應(yīng)癥時(shí)可推薦使用。（3）家庭有過(guò)敏史的患者或?qū)ζ渌幬镞^(guò)敏的患者慎用。磷霉素不良反應(yīng)（1）磷霉素不良反應(yīng)較輕微，主要是磷霉素鈉臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)

（1）含1g磷霉素鈉的本品中含鈉離子0.32g，因此對(duì)心臟病、腎功能不全，高血壓等需限制鈉量攝入的患者給藥時(shí)，要注意保持體內(nèi)鈉離子的平衡。

（2）快速靜滴可出現(xiàn)靜脈炎，故應(yīng)適當(dāng)控制滴速。

（3）肌注時(shí)局部疼痛較劇，臨床上不宜肌注給藥。

（4）已知對(duì)磷霉素過(guò)敏患者禁用。

磷霉素鈉臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)（1）含1g磷霉素鈉的小結(jié)

綜上所述磷霉素本身抗菌活性雖然不強(qiáng)，但若合理地與其它的抗菌藥物聯(lián)合使用治療危重感染和耐藥菌感染，不僅提高療效、縮短療程、減少或延緩耐藥菌的產(chǎn)生，而且由于磷霉素能降低某些抗菌藥對(duì)人體的腎毒性和耳毒性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。因此磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”

對(duì)于臨床抗耐藥菌引起的重癥感染不失為一種新的有效方案的選擇。小結(jié)大家耐心的聆聽(tīng)大家耐心的聆聽(tīng)磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療

法”在抗重癥感染中的臨床應(yīng)用磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療

法”在抗重癥感染中的臨床應(yīng)用細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀40年代純化獲得青霉素60年代研制成第一代頭孢菌素各種-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛應(yīng)用于臨床真菌或機(jī)會(huì)菌特別是三代頭孢的廣泛應(yīng)用，針對(duì)各種抗生素的耐藥菌顯著增多研制開發(fā)對(duì)抗耐藥菌的新藥（如酶抑制劑）細(xì)菌優(yōu)勝劣汰，耐藥菌隊(duì)伍不斷壯大幾十年來(lái)抗生素的進(jìn)一步開發(fā)VREMRSAAmpCESBLs細(xì)菌耐藥的現(xiàn)狀40年代60年代研制成各種-內(nèi)酰胺類抗生素真ESBLs的基本概念ESBLs

是

“

Extended

Spectrum

Beta-

Lactamases”的縮寫（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）。ESBLs——革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生多為質(zhì)粒介導(dǎo)

滅活青霉素類，頭孢菌素類，單環(huán)β-內(nèi)酰胺

類。一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類。代表菌株主要為肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌。ESBLs的基本概念ESBLs是“ExtendedESBLs的代表菌株

大腸埃希菌(主要)

克雷伯肺炎桿菌(主要)

嗜麥芽假單胞菌鮑曼不動(dòng)桿菌銅綠假單胞菌

ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)150多種，TEM65種SHV38種；OXA15種；CTX-M23種；其他型10種ESBLs的代表菌株大腸埃希菌(主要)染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)生機(jī)制—AmpC基因突變而產(chǎn)生，ampC基因可自由表達(dá)，持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶。接觸三代頭孢后可使AmpC酶量增加（10～100倍）,去除誘導(dǎo)劑后，酶表達(dá)水平將恢復(fù)至正常基礎(chǔ)水平。常見(jiàn)菌:陰溝腸桿菌、枸櫞酸菌屬、沙雷菌屬、銅綠假單胞菌、吲哚陽(yáng)性的變形桿菌、摩根變形菌、普羅威登斯菌。

革蘭陰性桿菌染色體介導(dǎo)的、由AmpC基因編碼所產(chǎn)生

的頭孢菌素酶，是Bush-I型酶的代表酶。染色體介導(dǎo)Ⅰ型β內(nèi)酰胺酶

(AmpC酶)產(chǎn)生機(jī)制—AmpCAmpC酶的特點(diǎn)

1.多在抗生素治療特別是應(yīng)用三代頭孢菌素的過(guò)程中誘導(dǎo)產(chǎn)生。

2.克拉維酸是AmpC酶的強(qiáng)誘導(dǎo)劑；所有β內(nèi)酰胺酶抑制劑均不能抑制AmpC酶。

3.產(chǎn)AmpC酶的突變株不僅對(duì)三代頭孢耐藥，而且對(duì)酶抑制劑復(fù)合制劑也耐藥。

4.目前約有30%-50%的腸桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌等高產(chǎn)AmpC酶。AmpC酶的特點(diǎn)1.多在抗生素治療特別是應(yīng)用SSBL的特點(diǎn)

SSBL（SuperSpectrumBetaLactamases）即超超廣譜β-內(nèi)酰胺酶。既產(chǎn)ESBL，又產(chǎn)AmpC酶，如銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌。

SSBL代表了目前細(xì)菌耐藥新趨勢(shì)——多重耐藥菌的出現(xiàn)，一株耐藥菌能產(chǎn)多種β-內(nèi)酰胺酶,

造成廣泛的耐藥。

碳青霉烯類抗生素是對(duì)付SSBL唯一的藥物。SSBL的特點(diǎn)SSBL（SuperSpectrumBe近年來(lái)出現(xiàn)的多重耐藥球菌

耐甲氧西林金葡球菌MRSA

耐甲氧西林表皮葡萄球菌

MRSE

耐萬(wàn)古腸球菌VRE

耐青霉素肺炎鏈球菌PRSP

耐萬(wàn)古金葡菌VRSA(中國(guó)尚未發(fā)現(xiàn))

近年來(lái)出現(xiàn)的多重耐藥球菌耐甲氧西林金葡球菌MRSA新興耐藥病原菌革蘭陽(yáng)性菌耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)腸球菌耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)耐萬(wàn)古金葡球菌（VRSA）耐青霉素鏈球菌艱難梭菌

革蘭陰性桿菌超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)

肺炎克雷白桿菌大腸埃希桿菌產(chǎn)I型酶(AmpC)

綠膿桿菌腸桿菌屬(陰溝、產(chǎn)氣)

鮑曼不動(dòng)桿菌ESBLs

的數(shù)量種類在上升AmpC

日益增多MRSA、VRE

逐漸增多新興耐藥病原菌革蘭陽(yáng)性菌革蘭陰性桿菌ESBLs

的革蘭陰性桿菌腸桿菌科非發(fā)酵菌群弧菌科其他埃希菌屬：大腸埃希氏菌克雷伯菌屬：肺炎克雷伯、產(chǎn)酸克雷伯志賀菌屬：痢疾、福氏、宋氏沙門菌屬：傷寒、副傷寒、鼠傷寒枸櫞酸菌屬：弗勞地枸櫞酸桿菌腸桿菌屬：陰溝、產(chǎn)氣、聚團(tuán)、杰高…沙雷菌屬：粘質(zhì)、液化、芳香假單胞菌屬：銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌…窄食單胞菌屬：嗜麥芽假單胞菌伯克菌屬：洋蔥、鼻疽、假鼻疽、皮氏不動(dòng)桿菌屬：鮑曼、醋酸鈣、溶血、洛菲…產(chǎn)堿桿菌屬：糞產(chǎn)堿…黃色桿菌屬：腦膜炎敗血、短黃、芳香…

特點(diǎn):

引起院內(nèi)感染免疫缺陷病人感染耐藥性特別強(qiáng)多重耐藥臨床療效差可選擇的有效抗生素少ESBLsAmpC革蘭陰性桿菌腸桿菌科埃希菌屬：大腸埃希氏菌假單胞菌屬：銅綠假革蘭陽(yáng)性球菌微球菌科

常見(jiàn)：葡萄球菌屬鏈球菌科鏈球菌屬

常見(jiàn)：腸球菌屬

糞腸/鏈球菌，屎腸/鏈球（VRE）金葡菌（MRSA）表葡菌凝固酶陰性(CoNS)葡萄球菌溶血葡萄球菌檸檬色葡萄球菌……A群鏈球菌化膿鏈球菌B群鏈球菌無(wú)乳鏈球菌肺炎鏈球菌草綠色鏈球菌、D群鏈球菌……革蘭陽(yáng)性球菌微球菌科金葡菌（MRSA）A群鏈球菌化膿鏈新興耐藥病原菌群現(xiàn)有治療方案：MRSAVRE

ESBLSAmpC磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”可選高敏藥物極少:糖肽類—萬(wàn)古霉素、替考拉寧。（此類藥物腎毒性較大）奎奴普丁/達(dá)福普丁、利奈唑胺（國(guó)內(nèi)市場(chǎng)尚未上市）。可選高敏藥物較少：碳青霉烯類—亞胺培南、美羅、帕尼…頭霉素類、四代頭孢（此類藥物價(jià)格大多昂貴）新興耐藥病原菌群現(xiàn)有治療方案：MRSA磷霉素鈉可選高敏藥物極磷霉素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

近年來(lái)，磷霉素的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究都得了一些進(jìn)展：

1.闡明了磷霉素影響細(xì)菌生物合成的作用機(jī)制。

2.對(duì)其抗菌活性有進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，尤其與其它許多抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用有著極強(qiáng)的協(xié)同作用。

3.具有其它新的生物活性。

4.提出新的使用方法。磷霉素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展近年來(lái)，磷霉素的基礎(chǔ)與在抗生素聯(lián)用中

有著“獨(dú)樹一幟”的協(xié)同作用

在抗感染治療中，最棘手的問(wèn)題莫過(guò)于細(xì)菌的耐藥性，而磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”可使磷霉素鈉自身和被協(xié)同的抗菌藥物的抗菌活性增加數(shù)倍至數(shù)十倍，可協(xié)同的抗菌藥物涉及門類包括：β－內(nèi)酰胺類、氨基糖甙類、喹諾酮類、四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類（相比之下遠(yuǎn)比β－內(nèi)酰胺酶抑制劑增效范圍更廣），這為臨床抗耐藥菌株感染增添了更多的選擇。在抗生素聯(lián)用中

有著“獨(dú)樹一幟”的協(xié)同作用磷霉素鈉“時(shí)間差攻擊療法”

日本學(xué)者長(zhǎng)谷川等根據(jù)細(xì)菌的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果和臨床實(shí)際的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的給藥順序和間隔時(shí)間，對(duì)抗菌作用有重要的影響，先用磷霉素，使其血藥峰濃度與以后聯(lián)用藥物的峰濃度間隔1h，效果最好，因而首先提出所謂“時(shí)間差攻擊療法”。即先給磷霉素,1h后再給聯(lián)用抗菌藥物，對(duì)細(xì)菌殺菌效果最強(qiáng)，抗生素后效應(yīng)持續(xù)時(shí)間也最長(zhǎng),為抗耐藥菌引起的重癥感染的又增添了一個(gè)新的治療手段。磷霉素鈉“時(shí)間差攻擊療法”日本學(xué)者長(zhǎng)谷川等根據(jù)細(xì)菌常用抗生素的作用靶位

作用部位 抗生素類別 細(xì)菌細(xì)胞壁合成 β-內(nèi)酰胺類、萬(wàn)古、磷霉素

細(xì)菌細(xì)胞膜通透性兩性B、多粘B、制霉菌素、吡咯類（咪、酮、氟、伊）、桿菌肽細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、

鏈陽(yáng)菌素類、惡唑酮類細(xì)菌核酸合成 利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素細(xì)菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶

常用抗生素的作用靶位作用部位 作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第一步磷霉素：抑制細(xì)胞壁粘肽合成第一步——磷霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁粘肽合成初期所需的烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)移酶的底物（烯醇式丙酮酸PEP）相似，因此對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的基質(zhì)——肽聚糖合成的催化酶（PEP轉(zhuǎn)移酶）有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，從而阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成，使細(xì)菌細(xì)胞壁完整性被破壞，有利于其它抗菌藥物隨之進(jìn)入菌體內(nèi)，導(dǎo)致細(xì)菌死亡。

作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第一步作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第二步萬(wàn)古霉素：主要抑制細(xì)胞壁粘肽合成第二步——與粘肽的側(cè)鏈形成復(fù)合物，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的蛋白合成,對(duì)細(xì)菌胞漿中RNA的合成也具有抑制作用。作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第二步作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第三步β_內(nèi)酰胺類抗生素——抑制粘肽合成的第三步，阻止粘肽鏈的交叉連接，細(xì)胞不能形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。抑制內(nèi)肽酶——中隔細(xì)胞壁合成，絲狀體，如氨芐西林抑制糖苷酶——外周細(xì)胞壁合成，不能伸長(zhǎng)。如阿莫西林。作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的抗菌藥物作用機(jī)制

——抑制細(xì)胞壁合成第三步磷霉素的抗菌譜

磷霉素對(duì)葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、大腸桿菌、淋球菌、奇異變形桿菌、傷寒桿菌、沙雷氏菌、銅綠假單胞菌、痢疾桿菌、腦膜炎雙球菌、糞鏈球菌、部分肺炎桿菌、克雷伯桿菌均有抑制作用。對(duì)耐甲氧西林金葡球菌（MRSA）有抗菌作用。磷霉素的抗菌譜磷霉素對(duì)葡萄球菌、肺炎鏈球磷霉素鈉藥物動(dòng)力學(xué)

磷霉素的分子量小,與血漿蛋白不結(jié)合，因此易進(jìn)入各種組織和體液內(nèi)，在體內(nèi)分布廣泛。以腎組織濃度最高，其次為心、肺、肝臟等。在胎兒血循環(huán)中的濃度相當(dāng)于母體血藥濃度的70％～80％，在膽汁、乳汁、骨髓、膿液中的濃度相當(dāng)于血藥濃度的20％、7％、7％～28％、11％?？蓾B入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透過(guò)血腦－屏障。腦膜炎時(shí)，腦脊液中的藥物濃度可達(dá)到血藥濃度的60％。

磷霉素鈉藥物動(dòng)力學(xué)磷霉素的分子量小,與與其它許多抗菌藥物

聯(lián)合應(yīng)用有著極強(qiáng)的協(xié)同作用

正因?yàn)榱酌顾刈饔糜诩?xì)菌細(xì)胞壁合成的不同(早期)階段，磷霉素與其它抗菌藥物之間具有極強(qiáng)的協(xié)同作用(包括β-內(nèi)酰胺類抗生素)，協(xié)同程度以協(xié)同指數(shù)（FIC）表示，指數(shù)越小表示協(xié)同程度越高。與其它許多抗菌藥物

聯(lián)合應(yīng)用有著極強(qiáng)的協(xié)同作用聯(lián)合用藥可能出現(xiàn)的四種效果

聯(lián)合用藥的效果①協(xié)同作用（增強(qiáng)）：1+2>3②相加作用：1+2=3

③無(wú)關(guān)作用：1+2=2④拮抗作用：1+2<2聯(lián)合用藥目的聯(lián)合用藥可能出現(xiàn)的四種效果聯(lián)合用藥的效果聯(lián)合用藥目的FIC指數(shù)計(jì)算與判斷標(biāo)準(zhǔn)FIC指數(shù)＝MIC甲藥聯(lián)用/MIC甲藥單用＋

MIC乙藥聯(lián)用/

MIC乙藥單用

FIC指數(shù)≤0.5……協(xié)同作用

FIC指數(shù)＞0.5～1……相加作用

FIC指數(shù)＞1～2……無(wú)關(guān)作用

FIC指數(shù)＞2……拮抗作用聯(lián)合用藥目的FIC指數(shù)計(jì)算與判斷標(biāo)準(zhǔn)FIC指數(shù)＝MIC甲藥聯(lián)用/M磷霉素與其它抗菌藥物對(duì)多耐藥銅綠假單孢菌的協(xié)同作用藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)哌拉西林FOM600→12.50.27地貝卡星FOM600→50.00.14PIPC12.5→3.13DKB6.25→0.39磺芐西林FOM600→50.00.14妥布霉素FOM600→1.250.09SBPC100→6.25TOB6.25→0.39頭孢哌酮FOM600→6.250.04慶大霉素FOM600→1.560.03CPZ100→3.13GM6.25→0.2頭孢噻肟FOM600→3.130.05阿米卡星FOM600→1.360.06CTX25.0→0.39AMK2.5→0.78頭孢甲肟FOM600→12.50.04諾氟沙星FOM600→12.50.06CMX50.0→0.78NFLX100→3.13頭孢匹胺FOM600→0.780.13氧氟沙星FOM600→0.780.03CPM12.5→1.56OFLX25.0→0.78（32倍）頭孢他啶FOM600→25.00.35依諾沙星FOM600→12.50.05CAZ1.25→0.39ENX200→6.25米諾環(huán)素FOM600→3.130.02洛美沙星FOM600→1.560.01MONO25.0→0.39LFLX100→0.2磷霉素與其它抗菌藥物對(duì)多耐藥銅綠假單孢菌的協(xié)同作用藥物名稱M磷霉素與其它抗菌藥物對(duì)耐甲氧西林金葡菌的協(xié)同作用藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)藥物名稱MIC（mg/L）協(xié)同指數(shù)頭孢噻啶FOM200→3.130.15頭孢他啶FOM200→50.00.1CER25.0→3.13CAZ25.0→0.39頭孢噻吩FOM200→3.130.12米諾環(huán)素FOM200→1.130.15CET50.0→1.56MINO25.0→3.13頭孢克羅FOM200→6.250.38慶大霉素FOM200→1.130.05CCL100→3.13GM100→3.13頭孢孟多FOM200→6.250.38妥布霉素FOM200→1.560.07CMD25.0→3.13TOB25.0→1.56頭孢美唑FOM200→6.250.05阿米卡星FOM200→3.130.08CMZ100→1.56AMK25.0→1.56頭孢替安FOM200→3.13012諾氟沙星FOM200→0.780.04CTM100→3.13NFLX12.5→0.39頭孢哌酮FOM200→3.130.05氧氟沙星FOM200→0.390.02CPZ50→1.56OFLX12.5→0.20磷霉素與其它抗菌藥物對(duì)耐甲氧西林金葡菌的協(xié)同作用藥物名稱MI

左圖為阿米卡星濃度為16μ/ml；右圖為阿米卡星（16μ/ml）與磷霉素

（32μ/ml）聯(lián)合

電鏡觀察：阿米卡星單獨(dú)以及與磷霉素聯(lián)合作用于MRS(166號(hào)菌株)的形態(tài)學(xué)改變

《中國(guó)抗生素雜志》2005第30卷第4期

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

左圖為阿米卡星濃度為16μ/ml；

左圖為氧氟沙星濃度為4μg/ml；右圖為氧氟沙星（4μg/ml）與磷霉素

（32μ/ml）聯(lián)合

電鏡觀察：氧氟沙星單獨(dú)以及與磷霉素聯(lián)合作用于MRS(166號(hào)菌株)的形態(tài)學(xué)改變

《中國(guó)抗生素雜志》2005第30卷第4期

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院

左圖為氧氟沙星濃度為4μg/ml；《ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY》

AmericanSocietyforMicrobiology

FIG:Morphologicalchangesinsessilecellsinamaturebiofilm72haftertreatmentwithacombinationoffosfomycinandofloxacin.Panels(Pseudomonasaeruginosa)

《ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMA,controlwithoutdrugs;B,controlwithofloxacin

onlyatthreetimesthe

MIC;A,controlwithoutdrugs;C,controlwithfosfomycin

D,fosfomycinatthree

onlyatthreetimesthetimestheMICplus

MIC.ofloxacinatthreetimes

theMIC;C,controlwithfosfomycin《ClinMicrobiolInfectDis.1997Feb;16(2):159-62.》

Fosfomycin/ciprofloxacinappearedtobethemosteffectivecombination(synergy15%,addition80%,indifference5%),followedbyfosfomycin/amikacin

(synergy7.5%,addition52.5%,indifference40%),fosfomycin/imipenem(addition37%,indifference63%)andfosfomycin/cefta-zidime

(addition20%,indifference80%).

againstPseudomonasaeruginosa：《ClinMicrobiolInfectDis.199磷霉素鈉“時(shí)間差沖擊療法”

臨床應(yīng)用

在臨床實(shí)踐中,國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較多的有用磷霉素+氟氧頭孢治療包括ＭＲＳＡ感染在內(nèi)的難治性呼吸器官感染，磷霉素+頭孢他啶治療肺癌末期患者嚴(yán)重ＭＲＳＡ與銅綠假單胞菌混合感染,磷霉素+頭孢哌酮/舒巴坦治療癌癥等患者危