抗菌藥物作用機(jī)制與常見不良反應(yīng)課件

抗菌藥物作用機(jī)制

與常見不良反應(yīng)藥學(xué)中心litoto主要內(nèi)容常用抗菌藥物分類常用抗菌藥物作用機(jī)制抗菌藥物常見的不良反應(yīng)關(guān)注FDA藥物警戒信息抗菌藥物的分類抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素或化學(xué)合成藥品抗菌藥物類別我院現(xiàn)有品種（復(fù)方制劑未列出）β-內(nèi)酰胺類青霉素鈉，阿莫西林，美洛西林，哌拉西林，頭孢拉定，頭孢呋辛，頭孢克洛，頭孢丙烯，頭孢克肟，頭孢地尼，頭孢曲松，頭孢唑肟，頭孢哌酮，頭孢吡肟，拉氧頭孢，頭孢西丁，美羅培南，亞胺培南喹諾酮類左氧氟沙星，環(huán)丙沙星，莫西沙星大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素，克拉霉素，地紅霉素氨基糖苷類依替米星影響細(xì)胞壁的生成--β-內(nèi)酰胺類繁殖期殺菌作用影響細(xì)胞壁的生成--β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺類作用于粘肽合成的第三階段—粘肽多糖鏈的交鏈影響核酸生物合成—喹諾酮類抑制DNA回旋酶（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ）--形成負(fù)超螺旋抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ--姐妹染色體的分離繁殖期殺菌作用影響蛋白質(zhì)的合成-大環(huán)內(nèi)酯類可逆結(jié)合在細(xì)菌核糖體50S大亞基的23S單位上,抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，也即抑制氨?；?tRNA從A位移至P位,抑制肽鏈的延伸速效抑菌劑

不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因(一)藥物方面：1.正常的藥理效應(yīng)。2.毒性3.雜質(zhì):目前的藥品標(biāo)準(zhǔn)對于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且項目有限。4.制劑質(zhì)量。5.添加劑：增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因（三)用藥方面藥物相互作用：為藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。合用5種藥物4.2%6~10種7.4%11~15種24.2%16~20種40.0%21種以上45.0%不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因（四)上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限（Ⅰ期：20～30例，Ⅱ期：100例，Ⅲ期：300例，Ⅳ期：2000例）觀察時間短病種單一受試對象的局限：多為18～50歲，病種單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。

一些發(fā)生率低于1%的不良反應(yīng)、需要較長時間應(yīng)用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的ADR可能未能被發(fā)現(xiàn)。β-內(nèi)酰胺類的主要不良反應(yīng)過敏反應(yīng)（皮疹、藥熱等，以皮疹最常見）、過敏性休克中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：癲癇發(fā)作，肌陣攣，精神障礙胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等，偽膜性結(jié)腸炎（二重感染）局部刺激性：靜脈炎、注射部位疼痛及硬結(jié)血液系統(tǒng)：血細(xì)胞減少/增多，凝血功能障礙肝功能障礙（變態(tài)反應(yīng)型）腎功能障礙雙硫侖反應(yīng)β-內(nèi)酰胺類的主要不良反應(yīng)1.過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱等，以皮疹最常見過敏性休克青霉素類過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制青霉素類抗生素過敏反應(yīng)主要抗原決定簇:①青霉噻唑基。青霉素分子中β-內(nèi)酰胺環(huán)打開后產(chǎn)生青霉噻唑基。②青霉烯酸。青霉素的另一個中間降解產(chǎn)物青霉烯酸所產(chǎn)生。頭孢菌素類過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制當(dāng)頭孢菌素堿水解或胺解時最終產(chǎn)物都是以側(cè)鏈R1為主的衍生物，因此可以認(rèn)為R1的結(jié)構(gòu)對過敏反應(yīng)的專屬性將起著重要作用，而母核及側(cè)鏈R2并不起任何作用。頭孢菌素本身能夠聚合成類高分子的雜質(zhì)，也可引起過敏。提示：頭孢菌素之間幾乎不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。頭孢菌素的皮試液應(yīng)用原液配制盡量使用生理鹽水作為溶媒頭孢菌素與青霉素交叉過敏反應(yīng)如果青霉素類抗生素和頭孢菌素結(jié)構(gòu)中，R1側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相同或相似，就有可能發(fā)生青霉素類抗生素和頭孢菌素交叉過敏的現(xiàn)象。如對青霉素過敏的病人必須用頭孢菌素類藥物治療，可先進(jìn)行頭孢菌素皮膚過敏試驗（原液皮試），陰性者，可在臨床監(jiān)護(hù)下使用藥物。青霉素腦病的發(fā)生機(jī)制i.v.青霉素劑量過大或滴速過快，腎功能不全血藥濃度增高血漿蛋白結(jié)合力↓游離藥濃度↑腦脊液濃度高（＞8μ/ml)直接刺激大腦皮質(zhì)（青霉素腦病）碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性亞胺培南/西司他丁對GABA的親和力大于其它β-內(nèi)酰胺類，所以亞胺培南引起的癲癇相對多見。大多發(fā)生于已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患（腦損害/癲癇病史），及腎功能損害的患者（血藥濃度升高），發(fā)生率與劑量相關(guān)（建議不超過4g/d）。美羅培南<亞胺培南，前者可用于治療腦膜炎β-內(nèi)酰胺類的主要不良反應(yīng)3.腎損害：青霉素類：間質(zhì)性腎炎，病因不明，可能是過敏反應(yīng)對腎臟的損傷頭孢菌素類：主要是藥物濃度依賴的，而非過敏性損傷。損傷部位是腎臟的近曲小管細(xì)胞，而間質(zhì)性腎炎較少見。引起血尿、蛋白尿、管型尿，嚴(yán)重的會導(dǎo)致少尿甚至無尿。頭孢菌素致腎損害對腎臟的毒性多數(shù)與藥物的劑量、用藥次數(shù)、用藥的時程、代謝過程、排泄速度、合并用藥等因素有關(guān)。所有頭孢菌素在大劑量應(yīng)用時均有產(chǎn)生腎毒性的可能。主要是第一代頭孢菌素（注射用頭孢拉定等），但頭孢唑肟鈉、頭孢他啶，頭孢吡肟等等注射劑型的第三代頭孢菌素在腎功能不全患者中也需調(diào)整劑量β-內(nèi)酰胺類的主要不良反應(yīng)含甲硫四氮唑側(cè)鏈的頭孢菌素致低凝血酶原癥雙硫侖反應(yīng)：面部潮紅，頭痛，腹痛，惡心嘔吐，出汗，心悸，胸悶，呼吸困難，煩躁，血壓下降，心電圖異常等（頭孢曲松、頭孢哌酮，拉氧頭孢）

乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶戒酒硫（甲硫四唑環(huán)）乙醇乙醛乙酸CO2+H2O甲硫四氮唑環(huán)為乙醛脫氫酶抑制劑，導(dǎo)致體內(nèi)乙醛的蓄積(-)頭孢菌素致雙硫侖反應(yīng)機(jī)理建議在使用上述藥物期間甚至停藥后1周，病人不能飲酒（包括含酒精飲料）、口服或靜脈輸入含乙醇的藥物。大環(huán)內(nèi)酯類的主要不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：紅霉素較多見，阿奇霉素也有報道，以惡心、嘔吐、中上腹不適、食欲不振、腹瀉等常見。機(jī)理主要與促進(jìn)胃腸道蠕動有關(guān)。肝損害：在正常劑量時，對肝臟的毒害較小，長期大量應(yīng)用可引起膽汁淤積、肝酶升高等，一般停藥后可恢復(fù)。但經(jīng)酯化后的紅霉素（如羅紅霉素、琥乙紅霉素）對肝臟的毒性更大。（變態(tài)反應(yīng)型）心臟毒性：QT間期延長（紅霉素、克拉霉素）同服維生素B6可緩解惡心、嘔吐癥狀氨基糖苷類的主要不良反應(yīng)腎毒性：臨床上往往出現(xiàn)蛋白尿，管型尿和紅細(xì)胞，嚴(yán)重時可導(dǎo)致少尿、氮質(zhì)血癥、嚴(yán)重的腎衰及無尿?qū)δI組織有很高的親和力，可通過細(xì)胞膜吞飲的方式而大量聚集在腎皮質(zhì)中，導(dǎo)致近曲小管細(xì)胞溶酶體破裂、線粒體損害、鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運過程受阻，可產(chǎn)生腎小管腫脹甚至壞死。建議：應(yīng)控制劑量，減慢給藥速度（至少60min），避免血藥濃度過度升高每日一次給藥，療程不宜過長，避免血藥濃度長時間升高避免與其他腎毒性藥物合用腎功能不全者慎用氨基糖苷類的主要不良反應(yīng)耳毒性：（前庭神經(jīng)）臨床上表現(xiàn)為眩暈、平衡失調(diào)；（耳蝸聽神經(jīng)）耳鳴、聽力減退及永久性耳聾耳毒性劑量相關(guān)說：藥物分布內(nèi)耳淋巴藥濃度高，半衰期長遺傳基因突變：線粒體DNA1555G突變，母系遺傳，對藥物致聾的易感性。建議：監(jiān)測高頻聽力，監(jiān)測前庭毒性，監(jiān)測腎功能氨基糖苷類的主要不良反應(yīng)過敏反應(yīng)，過敏性休克神經(jīng)肌肉麻痹：血壓下降、心肌抑制、肢體癱瘓和呼吸肌麻痹氨基糖苷類致神經(jīng)肌肉麻痹可能是由于藥物與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，抑制神經(jīng)末梢乙酰膽堿釋放，造成神經(jīng)肌肉接頭傳遞阻滯。在臨床上常被誤診為過敏性休克，應(yīng)提高警惕。搶救時應(yīng)立即靜脈注射新斯的明及鈣劑，并采用補充血容量等其他搶救休克的措施。建議：使用氨基苷類藥物的患者應(yīng)避免合用肌肉松弛藥。有低血鈣、重癥肌無力的患者禁用。喹諾酮類的主要不良反應(yīng)消化系統(tǒng)：最常見（口服劑型）過敏反應(yīng)：皮疹、哮喘、急性喉頭水腫、過敏性休克中樞神經(jīng)毒性：與GABA受體結(jié)合導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮。靜脈給藥更易發(fā)生，建議已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患慎用（環(huán)丙沙星>莫西沙星，左氧氟沙星）周圍神經(jīng)病變：四肢的疼痛、灼熱感、刺痛、麻木、無力，或輕觸感、痛感或溫度感發(fā)生改變心臟毒性：QT間期延長（莫西沙星）喹諾酮類的主要不良反應(yīng)神經(jīng)肌肉阻斷：重癥肌無力癥狀加重影響血糖：莫西沙星的風(fēng)險最高泌尿系統(tǒng)：結(jié)晶性血尿（結(jié)晶阻塞腎小管）