1-4期臨床試驗參考課件

I期臨床試驗

目的：研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動力學過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。在健康志愿者身上試驗。1．

人體耐受性試驗2．

藥代動力學試驗在健康志愿者進行藥動學參數(shù)和生物利用度測定。

1

I期臨床試驗目的：研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)II期臨床試驗

目的：確定藥物療效適應癥和副作用，對該藥安全有效性作出初步評價。2

II期臨床試驗目的：確定藥物療效適應癥和副作用，21.II期臨床試驗應符合‘四性’原則：

代表性

試驗抽樣應符合總體規(guī)律。

重復性研究結果經(jīng)得起重復檢查。

隨機性分組應符合隨機分配原則。

合理性試驗設計要合理。3

1.II期臨床試驗應符合‘四性’原則：32.藥效評定標準

一般采用四級標準：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計計算有效率。4

2.藥效評定標準

一般采用四級標準：43.不良反應評價

A型：由藥效引起，或與其它藥物相互作用引起得。

B型：特異性反應。

5

3.不良反應評價A型：由藥效引起，或與其它藥物相互III期臨床試驗

II期的延續(xù)，擴大的臨床試驗，完成300病例臨床試驗。目的：在較大范圍內(nèi)評價新藥的有效性和安全性。

6

III期臨床試驗II期的延續(xù)，擴大的臨床試驗，完成300病IV期臨床試驗

即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。目的：進一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1．

擴大臨床試驗2．

特殊對象臨床試驗3．

補充臨床試驗7

IV期臨床試驗即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。7對新藥認識的階段性

一般經(jīng)過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理應用。

8

對新藥認識的階段性一般經(jīng)過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理血漿藥物濃度與藥效

第2章血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義

9

血漿藥物濃度與藥效第2章血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義

一、血藥濃度與藥效相關性

藥物劑量與藥效之間的關系在個體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個體差異個體內(nèi)差異劑型及給藥途徑疾病狀況疾病情況藥物相互作用藥物相互作用10

一、血藥濃度與藥效相關性藥物劑量與藥效之間的關系在個體之間1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關性較差；而與控制心房顫動地相關性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。

11

1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率地高辛地中毒和治2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變

異煙肼治療結核時，血藥濃度與療效之間成相關性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量，而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時間。因此，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙酰化者發(fā)病率較高。乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時間，與肝毒性有相關性。12

2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變異煙肼治療結核時3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯霉素血藥濃度與毒性

13

3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯霉素血藥濃度與二、血藥濃度與藥效的無相關性

擊中就發(fā)動藥物有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥等14

二、血藥濃度與藥效的無相關性擊中就發(fā)動藥物14血藥濃度監(jiān)測

15

血藥濃度監(jiān)測15一、靶效應、靶濃度

靶效應――臨床藥物治療的終點藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應。此效應可為治療的目的或終點，也可以是一個代用的或中間的治療指標。靶濃度――藥物治療的中間性終點靶濃度：與用藥目的（治療終點）有規(guī)律性及半定量關系的血藥濃度，在無合適治療終點或靶效應時可作為藥效指標。16

一、靶效應、靶濃度

靶效應――臨床藥物治療的終點16二、靶濃度的測定

適用于下列情況：1.找不到一個靶效應作為治療指標；2.個體之間藥動學變異大，而個體內(nèi)變異?。?.藥物的治療指數(shù)很?。?.新藥的臨床試驗17

二、靶濃度的測定適用于下列情況：17三、血藥濃度監(jiān)測的局限性

1．

血藥濃度監(jiān)測局限性的原因：⑴血藥濃度監(jiān)測的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物；⑵血液中藥物數(shù)量的變化，與受體－藥物復合物的數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致；⑶所測血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥物；⑷受體的密度，其周圍的pH值及電解質(zhì)濃度，可明顯影響藥效；⑸同一劑量服用后，藥效卻不同。

18

三、血藥濃度監(jiān)測的局限性1．

血藥濃度監(jiān)測局限性的原因：1．

游離血藥濃度的測定測定血漿游離藥物，可用下列方法：平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法

19

1．

游離血藥濃度的測定19藥物與蛋白結合取決于：⑴藥物與蛋白質(zhì)的親和力⑵藥物濃度⑶蛋白質(zhì)濃度⑷結合部位上是否有其它物質(zhì)存在。

20

藥物與蛋白結合取決于：201．

唾液中藥物濃度的測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點：⑴取樣方便⑵血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥物濃度

⑶血漿蛋白結合高的藥物，唾液濃度較低。21

1．

唾液中藥物濃度的測定21四、血藥濃度測定的適應范圍

1．

為新藥建立合理的治療方案2．

預防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測3．

治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測4．

治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起的癥狀極易混淆5．

藥物口服吸收不規(guī)則6．

疑有耐藥性發(fā)生22

四、血藥濃度測定的適應范圍

1．

為新藥建立合理的治療方治療藥物監(jiān)測（TDM）

一、TDM的目的和意義給藥方案個體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1.

寫血藥濃度與藥效或毒性反應關系密切的藥物2.

藥物代謝的個體差異大，或程非線性清除的藥物3.

在某些病理狀態(tài)下4.

合并用藥時，藥物之間的相互作用5.

需要長期服用的藥物6.

中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物23

治療藥物監(jiān)測（TDM）

一、TDM的目的和意義23三、TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法24

三、TDM的方法24四、TDM的注意事項1．

測試技術和方法必須具有高靈敏性2．

血藥濃度測定，必須正確認識其臨床意義和價值3．

必須掌握好采藥時間4．

目前測定的多是藥物總濃度，測定游離藥物濃度意義更大5．

有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6．

藥物的旋光性7．

樣本必須及時測定。25

四、TDM的注意事項25第3章

臨床藥物動力學基礎

藥物動力學（又稱藥物代謝動力學，pharmacokinetics,PK）是應用動力學的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程與時間之間的關系。臨床藥物動力學（clinicalpharmacokinetics,）將藥物代謝動力學基本原理和方法應用于人體對藥物的吸收和處置的動力學過程。

26

第3章

臨床藥物動力學基礎

藥物動力學（又稱藥物代謝動力一、藥物的體內(nèi)過程

1.藥物的吸收

(absorptionofdrug)藥物吸收方式：簡單被動擴散易化擴散主動轉(zhuǎn)運胞飲等

影響藥物吸收的因素：藥物的轉(zhuǎn)運方式藥物的理化性質(zhì)給藥途徑劑型吸收部位的血流狀況藥物濃度27

一、藥物的體內(nèi)過程

1.藥物的吸收

(absorptio

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收

影響消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)劑型食物胃腸道的功能狀態(tài)首過效應藥物的相互作用

28

1.1消化道吸收

(gastrointestinala1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥29

1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorptio2.藥物的分布

(distribution)a組織血流量b蛋白結合率：c體內(nèi)特殊屏障:

血腦屏障胎盤屏障30

2.藥物的分布

(distribution)a組織血流3.藥物的生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)主要在肝臟，藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結果：轉(zhuǎn)化成無活性代謝物無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物產(chǎn)生有毒物質(zhì)31

3.藥物的生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation4.藥物的排泄

(excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄32

4.藥物的排泄

(excretion)腎排泄：藥物的腎排二、藥物動力學基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0給藥量K消除速率常數(shù)機體33

二、藥物動力學基本概念1.房室模型(compartme1.2二室模型

(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V234

1.2二室模型(two-compartmentmode2.動力學過程（速率過程,rateprocess)2.1一級速率(first-orderrate)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得：c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級消除速率常數(shù)

35

2.動力學過程（速率過程,rateprocess)352.2零級速率（zero-orderrate)藥物得消除速率在任何時間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無關。公式：dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級消除速率常數(shù)

36

2.2零級速率（zero-orderrate)362.3飽和動力學過程

(Michaelis-Mentenkinetics：

dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當Km>>c時，即在低濃度時，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vmc/Km這時的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級動力學。當當c>>Km時，即在高濃度時，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級過程。

)37

2.3飽和動力學過程(Michaelis-Menten一房室模型1.單次靜脈注射

c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.30338

一房室模型1.單次靜脈注射Kt2.30338二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β39

二房室模型單次靜脈給藥39三、藥物動力學的基本參數(shù)及意義

1.表觀分布容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd的計算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面積)Vss=V1+V2+…(V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài)40

三、藥物動力學的基本參數(shù)及意義1.表觀分布容積（Appa意義：在于利用Vd可對藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。41

意義：41體重70kg的人，血漿容積約3L，細胞間液約9L，細胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達37L。

Vd分布情況3~5L

藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L

分布在細胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L

分布細胞外液異煙肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L

分布‘深部’組織氯丙嗪20(2-20L/kg)42

體重70kg的人，血漿容積約3L，細胞間液約9L，細胞內(nèi)液約2.清除率（Clearance,CL）指單位時間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。表達式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV

總清除率CLs=CLr+CLh+CLother

CLr腎清除率；CLh肝清除率。

43

2.清除率（Clearance,CL）433.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）

K表示單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。

K值具有可加性。

Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時間。二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)

一級消除：t1/2=0.693/K

零級消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL的關系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.44

3.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）444.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分數(shù)(F)Ka是反映藥物吸收快慢地一個指標。

F反應藥物吸收的程度，即吸收入體藥物占所給藥物的百分比。45

4.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分數(shù)(F)45四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指藥物被機體吸收的程度和速度。絕對生物利用度以iv給藥作對照相對生物利用度以標準制劑作對照2．

生物等效性評價不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應的指標。可通過生物利用來評價生物等效性。

46

四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilit其它藥代動力學參數(shù)計算

一房室模型

1.iv持續(xù)給藥c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL負荷劑量：

L=cssV=

K0KVK0KK0KV47

其它藥代動力學參數(shù)計算

一房室模型

1.iv持續(xù)給藥K02.口服給藥c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V48

2.口服給藥FX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaK多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達穩(wěn)態(tài)時css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ49

多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負荷劑量L=X01–e-Kτ累積因子R=cssc1=11–e-Kτ50

平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負荷劑量L=X01–e-K2.口服多次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩(wěn)態(tài)時css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VKτ51

2.口服多次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–en第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化

(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、體內(nèi)藥物二相代謝

(twophasesmetabolism)

藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個時期：第一相第二相

藥物氧化反應、還原反應、水解結合的代謝產(chǎn)物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

52

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化(Dispositionandb一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物

CTX―――――－醛磷酰胺53

一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性531.藥物代謝第一相（氧化反應）phaseImetabolism

1.1微粒體中的藥物代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應：細胞色素p-450的氧化作用。在肝細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-44854

1.藥物代謝第一相（氧化反應）phaseImetabol芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價鍵化合物，此共價鍵化合物具有下列作用：⑴起到抗原作用，使機體產(chǎn)生對抗藥物的抗體，這使得機體對藥物產(chǎn)生高度敏感反應。⑵與肝細胞的組分相結合，導致干細胞損害，甚至死亡。⑶與核酸發(fā)生反應，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。

55

芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形還原反應：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應：哌替啶被酯酶所酯解。

56

還原反應：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。561.2非微粒體藥物代謝(Non-CYPbiotransformation)

在胞漿或線粒體中氧化反應：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應和酯解作用

57

1.2非微粒體藥物代謝(Non-CYPbiotran2.藥物代謝第二相（結合反應）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應2.2甘氨酸、谷氨酸與藥物結合反應甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸谷氨酸與對氨基水楊酸2.3乙酰化反應

2.4甲基化反應去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，甲基化為甲腎上腺素。2.5硫酸鹽形成反應雙氫雌酮、雌酮

58

2.藥物代謝第二相（結合反應）(PhaseIImeta二、肝臟對藥物的清除

(drugclearancefromtheliver)

肝臟對藥物的萃取率（E）:E=

流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內(nèi)在清除率；

Fu是血中游離藥物的百分比。

Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint59

二、肝臟對藥物的清除

(drugclearancefro1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

這類藥物的萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可簡化為：

CLH=QL60

1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物）

(ahigh萃取的藥物主要是：非結合型紅細胞中的藥物結合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。

藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

61

萃取的藥物主要是：61對高萃取率藥物的影響：血漿蛋白結合率增加，t1/2縮短；血漿蛋白結合率減少，t1/2延長。當血漿蛋白結合率非結合型藥物Vd由于t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延長。62

對高萃取率藥物的影響：622.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝臟對藥物萃取率相當?shù)?，E<<0.3QL>>CLint上面公式簡化為：

CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結合型。華法領、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。

63

2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）

(apoor-ext根據(jù)血漿蛋白結合率對藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1.肝酶限制性，血漿蛋白結合敏感的藥物此類藥物血漿蛋白結合率高，改變血漿蛋白結合率后，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint

適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血漿蛋白結合不敏感的藥物藥物與血漿蛋白結合率低，血漿蛋白結合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。茶堿、氯霉素

64

根據(jù)血漿蛋白結合率對藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：64

肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關系

0.51實際肝清除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率藥物

II:QL>CLint

低萃取率藥物

65

肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關系0.51實際肝清除三、首過效應

(First-passmetabolism)

1．

肝首過效應藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán)首過效應取決于肝對藥物的清除率。取決于QL/CLint的比值。當QL>CLint，在曲線II部分的末端，肝實際清除率

CLH=CLint

當QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量明顯改變實際清除率。

66

三、首過效應

(First-passmetabolism)2.腸粘膜首過效應藥物吸收在進入門脈之前，已被部分消除。異丙腎上腺素、多巴胺、氯丙嗪3.

肺首過效應支氣管粘膜內(nèi)有高濃度的兒茶酚胺－O-甲基轉(zhuǎn)移酶，吸入異丙腎上腺素時，藥物在進入肺之前，被甲基化。

67

2.腸粘膜首過效應67四、環(huán)形過程

(cycleprocess)1.唾液分泌藥物

2.胃液分泌

3.腸循環(huán)環(huán)

藥物（po）iv,im

腸吸收肝體循環(huán)

部分排出從膽汁中

68

四、環(huán)形過程(cycleprocess)1.唾液分泌藥物首過效應的藥動學模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－門脈）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,藥物幾乎全部進入血循環(huán)，無首過效應；

K20>>K21,藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0；

K21≈K20,藥物生物利用度在100％與0之間。

69

首過效應的藥動學模型K12K21隔室1隔室2K10K20iv五、藥酶誘導

(Enzymeinduction)藥酶誘導劑類誘導p-450細胞色素酶系巴比妥類p-450b(p450IIA)多環(huán)類p-448(p450I)甾體類p-450p70

五、藥酶誘導

(Enzymeinduction)藥酶誘藥酶誘導效應的意義：

1．加速藥物代謝，降低藥效巴比妥類苯巴比妥、華發(fā)令、雙香豆素等2．使某些藥物轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物

a：芳香烴羥化酶的誘導（AHH）一些物質(zhì)在AHH作用下，轉(zhuǎn)為具有致癌性。

b:形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物，增加毒性苯巴比妥――增強氟烷、撲熱息痛的肝毒性3．疾病治療黃旦病人新生兒高膽紅素血癥氯霉素引起的灰嬰綜合癥

71

藥酶誘導效應的意義：1．加速藥物代謝，降低藥效71六、藥酶抑制

(Enzymeinhibition)對酶的抑制可分為：1.競爭性抑制：如雙香豆素與苯妥英，可競爭，使血藥濃度升高。2.非競爭抑制：如氯霉素對微粒體酶非競爭抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。不提高本身的藥物濃度。

72

六、藥酶抑制

(Enzymeinhibition)對酶I期臨床試驗

目的：研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動力學過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。在健康志愿者身上試驗。1．

人體耐受性試驗2．

藥代動力學試驗在健康志愿者進行藥動學參數(shù)和生物利用度測定。

73

I期臨床試驗目的：研究人對新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)II期臨床試驗

目的：確定藥物療效適應癥和副作用，對該藥安全有效性作出初步評價。74

II期臨床試驗目的：確定藥物療效適應癥和副作用，21.II期臨床試驗應符合‘四性’原則：

代表性

試驗抽樣應符合總體規(guī)律。

重復性研究結果經(jīng)得起重復檢查。

隨機性分組應符合隨機分配原則。

合理性試驗設計要合理。75

1.II期臨床試驗應符合‘四性’原則：32.藥效評定標準

一般采用四級標準：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計計算有效率。76

2.藥效評定標準

一般采用四級標準：43.不良反應評價

A型：由藥效引起，或與其它藥物相互作用引起得。

B型：特異性反應。

77

3.不良反應評價A型：由藥效引起，或與其它藥物相互III期臨床試驗

II期的延續(xù)，擴大的臨床試驗，完成300病例臨床試驗。目的：在較大范圍內(nèi)評價新藥的有效性和安全性。

78

III期臨床試驗II期的延續(xù)，擴大的臨床試驗，完成300病IV期臨床試驗

即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。目的：進一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1．

擴大臨床試驗2．

特殊對象臨床試驗3．

補充臨床試驗79

IV期臨床試驗即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。7對新藥認識的階段性

一般經(jīng)過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理應用。

80

對新藥認識的階段性一般經(jīng)過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理血漿藥物濃度與藥效

第2章血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義

81

血漿藥物濃度與藥效第2章血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義

一、血藥濃度與藥效相關性

藥物劑量與藥效之間的關系在個體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效：劑量----------血藥濃度----------藥效個體差異個體內(nèi)差異劑型及給藥途徑疾病狀況疾病情況藥物相互作用藥物相互作用82

一、血藥濃度與藥效相關性藥物劑量與藥效之間的關系在個體之間1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率

地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關性較差；而與控制心房顫動地相關性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。

83

1地高辛血藥濃度與藥效、中毒及心室率地高辛地中毒和治2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變

異煙肼治療結核時，血藥濃度與療效之間成相關性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量，而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時間。因此，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高。乙酰化狀態(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時間，與肝毒性有相關性。84

2異煙肼血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變異煙肼治療結核時3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯霉素血藥濃度與毒性

85

3苯妥英有效血濃度與癲癇發(fā)作

4氯霉素血藥濃度與二、血藥濃度與藥效的無相關性

擊中就發(fā)動藥物有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥等86

二、血藥濃度與藥效的無相關性擊中就發(fā)動藥物14血藥濃度監(jiān)測

87

血藥濃度監(jiān)測15一、靶效應、靶濃度

靶效應――臨床藥物治療的終點藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應。此效應可為治療的目的或終點，也可以是一個代用的或中間的治療指標。靶濃度――藥物治療的中間性終點靶濃度：與用藥目的（治療終點）有規(guī)律性及半定量關系的血藥濃度，在無合適治療終點或靶效應時可作為藥效指標。88

一、靶效應、靶濃度

靶效應――臨床藥物治療的終點16二、靶濃度的測定

適用于下列情況：1.找不到一個靶效應作為治療指標；2.個體之間藥動學變異大，而個體內(nèi)變異??；3.藥物的治療指數(shù)很?。?.新藥的臨床試驗89

二、靶濃度的測定適用于下列情況：17三、血藥濃度監(jiān)測的局限性

1．

血藥濃度監(jiān)測局限性的原因：⑴血藥濃度監(jiān)測的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物；⑵血液中藥物數(shù)量的變化，與受體－藥物復合物的數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致；⑶所測血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥物；⑷受體的密度，其周圍的pH值及電解質(zhì)濃度，可明顯影響藥效；⑸同一劑量服用后，藥效卻不同。

90

三、血藥濃度監(jiān)測的局限性1．

血藥濃度監(jiān)測局限性的原因：1．

游離血藥濃度的測定測定血漿游離藥物，可用下列方法：平衡滲透法超離心法超濾法凝膠濾過法

91

1．

游離血藥濃度的測定19藥物與蛋白結合取決于：⑴藥物與蛋白質(zhì)的親和力⑵藥物濃度⑶蛋白質(zhì)濃度⑷結合部位上是否有其它物質(zhì)存在。

92

藥物與蛋白結合取決于：201．

唾液中藥物濃度的測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點：⑴取樣方便⑵血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為游離藥物濃度

⑶血漿蛋白結合高的藥物，唾液濃度較低。93

1．

唾液中藥物濃度的測定21四、血藥濃度測定的適應范圍

1．

為新藥建立合理的治療方案2．

預防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測3．

治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測4．

治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起的癥狀極易混淆5．

藥物口服吸收不規(guī)則6．

疑有耐藥性發(fā)生94

四、血藥濃度測定的適應范圍

1．

為新藥建立合理的治療方治療藥物監(jiān)測（TDM）

一、TDM的目的和意義給藥方案個體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1.

寫血藥濃度與藥效或毒性反應關系密切的藥物2.

藥物代謝的個體差異大，或程非線性清除的藥物3.

在某些病理狀態(tài)下4.

合并用藥時，藥物之間的相互作用5.

需要長期服用的藥物6.

中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物95

治療藥物監(jiān)測（TDM）

一、TDM的目的和意義23三、TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法96

三、TDM的方法24四、TDM的注意事項1．

測試技術和方法必須具有高靈敏性2．

血藥濃度測定，必須正確認識其臨床意義和價值3．

必須掌握好采藥時間4．

目前測定的多是藥物總濃度，測定游離藥物濃度意義更大5．

有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6．

藥物的旋光性7．

樣本必須及時測定。97

四、TDM的注意事項25第3章

臨床藥物動力學基礎

藥物動力學（又稱藥物代謝動力學，pharmacokinetics,PK）是應用動力學的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程與時間之間的關系。臨床藥物動力學（clinicalpharmacokinetics,）將藥物代謝動力學基本原理和方法應用于人體對藥物的吸收和處置的動力學過程。

98

第3章

臨床藥物動力學基礎

藥物動力學（又稱藥物代謝動力一、藥物的體內(nèi)過程

1.藥物的吸收

(absorptionofdrug)藥物吸收方式：簡單被動擴散易化擴散主動轉(zhuǎn)運胞飲等

影響藥物吸收的因素：藥物的轉(zhuǎn)運方式藥物的理化性質(zhì)給藥途徑劑型吸收部位的血流狀況藥物濃度99

一、藥物的體內(nèi)過程

1.藥物的吸收

(absorptio

1.1消化道吸收

(gastrointestinalabsorption)

口腔吸收胃腸道吸收從胃吸收從小腸吸收從直腸吸收

影響消化道吸收的主要因素：藥物的理化性質(zhì)劑型食物胃腸道的功能狀態(tài)首過效應藥物的相互作用

100

1.1消化道吸收

(gastrointestinala1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥101

1.2

非消化道吸收(Non-GIabsorptio2.藥物的分布

(distribution)a組織血流量b蛋白結合率：c體內(nèi)特殊屏障:

血腦屏障胎盤屏障102

2.藥物的分布

(distribution)a組織血流3.藥物的生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation)主要在肝臟，藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結果：轉(zhuǎn)化成無活性代謝物無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物產(chǎn)生有毒物質(zhì)103

3.藥物的生物轉(zhuǎn)化

(biotransformation4.藥物的排泄

(excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄104

4.藥物的排泄

(excretion)腎排泄：藥物的腎排二、藥物動力學基本概念

1.房室模型(compartmentmodel)1.1一室模型(one-compartmentmodel)X0給藥量K消除速率常數(shù)機體105

二、藥物動力學基本概念1.房室模型(compartme1.2二室模型

(two-compartmentmodel)X0K10K12K21V1V2106

1.2二室模型(two-compartmentmode2.動力學過程（速率過程,rateprocess)2.1一級速率(first-orderrate)藥物在單位時間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得：c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級消除速率常數(shù)

107

2.動力學過程（速率過程,rateprocess)352.2零級速率（zero-orderrate)藥物得消除速率在任何時間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無關。公式：dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級消除速率常數(shù)

108

2.2零級速率（zero-orderrate)362.3飽和動力學過程

(Michaelis-Mentenkinetics：

dc/dt=-Vmc/(Km+c)Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當Km>>c時，即在低濃度時，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vmc/Km這時的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級動力學。當當c>>Km時，即在高濃度時，M-M式可簡化為：

dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級過程。

)109

2.3飽和動力學過程(Michaelis-Menten一房室模型1.單次靜脈注射

c=c0e-kt

lgc=lgc0

–t1/2=0.693/kV=X0/C0CL=KVKt2.303110

一房室模型1.單次靜脈注射Kt2.30338二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-αt+Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t1/2α＝0.693/αt1/2β＝0.693/β111

二房室模型單次靜脈給藥39三、藥物動力學的基本參數(shù)及意義

1.表觀分布容積（Apparentvolumeofdistribution,Vd)Vd=X/C0

Vd的計算：Vd＝X0/c0(V外推)Vβ＝FX0/β.AUC(V面積)Vss=V1+V2+…(V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài)112

三、藥物動力學的基本參數(shù)及意義1.表觀分布容積（Appa意義：在于利用Vd可對藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。113

意義：41體重70kg的人，血漿容積約3L，細胞間液約9L，細胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達37L。

Vd分布情況3~5L

藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素0.06(0.05-0.07L/kg)10~20L

分布在細胞外卡那霉素0.2(0.14-0.3L/kg)

~40L

分布細胞外液異煙肼0.6(0.4-0.7L/kg)

100~200L

分布‘深部’組織氯丙嗪20(2-20L/kg)114

體重70kg的人，血漿容積約3L，細胞間液約9L，細胞內(nèi)液約2.清除率（Clearance,CL）指單位時間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。表達式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV

總清除率CLs=CLr+CLh+CLother

CLr腎清除率；CLh肝清除率。

115

2.清除率（Clearance,CL）433.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）

K表示單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。

K值具有可加性。

Ks=Kr+Kh+Kothert1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時間。二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β)

一級消除：t1/2=0.693/K

零級消除：t1/2=c0/2K0

K,V和CL的關系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.116

3.消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）444.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分數(shù)(F)Ka是反映藥物吸收快慢地一個指標。

F反應藥物吸收的程度，即吸收入體藥物占所給藥物的百分比。117

4.吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分數(shù)(F)45四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilityandbioeqivalence)1．

生物利用度：指藥物被機體吸收的程度和速度。絕對生物利用度以iv給藥作對照相對生物利用度以標準制劑作對照2．

生物等效性評價不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應的指標?？赏ㄟ^生物利用來評價生物等效性。

118

四、生物利用度與生物等效性

(Bioavaliabilit其它藥代動力學參數(shù)計算

一房室模型

1.iv持續(xù)給藥c=(1–e-kt)css=

K0=cssKV=cssCL負荷劑量：

L=cssV=

K0KVK0KK0KV119

其它藥代動力學參數(shù)計算

一房室模型

1.iv持續(xù)給藥K02.口服給藥c=(e-Kt–e-Kat)tmax=lgCmax=e-KtmaxFX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaKFK0V120

2.口服給藥FX0KaV(Ka–K)2.303Ka–KKaK多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-nKτ1–e-Kτ)達穩(wěn)態(tài)時css=X0e-KtV(1–e-Kτ）css(max)=X0V(1–e-Kτ）css(min)=X0e-KτV(1–e-Kτ）0≤t≤τ121

多劑量給藥1.iv多劑量給藥cn=X0Ve-Kτ（1–e-平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負荷劑量L=X01–e-Kτ累積因子R=cssc1=11–e-Kτ122

平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VKτ負荷劑量L=X01–e-K2.口服多次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–enKτ1–e-Kτ)e-Kt–1–enKατ1–e-Kατ)e-Kαt(]穩(wěn)態(tài)時css=FKaX0V(Ka–K)(e-Kt1–e-Kτ–e-Kαt1–e-Kατ)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VKτ123

2.口服多次給藥cn=FKaX0V(Ka–K)[(1–en第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化

(Dispositionandbiotransforationofdrugs)一、體內(nèi)藥物二相代謝

(twophasesmetabolism)

藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個時期：第一相第二相

藥物氧化反應、還原反應、水解結合的代謝產(chǎn)物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

124

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化(Dispositionandb一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物

CTX―――――－醛磷酰胺125

一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性531.藥物代謝第一相（氧化反應）phaseImetabolism

1.1微粒體中的藥物代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應：細胞色素p-450的氧化作用。在肝細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448126

1.藥物代謝第一相（氧化反應）phaseImetabol芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價鍵化合物，此共價鍵化合物具有下列作用：⑴起到抗原作用，使機體產(chǎn)生對抗藥物的抗體，這使得機體對藥物產(chǎn)生高度敏感反應。⑵與肝細胞的組分相結合，導致干細胞損害，甚至死亡。⑶與核酸發(fā)生反應，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。

127

芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形還原反應：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應：哌替啶被酯酶所酯解。

128

還原反應：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。561.2非微粒體藥物代謝(Non-CYPbiotransformation)

在胞漿或線粒體中氧化反應：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應和酯解作用

129

1.2非微粒體藥物代謝(Non-CYPbiotran2.藥物代謝第二相（結合反應）(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應2.2甘氨酸、谷氨酸與藥物結合反應甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸谷氨酸與對氨基水楊酸2.3乙?；磻?/p>

2.4甲基化反應去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用下，甲基化為甲腎上腺素。2.5硫酸鹽形成反應雙氫雌酮、雌酮

130

2.藥物代謝第二相（結合反應）(PhaseIImeta二、肝臟對藥物的清除

(drugclearancefromtheliver)

肝臟對藥物的萃取率（E）:E=

流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內(nèi)在清除率；

Fu是血中游離藥物的百分比。

Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu,Clint131

二、肝臟對藥物的清除

(drugclearancefro1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物）

(ahigh-extrac