PYF腸癌規(guī)范化治療教學課件

腸癌規(guī)范化治療解讀1腸癌規(guī)范化治療解讀1中國人群結直腸癌發(fā)病率及死亡率較高惡性腫瘤發(fā)病率（/10萬人）惡性腫瘤死亡率（/10萬人）ChenW,etal.ChinJCancer.2013;32(3):106-112.我國進行的一項大型注冊研究2009年72個登記地區(qū)共覆蓋人口85,470,522人中國人群結直腸癌發(fā)病率及死亡率較高惡性腫瘤發(fā)病率（/10萬人我國結直腸癌以II-III期為主AkramY,etal.WorldJGastroenterol2013;19(41):7183-7188.III期,45.8%II期,29.4%不同分期結直腸癌患者比例研究納入新疆地區(qū)1421名CRC患者其中1210名為漢族，211名為少數(shù)民族腫瘤分期是癌癥相關生存的顯著預測因子2.009(1.865-2.164)1.579(1.418-1.798)我國結直腸癌以II-III期為主AkramY,etal隨著治療水平的進步，

NCCN指南一直在根據(jù)循證證據(jù)進行更新2014年最新版NCCN結直腸癌治療已經(jīng)發(fā)布隨著治療水平的進步，

NCCN指南一直在根據(jù)循證證據(jù)進行更新5.5.診療規(guī)范的重要性規(guī)范不同于美國NCCN的結直腸癌治療指南由衛(wèi)生部醫(yī)政司組織我國結直腸癌領域權威專家制定規(guī)范的制定參考了國外的指南規(guī)范我國結直腸癌診療行為診療過程中如果不按照規(guī)范執(zhí)行，可能會面臨法律風險6.診療規(guī)范的重要性規(guī)范不同于美國NCCN的結直腸癌治療指南6.結腸癌輔助化療的歷史簡介5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6個月

=12個月LV：高劑量=低劑量，但副作用增加每周方案療效

=每月方案

19601990199820012002開始探索腸癌輔助化療的臨床應用輔助化療進入5-FU時代術后輔助化療優(yōu)于單純手術輔助化療進入后5-FU時代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應用研究靶向藥物的應用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）5-FU用法:輸注安全性優(yōu)于推注，療效相當FU化療獲益：老年人=年輕人7.結腸癌輔助化療的歷史簡介5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev結腸癌輔助化療臨床決策一覽8.結腸癌輔助化療臨床決策一覽8.III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療是否需要奧沙利鉑的指南變更內(nèi)容9.III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療是否需要奧沙利鉑的指南變更內(nèi)容10.III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化結腸癌輔助化療方案的研究匯總藥物試驗終點報道時間治療組5-FU/LVGERCORC96非劣效20035-FU/LV(Mayo)vs.LV5FU2奧沙利鉑MOSAIC優(yōu)效性2004LV5FU2vs.

FOLFOXNSABPC-07優(yōu)效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.FLOX伊立替康CALGB89803優(yōu)效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.IFLPETACC-3優(yōu)效性2005LV5FU2vs.FOLFIRIACCORD2優(yōu)效性2005LV5FU2vs.FOLFIRI卡培他濱X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo)vs.卡培他濱XELOXA(16968)優(yōu)效性20095-FU/LV(Mayo)vs.XELOX11.結腸癌輔助化療方案的研究匯總藥物試驗終點報道時間治療組5-F氟尿嘧啶單藥之間的比較:DFSOSGERCOR研究：持續(xù)靜脈輸注vs靜脈推注——

5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效Andréetal,ASCO2005;#3522,Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97X-ACT研究：卡培他濱vs.5FU/LV——卡培他濱療效有優(yōu)于5-FU/LV的趨勢:DFSOS12.氟尿嘧啶單藥之間的比較:DFSOSGERCOR研究：持續(xù)靜X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu)歐盟2008年4月批準說明書上注明xeloda具有生存優(yōu)勢Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97變量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性

vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基線CEA（低于

vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手術至隨機時間（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治療效果（卡培他濱vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.020313.X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存獲益更X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關Δ5.8%Δ7.5%Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97卡培他濱出現(xiàn)HFS者具有更好的生存結局5年生存率（%）14.X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關Δ5.8%Δ7.5%Tw2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）卡培他濱氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，III期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類2011年卡培他濱和5-FU/LV等效15.2005年氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更2006年20ESMO共識對輔助化療藥物/方案選擇的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516靜脈5-FU的使用應優(yōu)選持續(xù)輸注口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，只要可行，應列為首選16.ESMO共識對輔助化療藥物/方案選擇的指引Schmoll,奧沙利鉑聯(lián)合方案在

III期結腸癌輔助化療推薦的演變推薦FOLFOX/FLOX同為1類證據(jù)，尚未有CapeOX推薦FOLFOX1類首選，F(xiàn)LOX1類證據(jù)，首次推薦CapeOX為標準輔助化療方案：2A類首次推薦CapeOX為標準輔助化療方案

CapeOX上升為1類推薦;

FOLFOX仍然是1類首選更改輔助化療方案推薦級別:FOLFOX/CapeOX:同為1類且首選;FLOX：1類含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù)2006年2010年2011年2012年2013年17.奧沙利鉑聯(lián)合方案在

III期結腸癌輔助化療推薦的演變推薦FO主要研究終點:DFS優(yōu)效性次要終點:安全性,OS化療均為期24周FOLFOX4LV5FU2II/III期結腸癌N=2246R0切除術后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)II/III期結腸癌N=2492R0切除術后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)III期結腸癌N=1886R0切除術后NO169683RRR含奧沙利鉑方案的研究

推動III期腸癌輔助化療的變革18.主要研究終點:DFS優(yōu)效性FOLFOX4LV5FU2INEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011DFS獲益使FOLFOX/FLOX成為指南一類推薦DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456時間（年）DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10時間（年）0246819.NEJM2004MOSAICNSABPC-07ASCOMOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX

上升為指南一類首選推薦方案Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012345678OS時間（年）20.MOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX

上升為指南一Halleretal.ESMO/ECCO2009年XELOX 5-FU/LV 3-年

DFS70.9%68.4%66.5%62.3%4-年

DFS5-年

DFS59.8%66.1%HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)

p=0.00451.00.00.20.40.60.801234565YDFS5YOSITT人群1.00.00.20.40.60.80123456年HR=0.87(95%CI:0.72–1.05)

p=0.1486Δ5年OS改善:3.4%XELOX 5-FU/LV 77.6%74.2%NO16968研究不斷更新的DFS陽性數(shù)據(jù)使XELOX得到從無→2A→1類的推薦21.Halleretal.ESMO/ECCO2009年XITT人群Halleretal.JCO2011;29:1465–1471.研究時間（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率012243648607284隨訪時間：中位7年/最短6.6年NO16968研究7年OS獲得陽性結果

XELOX上升為指南推薦的一類首選方案XELOX5–FU/LVHR0.80(95%CI0.69–0.93)p=0.00387YDFS7YOS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival01224364860728475%XELOX5–FU/LVHR0.83(95%CI0.70–0.99)p=0.03675-FU/LVXELOX死亡比率30%26%結腸癌致死比率26%20%其他癌癥致死比率0.7%0.7%治療相關死亡比率0.6%0.6%非相關死亡比率3%4%?6%研究時間（月）22.ITT人群Halleretal.JCO2011;交叉比較*未報道3/4級不良事件Schmolletal.JClinOncol2007;25:102-109.發(fā)生率（%）XELOX1 (n=938)中性粒細胞減少惡心口腔炎腹瀉發(fā)熱性粒細胞減少HFS嘔吐感覺神經(jīng)毒性**01020304050FOLFOX42 (n=1108)FLOX3 (n=1200)3種含奧沙利鉑方案安全性比較

XELOX更有優(yōu)勢*23.交叉比較*未報道3/4級不良事件Schmolletal.XELOX成為III期腸癌的一類首選方案24.XELOX成為III期腸癌的一類首選方案24.Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未報道NCCN指南:不推薦伊立替康用于術后輔助治療伊立替康聯(lián)合方案無生存獲益，未獲指南推薦試驗DFS

HRDFS?

(%)

pOS

HROS?

(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.6925.Saltzetal.JCO2007NR=未報道N2014年最新

NCCN結腸癌輔助化療的常用方案方案推薦級別CapeOx/mFOLFOX61類首選FLOX1類卡培他濱和5-Fu/LV2A26.2014年最新

NCCN結腸癌輔助化療的常用方案方案推薦級別小結：III期結腸癌輔助化療整體指南變更III期結腸癌均應推薦術后輔助化療,XELOX或mFOLFOX6均為一類首選方案氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石,選擇單藥靜脈5-FU應首選持續(xù)靜脈輸注,口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用伊利替康在III期結腸癌輔助治療中沒有獲益證據(jù)，不應使用基于療效、毒性譜、社會經(jīng)濟等因素來個體化選擇，只要條件許可，應考慮優(yōu)先使用含卡培他濱的方案27.小結：III期結腸癌輔助化療整體指南變更III期結腸癌均應推結腸癌輔助化療整體的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療是否需要奧沙利鉑的指南變更內(nèi)容28.結腸癌輔助化療整體的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的NCCN指南對II期結腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸翰恢委煾呶；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑中低危患者：考慮治療：卡培他濱、5FU/LV±奧沙利鉑(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑（2A推薦）中低危患者：考慮治療：僅氟尿嘧啶類單藥（2A推薦），刪除奧沙利鉑；或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑（2A推薦）中低危患者：考慮治療：僅氟尿嘧啶類單藥（2A推薦）高?；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑（2A推薦）2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎上加入奧沙利鉑，并未為II期結腸癌帶來額外的生存獲益2005年2007年2009年2013年29.NCCN指南對II期結腸癌輔助化療的演變中低危患者：不治療中II期伴高危因素（至少含以下一項：病理T4、腸梗阻、腫瘤穿孔、低分化腫瘤、淋巴血管侵犯、送檢淋巴結<12個）30.II期伴高危因素30.II期結腸癌輔助化療的爭議與共識II期結腸癌輔助化療有獲益嗎II期結腸癌輔助化療加奧沙利鉑有獲益嗎II期結腸癌輔助化療有那些預測因素31.II期結腸癌輔助化療的爭議與共識II期結腸癌輔助化療有獲益嗎ACCENT薈萃分析&QUASAR研究

顯示輔助化療可以提高II期結直腸癌患者的總生存

Sargentetal.JCO2009;27:872-877QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:2020–29.隨訪(年)單純手術:66.8%手術+FU為基礎化療:72.2%?=5.4%

p=0.0260123456788年OS0.51.00.80.60.40.20.90.70.50.30.1隨訪（年）ACCENT薈萃分析QUASAR研究患者20898例32.ACCENT薈萃分析&QUASAR研究

顯示輔助化療可以提高Andréet

al.JCO2009；27:3109-162009年MOSAIC試驗5年DFS亞組分析顯示

高危II期患者有從FOLFOX方案獲益的趨勢5年DFSHR=0.84;95%CI,0.62-1.14

HR=0.72;95%CI,0.50-1.0228%NCCN指南刪去鉑類聯(lián)合方案在II期中低危腸癌患者在輔助化療的推薦33.Andréet

al.JCO2009；27:3109-2012年MOSAIC試驗公布最終結果：II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%?=7.7%?=8.0%?=1.7%高危II期的生存結果NCCN指南對II期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標記警示性文字34.2012年MOSAIC試驗公布最終結果：II期腸癌患者不能從II期輔助化療的風險評估：MMR檢測2010年V1：如果考慮氟尿嘧啶單藥治療，推薦行MMR檢測。具有MSI-H的II期患者可能預后比較好，不會從5-FU的輔助化療中獲益2013年V1：<50歲及所有的II期的結腸癌患者均應考慮檢測MMR35.II期輔助化療的風險評估：MMR檢測2010年V1：如果考慮MMR可以預測5-FU為基礎輔助化療的療效經(jīng)治的(N=512)未治的(N=515)MMR缺失(dMMR)是未經(jīng)治療結腸癌預后良好的預測指標dMMRII期(N=102)pMMRII期(N=428)MMR缺失(dMMR)II期腸癌患者接受輔助化療不能獲益，反而更差DanielJ,etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.36.MMR可以預測5-FU為基礎輔助化療的療效經(jīng)治的(N=512MSI-H的II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57.MSI：5-FU有傷害MSS：5-FU能獲益37.MSI-H的II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSESMO共識：MMR的療效預測價值不明Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516在做治療決策時，MSI/MMR狀態(tài)僅有預后預測的價值。38.ESMO共識：MMR的療效預測價值不明Schmoll,et小結：II期腸癌患者輔助化療需要更準確預測因素更偏向在MMR狀況指導下的FU類單藥卡培他濱的推薦屬于數(shù)據(jù)外推dMMR但有高危因素的患者是否需要化療，目前有爭議，尚無數(shù)據(jù)聯(lián)合輔助化療在II期腸癌患者中的推薦力度在不斷下降MMR測定在II期腸癌患者輔助化療選擇中的作用得到重視39.小結：II期腸癌患者輔助化療需要更準確預測因素聯(lián)合輔助化療在III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療是否需要奧沙利鉑的指南變更內(nèi)容40.III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化老年人輔助化療的探討老年人輔助化療能有獲益嗎?奧沙利鉑聯(lián)合化療在老年人同樣能獲益嗎?老年III期結直腸癌輔助化療方案選擇41.老年人輔助化療的探討老年人輔助化療能有獲益嗎?奧沙利鉑聯(lián)合化老年患者同樣能從輔助化療中獲益7個試驗匯萃分析結果：年齡與療效間無明顯關系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70歲)5-FU+Lev/LVvs單純手術年齡≤70歲年齡>70歲無復發(fā)生存率（%）無復發(fā)生存率（%）42.老年患者同樣能從輔助化療中獲益7個試驗匯萃分析結果：年齡與療70歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34來自四個數(shù)據(jù)系統(tǒng)5489例≥75歲的III期結腸癌患者SEER：配對OSn=4226NYSCR：配對OSn=998NCCN：未配對OSn=144術后時間（月），+30天HR95%CI

0.840.69-1.04HR95%CI

0.820.51-1.33HR95%CI

1.250.43-3.68SEER：醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫NYSCR：紐約州癌癥登記NCCN：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡43.70歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微SanoffMOSAIC最終結果：

≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564569.1%vs65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs76.1%HR=1.10,p=0.66344.MOSAIC最終結果：

≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益Tou2012年ASCO討論提出：

并非所有奧沙利鉑聯(lián)合方案均不能使老年患者獲益45.2012年ASCO討論提出：

并非所有奧沙利鉑聯(lián)合方案均不能2012年ASCO討論認為

老年患者推薦單藥輔助化療更合適≥70歲III期患者：5FU/LV(12周期)或卡培他濱單藥8周期(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復)46.2012年ASCO討論認為

老年患者推薦單藥輔助化療更合適≥老年結腸癌患者是否需要奧沙利鉑：

2014年NCCN指南推薦方案專門備注70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎上增加奧沙利鉑，其生存獲益尚未證實。（注：僅申明是在5-FU/LV的基礎上而非所有氟尿嘧啶）

47.老年結腸癌患者是否需要奧沙利鉑：

2014年NCCN指南推薦ESMO共識保留對奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516老年人使用奧沙利鉑需謹慎可以用于生物學年齡年輕的老年人II期高危&III期>70歲：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑(生物學年齡較年輕者)48.ESMO共識保留對奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦Schmoll,eX-ACT多元分析顯示：Xeloda具有更優(yōu)的生存優(yōu)勢年齡差異對患者OS有顯著影響歐盟2008年4月批準說明書上注明xeloda具有生存優(yōu)勢Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97Age5YDFS5YOSCap.5-FUΔCap.5-FUΔ<40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%≥7058.1%55.8%+2.3%68.8%65.0%+3.8%希羅達?在老年患者中同樣具有更優(yōu)的生存獲益49.X-ACT多元分析顯示：歐盟2008年4月批準說明書上注明小結：老年人輔助化療老年結直腸癌患者FU輔助化療是可以獲益的聯(lián)合奧沙利鉑在III期老年結直腸癌患者輔助化療的進一步獲益只有與卡培他濱合用才得以體現(xiàn),但仍伴有較高毒副反應卡培他濱單藥是FU以外目前唯一在老年人單藥或聯(lián)合均有和非老年人類似獲益的藥物(16968,X-ACT)基于老年患者的基礎情況，其輔助化療選擇卡培他濱單藥化療可能更為合適。50.小結：老年人輔助化療老年結直腸癌患者FU輔助化療是可以獲益的結腸癌患者術后輔助化療病理分期輔助治療Tis;T1,N0,M0;T2,N0,M0無II期（無高危因素）觀察卡培他濱5-FU/LVII期伴高危因素（至少含以下一項：病理T4、腸梗阻、腫瘤穿孔、低分化腫瘤、淋巴血管侵犯、送檢淋巴結<12個）5-FU/LV/奧沙利鉑卡培他濱或5-FU/LV觀察III期T1~4,N1~2,M0FOLFOX/FLOXXELOX卡培他濱或5-FU/LV51.結腸癌患者術后輔助化療病理分期輔助治療Tis;T1,N0,總結腸癌輔助化療的指南變更，是循證醫(yī)學的典范，不論共識還是爭議，都是相關證據(jù)的反映深刻理解和把握指南的變更，是實施規(guī)范化腸癌輔助化療的重要保障52.總結腸癌輔助化療的指南變更，是循證醫(yī)學的典范，不論直腸癌的規(guī)范化治療53直腸癌的規(guī)范化治療53直腸癌的術前評價忽視術前評價容易導致法律風險推薦MRI或經(jīng)直腸腔內(nèi)超聲提供結腫瘤的臨床分期明確與周圍臟器的關系評價腫瘤對各種治療的反應54.直腸癌的術前評價忽視術前評價容易導致法律54.（一）直腸癌的術前評價T分期EUS和MRI的敏感性相似，均為94%；其中EUS的特異性為86%，MRI的特異性為69%。N分期EUS和MRI的敏感性均為67%，特異性均為77%CT不是T和N分期的可靠指標不建議PET作為標準的大腸癌的定期檢查方法55.（一）直腸癌的術前評價T分期55.（二）直腸癌的外科治療早期直腸癌（僅T1N0M0）的局部切除經(jīng)肛門切除必須滿足如下要求：

（1）侵犯腸周徑＜30％；（2）腫瘤大?。?cm；

（3）切緣陰性（距離腫瘤＞3mm）；

（4）活動，不固定；（5）距肛緣8cm以內(nèi)；

56.（二）直腸癌的外科治療56.（6）僅適用于T1腫瘤；（7）內(nèi)鏡下切除的息肉，伴癌浸潤，或病理學不確定；（8）無血管淋巴管浸潤（LVI）或神經(jīng)浸潤；（9）高-中分化；（10）治療前影像學檢查無淋巴結轉移的證據(jù)如果切除后病理為T2期或切緣陽性，建議立即行補救性根治手術，如不能耐受，術后放化療57.（6）僅適用于T1腫瘤；57.直腸癌的新輔助治療新輔助治療目的提高手術切除率提高保肛率延長患者無病生存期推薦新輔助放化療僅適用于距肛門<12cm的直腸癌除結腸癌肝轉移外，不推薦結腸癌患者術前行新輔助治療58.直腸癌的新輔助治療58.術前、術后同期放化療的隨機對照研究

術前同步放化療單純手術術前化療術前放療優(yōu)于

術后同步放化療單純手術術后化療術后放療優(yōu)于59.術前、術后同期放化療的隨機對照研究術前同步放化療單純手術術新輔助治療原則（1）T1-2N0M0或有放化療禁忌的患者無需新輔助治療（2）T3和/或N+的可切除直腸癌患者，推薦術前新輔助放化療（3）T4或局部晚期不可切除的直腸癌患者，必須行新輔助放化療。治療后必須重新評價，并考慮是否可行手術必須重視新輔助治療的必要性60.新輔助治療原則（1）T1-2N0M0或有放化療禁忌的患者無需NCCN指南：局部進展期直腸癌61.NCCN指南：局部進展期直腸癌61.新輔助治療方案（衛(wèi)生部診療規(guī)范）放療方案推薦DT45-50.4Gy，每次1.8-2.0Gy，共25或28次（長程放療）如采用5x5Gy/5次/1周或其他劑量分割方式，有效生物劑量必須≥30Gy（短程放療）新輔助放化療中，化療方案推薦首選持續(xù)灌注5-FU，或者5-FU/LV，或者卡培他濱單藥。建議化療時限2-3個月62.新輔助治療方案（衛(wèi)生部診療規(guī)范）放療方案推薦DT45-50.長程方案45-50.4Gy:降期率高病理完全緩解保肛率增加急性毒性反應少可同步化療，增敏

III&IV毒性反應治療周期長，手術時間滯后患者順應性差費用高同步化療增加毒性反應BujkoK.CancerTreatRev.2002Apr;28(2):101-13.當前各種放療方案的優(yōu)缺點63.長程方案45-50.4Gy:III&IV毒性反應Buj當前各種放療方案的優(yōu)缺點短程放療方案25Gy/5f/1w:

急性腰骶神經(jīng)叢損傷會陰部傷口感染、裂開腫瘤降期率低（<1%）對保留肛門作用較小術中失血較多遲發(fā)型腸梗阻FrykholmGJ,etal.RadiotherOncol.1996Feb;38(2):121-30.RSauer,etal.PatholOncolRes.2002;8(1):7-17.耐受性好依從性好費用低顯著降低局部復發(fā)延遲手術時間短某些文獻報道可提高生存率64.當前各種放療方案的優(yōu)缺點短程放療方案25Gy/5f/1w:改良短程術前放療方案根據(jù)中國國情量身定制由中國抗癌協(xié)會推薦總劑量：30Gy，分10次完成生物有效劑量：36Gy技術參數(shù)：10MV線性加速器，三野照射65.改良短程術前放療方案根據(jù)中國國情量身定制65.66.66.腸癌規(guī)范化治療解讀67腸癌規(guī)范化治療解讀1中國人群結直腸癌發(fā)病率及死亡率較高惡性腫瘤發(fā)病率（/10萬人）惡性腫瘤死亡率（/10萬人）ChenW,etal.ChinJCancer.2013;32(3):106-112.我國進行的一項大型注冊研究2009年72個登記地區(qū)共覆蓋人口85,470,522人中國人群結直腸癌發(fā)病率及死亡率較高惡性腫瘤發(fā)病率（/10萬人我國結直腸癌以II-III期為主AkramY,etal.WorldJGastroenterol2013;19(41):7183-7188.III期,45.8%II期,29.4%不同分期結直腸癌患者比例研究納入新疆地區(qū)1421名CRC患者其中1210名為漢族，211名為少數(shù)民族腫瘤分期是癌癥相關生存的顯著預測因子2.009(1.865-2.164)1.579(1.418-1.798)我國結直腸癌以II-III期為主AkramY,etal隨著治療水平的進步，

NCCN指南一直在根據(jù)循證證據(jù)進行更新2014年最新版NCCN結直腸癌治療已經(jīng)發(fā)布隨著治療水平的進步，

NCCN指南一直在根據(jù)循證證據(jù)進行更新71.5.診療規(guī)范的重要性規(guī)范不同于美國NCCN的結直腸癌治療指南由衛(wèi)生部醫(yī)政司組織我國結直腸癌領域權威專家制定規(guī)范的制定參考了國外的指南規(guī)范我國結直腸癌診療行為診療過程中如果不按照規(guī)范執(zhí)行，可能會面臨法律風險72.診療規(guī)范的重要性規(guī)范不同于美國NCCN的結直腸癌治療指南6.結腸癌輔助化療的歷史簡介5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev，Lev不是必須5-FU/LV：6個月

=12個月LV：高劑量=低劑量，但副作用增加每周方案療效

=每月方案

19601990199820012002開始探索腸癌輔助化療的臨床應用輔助化療進入5-FU時代術后輔助化療優(yōu)于單純手術輔助化療進入后5-FU時代伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱等新藥在輔助化療中的應用研究靶向藥物的應用研究（貝伐單抗、西妥昔單抗）5-FU用法:輸注安全性優(yōu)于推注，療效相當FU化療獲益：老年人=年輕人73.結腸癌輔助化療的歷史簡介5-FU/LV優(yōu)于5-FU/lev結腸癌輔助化療臨床決策一覽74.結腸癌輔助化療臨床決策一覽8.III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療是否需要奧沙利鉑的指南變更內(nèi)容75.III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療是否需要奧沙利鉑的指南變更內(nèi)容76.III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化結腸癌輔助化療方案的研究匯總藥物試驗終點報道時間治療組5-FU/LVGERCORC96非劣效20035-FU/LV(Mayo)vs.LV5FU2奧沙利鉑MOSAIC優(yōu)效性2004LV5FU2vs.

FOLFOXNSABPC-07優(yōu)效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.FLOX伊立替康CALGB89803優(yōu)效性20045-FU/LV(RosswellPark)vs.IFLPETACC-3優(yōu)效性2005LV5FU2vs.FOLFIRIACCORD2優(yōu)效性2005LV5FU2vs.FOLFIRI卡培他濱X-ACT非劣效20055-FU/LV(Mayo)vs.卡培他濱XELOXA(16968)優(yōu)效性20095-FU/LV(Mayo)vs.XELOX77.結腸癌輔助化療方案的研究匯總藥物試驗終點報道時間治療組5-F氟尿嘧啶單藥之間的比較:DFSOSGERCOR研究：持續(xù)靜脈輸注vs靜脈推注——

5-FU持續(xù)輸注至少和靜脈推注等效Andréetal,ASCO2005;#3522,Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97X-ACT研究：卡培他濱vs.5FU/LV——卡培他濱療效有優(yōu)于5-FU/LV的趨勢:DFSOS78.氟尿嘧啶單藥之間的比較:DFSOSGERCOR研究：持續(xù)靜X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存獲益更優(yōu)歐盟2008年4月批準說明書上注明xeloda具有生存優(yōu)勢Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97變量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年齡1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性別（女性

vs.男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴結（PN1vs.PN0,PN2,PNx）0.621（0.536-0.718）<0.00010.577（0.489-0.689）<0.0001基線CEA（低于

vs.高于正常上限）0.426（0.345-0.525）<0.00010.401（0.320-0.503）<0.0001手術至隨機時間（天）1.003（0.996-1.009）0.41661.004（0.997-1.012）0.2418治療效果（卡培他濱vs.5-FU/LV）0.849（0.739-0.976）0.02120.826（0.705-0.971）0.020379.X-ACT多元分析:

X單藥較5-FU/LV生存獲益更X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關Δ5.8%Δ7.5%Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97卡培他濱出現(xiàn)HFS者具有更好的生存結局5年生存率（%）80.X-ACT：HFS與卡培他濱療效相關Δ5.8%Δ7.5%Tw2005年5-FU/LV（1類證據(jù)）卡培他濱氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更2006年基于鉑類聯(lián)合的研究，III期輔助化療氟尿嘧啶單藥降為2A類2011年卡培他濱和5-FU/LV等效81.2005年氟尿嘧啶單藥在輔助化療推薦級別的變更2006年20ESMO共識對輔助化療藥物/方案選擇的指引Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516靜脈5-FU的使用應優(yōu)選持續(xù)輸注口服氟尿嘧啶無需靜脈置管，只要可行，應列為首選82.ESMO共識對輔助化療藥物/方案選擇的指引Schmoll,奧沙利鉑聯(lián)合方案在

III期結腸癌輔助化療推薦的演變推薦FOLFOX/FLOX同為1類證據(jù)，尚未有CapeOX推薦FOLFOX1類首選，F(xiàn)LOX1類證據(jù)，首次推薦CapeOX為標準輔助化療方案：2A類首次推薦CapeOX為標準輔助化療方案

CapeOX上升為1類推薦;

FOLFOX仍然是1類首選更改輔助化療方案推薦級別:FOLFOX/CapeOX:同為1類且首選;FLOX：1類含奧沙利鉑的方案超越氟尿嘧啶單藥，升為1類證據(jù)2006年2010年2011年2012年2013年83.奧沙利鉑聯(lián)合方案在

III期結腸癌輔助化療推薦的演變推薦FO主要研究終點:DFS優(yōu)效性次要終點:安全性,OS化療均為期24周FOLFOX4LV5FU2II/III期結腸癌N=2246R0切除術后FLOX5-FU/LV(RoswellPark)II/III期結腸癌N=2492R0切除術后1.Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.2.Wolmarketal.ASCO2005;#LBA35003.Halleretal.ESMO/ECCO2009MOSAIC1NSABPC-072XELOX5-FU/LV(Mayo、RP)III期結腸癌N=1886R0切除術后NO169683RRR含奧沙利鉑方案的研究

推動III期腸癌輔助化療的變革84.主要研究終點:DFS優(yōu)效性FOLFOX4LV5FU2INEJM2004ASCO2005deGramontASCO’07JClinOncol2009MOSAICNSABPC-07ASCO2007WolmarkASCO’08JClinOncol2011DFS獲益使FOLFOX/FLOX成為指南一類推薦DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456時間（年）DFS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10時間（年）0246885.NEJM2004MOSAICNSABPC-07ASCOMOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX

上升為指南一類首選推薦方案Andréetal.JClinOncol2009;27:3109-3116.1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012345678OS時間（年）86.MOSAIC研究6年OS數(shù)據(jù)更新使FOLFOX

上升為指南一Halleretal.ESMO/ECCO2009年XELOX 5-FU/LV 3-年

DFS70.9%68.4%66.5%62.3%4-年

DFS5-年

DFS59.8%66.1%HR=0.80(95%CI:0.69–0.93)

p=0.00451.00.00.20.40.60.801234565YDFS5YOSITT人群1.00.00.20.40.60.80123456年HR=0.87(95%CI:0.72–1.05)

p=0.1486Δ5年OS改善:3.4%XELOX 5-FU/LV 77.6%74.2%NO16968研究不斷更新的DFS陽性數(shù)據(jù)使XELOX得到從無→2A→1類的推薦87.Halleretal.ESMO/ECCO2009年XITT人群Halleretal.JCO2011;29:1465–1471.研究時間（月）1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0生存率012243648607284隨訪時間：中位7年/最短6.6年NO16968研究7年OS獲得陽性結果

XELOX上升為指南推薦的一類首選方案XELOX5–FU/LVHR0.80(95%CI0.69–0.93)p=0.00387YDFS7YOS1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival01224364860728475%XELOX5–FU/LVHR0.83(95%CI0.70–0.99)p=0.03675-FU/LVXELOX死亡比率30%26%結腸癌致死比率26%20%其他癌癥致死比率0.7%0.7%治療相關死亡比率0.6%0.6%非相關死亡比率3%4%?6%研究時間（月）88.ITT人群Halleretal.JCO2011;交叉比較*未報道3/4級不良事件Schmolletal.JClinOncol2007;25:102-109.發(fā)生率（%）XELOX1 (n=938)中性粒細胞減少惡心口腔炎腹瀉發(fā)熱性粒細胞減少HFS嘔吐感覺神經(jīng)毒性**01020304050FOLFOX42 (n=1108)FLOX3 (n=1200)3種含奧沙利鉑方案安全性比較

XELOX更有優(yōu)勢*89.交叉比較*未報道3/4級不良事件Schmolletal.XELOX成為III期腸癌的一類首選方案90.XELOX成為III期腸癌的一類首選方案24.Saltzetal.JCO2007VanCutsemetal.JCO2009;Ychouetal.AnnOncol2009NR=未報道NCCN指南:不推薦伊立替康用于術后輔助治療伊立替康聯(lián)合方案無生存獲益，未獲指南推薦試驗DFS

HRDFS?

(%)

pOS

HROS?

(%)pCALGB89803NRNR0.85NRNR0.74PETACC-30.902.40.11NR2.30.09ACCORD-20.893.10.441.0910.6991.Saltzetal.JCO2007NR=未報道N2014年最新

NCCN結腸癌輔助化療的常用方案方案推薦級別CapeOx/mFOLFOX61類首選FLOX1類卡培他濱和5-Fu/LV2A92.2014年最新

NCCN結腸癌輔助化療的常用方案方案推薦級別小結：III期結腸癌輔助化療整體指南變更III期結腸癌均應推薦術后輔助化療,XELOX或mFOLFOX6均為一類首選方案氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石,選擇單藥靜脈5-FU應首選持續(xù)靜脈輸注,口服卡培他濱療效優(yōu)于靜脈推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用伊利替康在III期結腸癌輔助治療中沒有獲益證據(jù)，不應使用基于療效、毒性譜、社會經(jīng)濟等因素來個體化選擇，只要條件許可，應考慮優(yōu)先使用含卡培他濱的方案93.小結：III期結腸癌輔助化療整體指南變更III期結腸癌均應推結腸癌輔助化療整體的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療是否需要奧沙利鉑的指南變更內(nèi)容94.結腸癌輔助化療整體的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的NCCN指南對II期結腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸翰恢委煾呶；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑中低?；颊撸嚎紤]治療：卡培他濱、5FU/LV±奧沙利鉑(2B推薦)，或者臨床研究/觀察高?；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑（2A推薦）中低?；颊撸嚎紤]治療：僅氟尿嘧啶類單藥（2A推薦），刪除奧沙利鉑；或者臨床研究/觀察高危患者：考慮治療：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑（2A推薦）中低?；颊撸嚎紤]治療：僅氟尿嘧啶類單藥（2A推薦）高?；颊撸嚎紤]治療：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑（2A推薦）2013年指南首次警示在5-FU/LV的基礎上加入奧沙利鉑，并未為II期結腸癌帶來額外的生存獲益2005年2007年2009年2013年95.NCCN指南對II期結腸癌輔助化療的演變中低?；颊撸翰恢委熤蠭I期伴高危因素（至少含以下一項：病理T4、腸梗阻、腫瘤穿孔、低分化腫瘤、淋巴血管侵犯、送檢淋巴結<12個）96.II期伴高危因素30.II期結腸癌輔助化療的爭議與共識II期結腸癌輔助化療有獲益嗎II期結腸癌輔助化療加奧沙利鉑有獲益嗎II期結腸癌輔助化療有那些預測因素97.II期結腸癌輔助化療的爭議與共識II期結腸癌輔助化療有獲益嗎ACCENT薈萃分析&QUASAR研究

顯示輔助化療可以提高II期結直腸癌患者的總生存

Sargentetal.JCO2009;27:872-877QUASARCollaborativeGroup.Lancet2007;370:2020–29.隨訪(年)單純手術:66.8%手術+FU為基礎化療:72.2%?=5.4%

p=0.0260123456788年OS0.51.00.80.60.40.20.90.70.50.30.1隨訪（年）ACCENT薈萃分析QUASAR研究患者20898例98.ACCENT薈萃分析&QUASAR研究

顯示輔助化療可以提高Andréet

al.JCO2009；27:3109-162009年MOSAIC試驗5年DFS亞組分析顯示

高危II期患者有從FOLFOX方案獲益的趨勢5年DFSHR=0.84;95%CI,0.62-1.14

HR=0.72;95%CI,0.50-1.0228%NCCN指南刪去鉑類聯(lián)合方案在II期中低危腸癌患者在輔助化療的推薦99.Andréet

al.JCO2009；27:3109-2012年MOSAIC試驗公布最終結果：II期腸癌患者不能從含奧沙利鉑輔助化療方案中獲益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564585.0%vs83.3%86.8%vs78.8%82.3%vs74.6%?=7.7%?=8.0%?=1.7%高危II期的生存結果NCCN指南對II期高危腸癌的輔助化療奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦標記警示性文字100.2012年MOSAIC試驗公布最終結果：II期腸癌患者不能從II期輔助化療的風險評估：MMR檢測2010年V1：如果考慮氟尿嘧啶單藥治療，推薦行MMR檢測。具有MSI-H的II期患者可能預后比較好，不會從5-FU的輔助化療中獲益2013年V1：<50歲及所有的II期的結腸癌患者均應考慮檢測MMR101.II期輔助化療的風險評估：MMR檢測2010年V1：如果考慮MMR可以預測5-FU為基礎輔助化療的療效經(jīng)治的(N=512)未治的(N=515)MMR缺失(dMMR)是未經(jīng)治療結腸癌預后良好的預測指標dMMRII期(N=102)pMMRII期(N=428)MMR缺失(dMMR)II期腸癌患者接受輔助化療不能獲益，反而更差DanielJ,etal.JClinOncol2010;28:3219-3226.102.MMR可以預測5-FU為基礎輔助化療的療效經(jīng)治的(N=512MSI-H的II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSIMSSL-MSIRibicetal.NEJM.2003;349:247-57.MSI：5-FU有傷害MSS：5-FU能獲益103.MSI-H的II期患者沒有從5-FU的輔助化療中獲益H-MSESMO共識：MMR的療效預測價值不明Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516在做治療決策時，MSI/MMR狀態(tài)僅有預后預測的價值。104.ESMO共識：MMR的療效預測價值不明Schmoll,et小結：II期腸癌患者輔助化療需要更準確預測因素更偏向在MMR狀況指導下的FU類單藥卡培他濱的推薦屬于數(shù)據(jù)外推dMMR但有高危因素的患者是否需要化療，目前有爭議，尚無數(shù)據(jù)聯(lián)合輔助化療在II期腸癌患者中的推薦力度在不斷下降MMR測定在II期腸癌患者輔助化療選擇中的作用得到重視105.小結：II期腸癌患者輔助化療需要更準確預測因素聯(lián)合輔助化療在III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化療的指南變更老年人輔助化療是否需要奧沙利鉑的指南變更內(nèi)容106.III期結腸癌輔助化療的指南變更（藥物、方案）Ⅱ期腸癌輔助化老年人輔助化療的探討老年人輔助化療能有獲益嗎?奧沙利鉑聯(lián)合化療在老年人同樣能獲益嗎?老年III期結直腸癌輔助化療方案選擇107.老年人輔助化療的探討老年人輔助化療能有獲益嗎?奧沙利鉑聯(lián)合化老年患者同樣能從輔助化療中獲益7個試驗匯萃分析結果：年齡與療效間無明顯關系Sargent,etal.NEnglJMed2001;345:1091-7.n=3,351(15%>70歲)5-FU+Lev/LVvs單純手術年齡≤70歲年齡>70歲無復發(fā)生存率（%）無復發(fā)生存率（%）108.老年患者同樣能從輔助化療中獲益7個試驗匯萃分析結果：年齡與療70歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微Sanoff,etal.JCO2012;21(30):2624-34來自四個數(shù)據(jù)系統(tǒng)5489例≥75歲的III期結腸癌患者SEER：配對OSn=4226NYSCR：配對OSn=998NCCN：未配對OSn=144術后時間（月），+30天HR95%CI

0.840.69-1.04HR95%CI

0.820.51-1.33HR95%CI

1.250.43-3.68SEER：醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫NYSCR：紐約州癌癥登記NCCN：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡109.70歲以上老年III期腸癌患者從奧沙利鉑獲益甚微SanoffMOSAIC最終結果：

≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益Tournigand,et

al.JCO2012;42:564569.1%vs65.8%HR=0.93,p=0.7178.8%vs69.9%HR=0.68,p=0.08975.8%vs76.1%HR=1.10,p=0.663110.MOSAIC最終結果：

≥70歲者奧沙利鉑無生存獲益Tou2012年ASCO討論提出：

并非所有奧沙利鉑聯(lián)合方案均不能使老年患者獲益111.2012年ASCO討論提出：

并非所有奧沙利鉑聯(lián)合方案均不能2012年ASCO討論認為

老年患者推薦單藥輔助化療更合適≥70歲III期患者：5FU/LV(12周期)或卡培他濱單藥8周期(卡培他濱1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重復)112.2012年ASCO討論認為

老年患者推薦單藥輔助化療更合適≥老年結腸癌患者是否需要奧沙利鉑：

2014年NCCN指南推薦方案專門備注70歲以上老年人，在5-FU/LV的基礎上增加奧沙利鉑，其生存獲益尚未證實。（注：僅申明是在5-FU/LV的基礎上而非所有氟尿嘧啶）

113.老年結腸癌患者是否需要奧沙利鉑：

2014年NCCN指南推薦ESMO共識保留對奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦Schmoll,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516老年人使用奧沙利鉑需謹慎可以用于生物學年齡年輕的老年人II期高危&III期>70歲：氟尿嘧啶類±奧沙利鉑(生物學年齡較年輕者)114.ESMO共識保留對奧沙利鉑聯(lián)合方案的推薦Schmoll,eX-ACT多元分析顯示：Xeloda具有更優(yōu)的生存優(yōu)勢年齡差異對患者OS有顯著影響歐盟2008年4月批準說明書上注明xeloda具有生存優(yōu)勢Twelvesetal.AnnOncol2012;23:1190–97Age5YDFS5YOSCap.5-FUΔCap.5-FUΔ<40Y56.0%49.0%+7%79.1%65.6%+13.5%40-6959.4%54.5%+4.9%70.9%68.6%+2.3%≥7058.1%