甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物

甲狀腺激素及抗甲狀腺藥物第1頁，共57頁。

甲狀腺激素

第2頁，共57頁。甲狀腺激素甲狀腺素(T4):75μg三碘甲狀腺原氨酸(T3):

25μg生理狀態(tài)：第3頁，共57頁。

甲狀腺激素的合成、貯存、分泌與調(diào)節(jié)

第4頁，共57頁。第5頁，共57頁。作用機(jī)制第6頁，共57頁。

T3可與膜上受體結(jié)合，也可被動(dòng)進(jìn)入胞內(nèi)，與胞漿結(jié)合蛋白(cytosolbindingprotein，CBP),并與游離的T3形成平衡狀態(tài)。甲狀腺激素通過調(diào)控由核內(nèi)T3受體所中介的基因表達(dá)而發(fā)揮作用。作用機(jī)制第7頁，共57頁。

（1）近來證明T-R是具有結(jié)合DNA能力的非組蛋白，可能是原癌基因的產(chǎn)物。T3也可與胞核染色質(zhì)上的受體結(jié)合，使RNA多聚酶活性增加，啟動(dòng)、調(diào)控轉(zhuǎn)錄，增加mRNA及蛋白質(zhì)合成，使多種酶和細(xì)胞活性加強(qiáng)。第8頁，共57頁。

（2）甲狀腺激素的產(chǎn)熱作用與增加細(xì)胞膜上的鈉泵(Na+-K+-ATP酶)活性有關(guān)。第9頁，共57頁。（3）甲狀腺激素增強(qiáng)心肌收縮力的作用源于心肌球蛋白同工酶型成分的改變，從而加強(qiáng)了肌球蛋白的Ca+-ATP酶的活性。

甲狀腺激素還可增強(qiáng)心臟對兒茶酚胺的敏感性。第10頁，共57頁。

【藥理作用】1．維持生長發(fā)育

甲狀腺激素為人體正常生長發(fā)育所必需，其分泌不足或過量都可引起疾病。第11頁，共57頁。

甲狀腺功能不足時(shí)，軀體與智力發(fā)育均受影響，可致呆小?。送〔。?，成人甲狀腺功能不全時(shí)，則可引起粘液性水腫。第12頁，共57頁。2．促進(jìn)代謝

甲狀腺激素能促進(jìn)物質(zhì)氧化，增加氧耗，提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多，而又不能很好利用。甲亢進(jìn)時(shí)有怕熱、多汗等癥狀。第13頁，共57頁。呆小病患者的CNS的發(fā)育發(fā)生障礙。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)出現(xiàn)神經(jīng)過敏、急躁、震顫、心率加快、心輸出量增加等現(xiàn)象。因甲狀腺激素可增強(qiáng)心臟對兒茶酚胺的敏感性。3.神經(jīng)系統(tǒng)及心血管效應(yīng)第14頁，共57頁。

體內(nèi)過程（1）口服易吸收，T3及T4的生物利用度分別為50%-75%，及90%-95%，與血漿蛋白結(jié)合率均高達(dá)99%以上。但T3與蛋白質(zhì)的親和力低于T4，其游離量可為T4的10倍第15頁，共57頁。

（2）T3作用快而強(qiáng)，維持時(shí)間短，而T4則作用慢而弱，維持時(shí)間長,t1/2較長.T4為5d,T3為2d。（3）主要在肝、腎線粒體內(nèi)脫碘，并與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合而經(jīng)腎排泄。第16頁，共57頁。

（4）甲狀腺激素可通過胎盤和進(jìn)入乳汁、妊娠和哺乳期應(yīng)注意。第17頁，共57頁。臨床應(yīng)用

甲狀腺激素主要用于甲狀腺功能低下的替代補(bǔ)充療法

1.呆小病功能減退始于胎兒或新生兒，若盡早診治，則發(fā)育仍可正常。若治療過晚，則智力仍然低下，應(yīng)終身治療。第18頁，共57頁。

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一般用甲狀腺片，從小量開始，逐漸增大至足量。劑量不宜過大，以免增加心臟負(fù)擔(dān)而加重心臟疾患。垂體功能低下的病人宜先用皮質(zhì)激素再給予甲狀腺激素，因易發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能不全。2．粘液性水腫

第19頁，共57頁。

粘液性水腫昏迷者必須立即靜注大量L-T4（左旋甲狀腺素），以后每日給50μg，待患者蘇醒后改為口服。(以前T3急救,現(xiàn)認(rèn)為T3有較強(qiáng)的心臟毒性)第20頁，共57頁。

治療取決于病因。由于缺碘所致者應(yīng)補(bǔ)碘。臨床上無明顯原因發(fā)現(xiàn)者可給予適量甲狀腺激素，以補(bǔ)充內(nèi)源性激素的不足，并可抑制促甲狀腺激素過多分泌，以緩解甲狀腺組織代償增生肥大。3．單純性甲狀腺腫第21頁，共57頁。

4．其他用途：治療高膽固醇血癥，肥胖，習(xí)慣性流產(chǎn)和不孕癥等均有一定療效；T3抑制試驗(yàn)第22頁，共57頁。不良反應(yīng)

過量可引起甲狀腺功能亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)，在老人和心臟患者中，可發(fā)生心絞痛和心肌梗塞，宜用β受體阻斷藥對抗，并應(yīng)停用甲狀腺激素。第23頁，共57頁。

抗甲狀腺藥第24頁，共57頁。治療甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）的藥物有：

1.硫脲類2.碘化物類3.放射性碘4.β受體阻斷藥。類別：第25頁，共57頁。一、硫脲類

硫脲類可分二類：（1）硫氧嘧啶類：甲硫氧嘧啶，丙硫氧嘧啶（2）咪唑類：甲巰咪唑，卡比馬唑（甲亢平）第26頁，共57頁。

（1）硫脲類的基本作用是抑制甲狀腺過氧化物酶所中介的酪氨酸的碘化及偶聯(lián)，而藥物本身則作為過氧化物酶的底物而被碘化，使氧化碘不能結(jié)合到甲狀腺球蛋白上，從而抑制甲狀腺激素的生物合成。[作用機(jī)制及特點(diǎn)]第27頁，共57頁。

(2）硫脲類藥物對已合成的甲狀腺激素?zé)o效，須待已合成的激素被消耗后才能完全生效。（3）丙硫氧嘧啶還能抑制外周組織的T4轉(zhuǎn)化為T3，能迅速控制血清中生物活性較強(qiáng)的T3水平，故在重癥甲亢、甲亢危象時(shí)該藥可首選。第28頁，共57頁。

（4）硫脲類藥物尚有免疫抑制作用，能輕度抑制免疫球蛋白的生成，使血循環(huán)中甲狀腺刺激性免疫球蛋白下降，因此對甲亢患者除能控制高代謝癥狀外，對病因也有一定的治療作用，因認(rèn)為甲亢的發(fā)病與自體免疫機(jī)制異常有關(guān)。第29頁，共57頁。主要用于甲狀腺功能亢進(jìn)。

1．內(nèi)科藥物治療適用于輕癥和不宜手術(shù)或者131I治療者，如兒童、青少年及術(shù)后復(fù)發(fā)而不適于131I治療者可用。[臨床應(yīng)用]第30頁，共57頁。

為減少甲狀腺次全切除手術(shù)病人在麻醉和手術(shù)后的合并癥，防止術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。在手術(shù)前應(yīng)先服用硫脲類藥物，使甲狀腺功能恢復(fù)或接近正常。然后于術(shù)前兩周加服碘劑，以利手術(shù)進(jìn)行及減少出血。2．手術(shù)前準(zhǔn)備第31頁，共57頁。應(yīng)用大劑量碘和采取其他綜合措施外，大劑量硫脲類可作為輔助治療，以阻斷甲狀腺激素的合成。3．甲狀腺危象的治療第32頁，共57頁。

硫氧嘧啶類藥物口服后吸收迅速，生物利用度約為80%。血漿蛋白結(jié)合率約變75%，在體內(nèi)分布較廣、易進(jìn)入乳汁和通過胎盤。主要肝內(nèi)代謝。[體內(nèi)過程]第33頁，共57頁。常見的不良反應(yīng)有搔癢、藥疹等過敏反應(yīng)，多數(shù)情況下不需停藥也可消失。[不良反應(yīng)]第34頁，共57頁。

嚴(yán)重不良反應(yīng)有粒細(xì)胞缺乏癥。應(yīng)定期檢查血象，若用藥后出現(xiàn)咽痛或發(fā)熱，立即停藥則可恢復(fù)。

要注意與甲亢本身所引起的白細(xì)胞總數(shù)低相區(qū)別。第35頁，共57頁。

二、β受體阻斷藥第36頁，共57頁。主要通過其阻斷β受體的作用而改善甲亢的癥狀。此外還能抑制外周T4脫碘成為T3，因T3是主要的外周激素，故這一作用有助于控制甲亢。作用機(jī)制第37頁，共57頁。

β受體阻斷藥不干擾硫脲類藥物對甲狀腺的作用，且作用迅速，對甲亢所致的心率加快，心收縮力增強(qiáng)等交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)的表現(xiàn)很有效。但單用時(shí)其控制癥狀的作用有限。若與硫脲類藥物合用則療效迅速而顯著。第38頁，共57頁。

普萘洛爾等也是甲亢及甲狀腺危象時(shí)有價(jià)值的輔助治療藥，用于不宜用抗甲狀腺藥，不宜手術(shù)及131I治療的甲亢患者。第39頁，共57頁。三、碘及碘化物第40頁，共57頁。

碘和碘化物是治療甲狀腺病最古老的藥物，不同劑量的碘化物對甲狀腺功能可產(chǎn)生不同的作用。[藥理作用及臨床應(yīng)用]第41頁，共57頁。

小劑量的碘用于治療單純性甲狀腺腫，可在食鹽中按1/104-1/105的比例加入碘化鉀或碘化鈉可有效地防止發(fā)病。人體生理需要量100g/日,其中甲狀腺需60-80g/日。第42頁，共57頁。

大劑量碘產(chǎn)生抗甲狀腺作用，主要是抑制甲狀腺素的釋放，可能是抑制了蛋白水解酶，使T3、T4不能和甲狀腺球蛋白解離，作用快而強(qiáng)。第43頁，共57頁。

(1)碘抑制谷光甘肽還原酶，導(dǎo)致甲狀腺激素釋放減少(2)大量碘抑制TSH，并對抗TSH對甲狀腺細(xì)胞的刺激作用，降低腺體合成甲狀腺激素的作用作用機(jī)制第44頁，共57頁。

(3)干擾甲狀腺細(xì)胞內(nèi)的過氧化酶，使酪氨酸的碘化及T4，T3的縮合過程受阻，從而抑制合成。第45頁，共57頁。

（1）甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的手術(shù)前準(zhǔn)備：使甲狀腺組織退化、血管減少，腺體縮小變韌、利于手術(shù)進(jìn)行及減少出血大劑量碘的應(yīng)用只限于:第46頁，共57頁。

可將碘化物加到10%葡萄糖溶液中靜脈滴注，也可服用復(fù)方磺溶液，并在二周內(nèi)逐漸停服，需同時(shí)配合服用硫脲類藥物。（2）甲狀腺危象的治療第47頁，共57頁。

[不良反應(yīng)]

1．急性反應(yīng)可于用藥后立即或幾小時(shí)后發(fā)生，主要表現(xiàn)為血管神經(jīng)性水腫，上呼吸道水腫及嚴(yán)重喉頭水腫。2．慢性碘中毒表現(xiàn)為口腔及咽喉燒灼感、唾液分泌增多，眼刺激癥狀等。第48頁，共57頁。

3．誘發(fā)甲狀腺功能紊亂長期服用碘化物可誘發(fā)甲亢。碘還可進(jìn)入乳汁并通過胎盤引起新生兒甲狀腺腫，故孕婦及乳母應(yīng)慎用。

第49頁，共57頁。

臨床應(yīng)用的放射性碘是131I（NaI），其t1/2為8d。四、放射性碘第50頁，共57頁。[藥理作用]

1.利用甲狀腺高度攝碘能力，131I可被甲狀腺攝取，并可產(chǎn)生β射線（占99%），在組織內(nèi)的射程僅約2mm，因此其輻射作用只限于甲狀腺內(nèi)，破壞甲狀腺實(shí)質(zhì)，而很少波及周圍組織。第51頁，共57頁。2.131I還產(chǎn)生γ射線（占1%），可在體外測得，故可用作甲狀腺攝碘功能的測定。第52頁，共57頁。1．甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的治療作用：131I能使腺泡上皮破壞，萎縮、減少分泌，同時(shí)可降低腺泡內(nèi)淋巴細(xì)胞從而減少抗體產(chǎn)生。[臨床應(yīng)用]第53頁，共57頁。

131I適用于不宜手術(shù)，術(shù)后復(fù)發(fā)，硫脲類無效或過敏者。一般用藥后一個(gè)月見效，3-4個(gè)月后甲狀腺功能恢復(fù)正常。適應(yīng)征第54頁，共57頁。2．甲狀腺功能檢查

小量131I可用于檢查甲狀腺功能。甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，攝碘率高，攝碘高峰時(shí)間前移。反之，攝碘率低，攝碘高峰時(shí)間后延。第55頁，共57頁。

易致甲狀腺功能低下，故應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量和密切觀察有無不良反應(yīng)，一旦發(fā)生甲狀腺功能低下可補(bǔ)充甲狀腺激素對抗之。[不良反應(yīng)]第56頁，共57頁。內(nèi)容梗概甲狀腺激素及。（4）甲狀腺激素可通過胎盤和進(jìn)入乳汁、妊娠和哺乳期應(yīng)注意。甲狀腺激素主要用于甲狀腺功能低下的替代補(bǔ)充療法。一般用甲狀腺片，從小量開始，逐漸增大至足量。垂體功能低下的病人宜先用皮質(zhì)激素再給予甲狀腺激素，因易發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)功能不全。粘液性水腫昏迷者必須立即靜注大量L-T4（左旋甲狀腺素），以后每日給50μg，待患者蘇醒后改為口服。由于缺碘所致者應(yīng)補(bǔ)碘。4．其他用途：治療高膽固醇血癥，肥胖，習(xí)慣性流產(chǎn)和不孕癥等均有一定療效。（1）硫氧嘧啶