吡柔比星 1115課件

吡柔比星

產(chǎn)品特性與重要臨床研究主要內(nèi)容1藥物介紹2臨床前研究3臨床研究蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的發(fā)展簡史1950s1960s1960-1970s1979放線菌素D柔紅霉素/多柔比星首個證實有抗腫瘤活性的抗生素多柔比星有效治療一系列實體瘤和白血病，但心臟毒性與脫發(fā)較明顯表柔比星伊達比星療效與多柔比星相似，至少非劣效吡柔比星阿霉素的四氫吡喃衍生物MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.這里用蒽環(huán)類描述可能更為準(zhǔn)確吡柔比星的藥理作用半合成蒽環(huán)類抗癌藥進入細(xì)胞核內(nèi)迅速嵌入DNA核酸堿基對間干擾轉(zhuǎn)錄過程組織mRNA合成抑制DNA聚合酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II的活性干擾DNA合成因同時干擾DNA、mRNA合成，在細(xì)胞分裂的G2期阻斷細(xì)胞進入G1期而干擾瘤細(xì)胞分裂、抑制腫瘤生長，故具有較強的抗癌活性依比路產(chǎn)品說明書新增吡柔比星表柔比星多柔比星吡柔比星的藥代動力學(xué)特點：三室模型單室模型藥物進入體內(nèi)后迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中，然后通過排泄或結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化消除雙室模型藥物進入體內(nèi)后，很快進入機體某些部位，但對另一些部位需要一段時間才能完成分布中央室：血液以及血流豐富能瞬時分布的組織、器官如心肝脾肺腎周圍室：血液供應(yīng)較少，藥物分布緩慢的組織、器官如骨骼、脂肪、肌肉三室模型將周圍室中一部分藥物分布特別慢的組織、器官或細(xì)胞分離生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué).人民衛(wèi)生出版社2000年6月第1版P149.分布與消除半衰期的比較

吡柔比星的分布與消除均快于多柔比星/表柔比星T1/2αT1/2βT1/2γ意義分布半衰期分布半衰期消除半衰期單位分鐘小時小時藥物多柔比星18-251.5-1024-48表柔比星13.11.3-2.620-40吡柔比星20.890.4614.21.新編藥物學(xué)第17版,人民衛(wèi)生出版社2011年1月第17版PP743.2.依比路產(chǎn)品說明書.吡柔比星的藥代動力學(xué)特點靜注后迅速吸收1，在體內(nèi)分布較快2，半衰期明顯低于阿霉素1組織分布廣、以脾、肺、腎組織濃度高，心臟內(nèi)較低1消除期，吡柔比星在細(xì)胞中的濃度是血漿的10倍3有選擇性作用于瘤細(xì)胞的作用1人靜注30mg/m2后血漿濃度迅速減少，6-8h后為11ng/ml左右16小時和9小時后代謝產(chǎn)物THP-阿霉素醇和阿霉素醇達到血漿峰濃度3主要經(jīng)膽道從糞便排出21.依比路產(chǎn)品說明書.2.新編藥物學(xué)第17版,人民衛(wèi)生出版社2011年1月第17版PP743.3.MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.吡柔比星：不良反應(yīng)骨髓抑制為劑量限制性毒性，主要為粒細(xì)胞減少，平均最低值在14天，第21天恢復(fù)貧血及血小板減少少見心臟毒性低于多柔比星急性心臟毒性主要為可逆性心電圖變化，如心律失?；蚍翘禺愋許T-T異常慢性心臟毒性呈劑量累積性胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲不振、口腔粘膜炎，有時出現(xiàn)腹瀉其它：肝功能異常、脫發(fā)、皮膚色素沉著等，偶有皮疹膀胱內(nèi)注入可出現(xiàn)尿頻、排尿通、血尿等膀胱刺激癥狀，甚至膀胱萎縮依比路產(chǎn)品說明書吡柔比星：最初的臨床前研究發(fā)現(xiàn)MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.作者年份主要發(fā)現(xiàn)Umezawa1979較阿霉素改善白血病療效(老鼠模型)，急性心臟毒性更少Dantchev1979心臟毒性與脫發(fā)的發(fā)生率少于柔紅霉素、多柔比星和表柔比星Tsuruo1982對白血病、Lewis肺癌、B16黑色素瘤和結(jié)腸腺癌38的作用與多柔比星相當(dāng)或更有效Kunimoto1983吸收快速，并在細(xì)胞核聚集，抑制DNA合成Tanaka1983抑制DNA聚合酶的反應(yīng)(體外試驗)Tapiero1984在弗蘭德白血病細(xì)胞中，吸收快于多柔比星和表柔比星，與細(xì)胞毒性相關(guān)推薦的II期研究給藥方案35-50mg/m2q3w吡柔比星：I期臨床結(jié)果匯總最大耐受劑量55-66.6mg/m2劑量限制性毒性：白細(xì)胞減少發(fā)生時間：d14緩解時間：治療后21天其他不良事件的總體發(fā)生率輕微血小板減少貧血厭食惡心嘔吐脫發(fā)MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.吡柔比星：II期臨床結(jié)果–乳腺癌MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.BCN既往化療(阿霉素)ORR(%)Abe19865638

(16)23Kleeberg199032925Scheithauer19907130(17)31Lenk1990141421Dittrich198919NR47Mathe19863229(16)28Kerbrat198837(10)43吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本開展，之后在歐洲和美國陸續(xù)進行吡柔比星在日本的劑量通常為40mg/m2，在歐美的劑量通常為60-70mg/m2吡柔比星：II期臨床結(jié)果–膀胱癌KobayashiS,etal.NihonHinyokikaGakkaiZasshi.2006;97(4):636-641.吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本開展，之后在歐洲和美國陸續(xù)進行吡柔比星在日本的劑量通常為40mg/m2，在歐美的劑量通常為60-70mg/m2報告年份藥物劑量(mg)患者數(shù)持續(xù)時間無復(fù)發(fā)率(%)原發(fā)復(fù)發(fā)1年3年5年Kawamura1996THP201091年89.553.3Miki1997THP20261025個月79.469.869.8Yanase2000THP204601年87.564.2Kanayama1999THP20401114個月74.55848.3Ishii1996THP2040201年7852.3Kobayashi2006MMC+THP20.2022245年88.879.567.0吡柔比星：II期臨床結(jié)果–NHLNHLNORR(%)Takagi19872962Yamada19872035作者(年份)N方案NHL類型療效Tsurumi(2012)50R-THP-COP惰性B細(xì)胞淋巴瘤CR:57%;3YOS:92%Tsurumi(2007)61THP-COP老年彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤CR:72.1;5YOS:38.1%吡柔比星最早的II期研究(1982年)在日本開展，之后在歐洲和美國陸續(xù)進行吡柔比星在日本的劑量通常為40mg/m2，在歐美的劑量通常為60-70mg/m2MillerAAandSalewskiE.MedicalandPediatricOncololgy1994;22:261-268.TsurumiH,etal.Leukemia&Lymphoma2012;53(2):247-253.TsurumiH,etal.HematolOncol2007;25:107-114.吡柔比星：相關(guān)研究介紹乳腺癌早期乳腺癌新輔助輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌膀胱癌NHL新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星研究設(shè)計研究結(jié)果II-III期乳腺癌就診前未接受過化療、放療及內(nèi)分泌治療排除合并心、腦血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病KPS70%DE/DP2周期多西他賽：75mg/m2表柔比星：70-80mg/m2吡柔比星：50mg/m2q21d×2-6周期手術(shù)換方案繼續(xù)化療手術(shù)無效有效N=160DE/DP完成周期數(shù)：2/3/4/5/648/81/23/2/6接受手術(shù)(%)100手術(shù)：保乳/改良根治術(shù)27/133N=160DE/DP中位年齡(范圍)(歲)47(22-66)分期：IIA/IIB/IIIA/IIIB17/62/43/18/20ER&PR：+/-102/58HER2：+/-；TNBC43/117;36LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.新輔助：多西他賽+表柔比星/吡柔比星–療效療效N=160ORR(%)90

CR(%)26PR(%)64SD(%)8PD(%)2PCR(%)7tpCR(%)2患者(%)P=0.5865吡柔比星的腫瘤臨床緩解情況與表柔比星相似，無顯著性差異LiXR,etal.NatlMedJChina2009;89(2):87-92.新輔助：DPCvs.TPC局部進展期(IIB-IIIC)20-65歲初次治療無其他并發(fā)腫瘤ECOGPS2預(yù)期生存>12個月DPCTPCR多西他賽：75mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：600mg/m2q21d×4紫杉醇：175mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：600mg/m2q21d×4研究設(shè)計研究結(jié)果：原發(fā)病灶化療療效DPC(n=49)TPC(n=48)P值CR(%)28.610.40.045PR(%)63.356.30.934SD(%)16PD(%)2.02.00.988SuJ,etal.NatlMedJChina2011;91(26):1837-1841.新輔助：DPCvs.TPC含吡柔比星新輔助化療：聯(lián)合多西他賽較聯(lián)合紫杉醇顯著提高pCR和區(qū)域淋巴結(jié)病理轉(zhuǎn)陰率患者(%)P=0.036P=0.028SuJ,etal.NatlMedJChina2011;91(26):1837-1841.新輔助：TPCvs.TEC研究設(shè)計基線特征TPC(n=71)TEC(n=68)P值年齡：50/<50(歲)40/3136/320.688T：2/3/441/23/740/22/60.977N：0/1/212/36/2313/31/240.831TNM：II/III39/3237/310.951ER：+/-46/2542/260.712PR：+/-34/3730/380.656HER2：+/-14/5712/560.754ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.原發(fā)性乳腺癌II-III期既往未接受過相關(guān)化療TPCTECR多西他賽：75mg/m2吡柔比星：40mg/m2環(huán)磷酰胺：500mg/m2q21d×4-6多西他賽：75mg/m2表柔比星：60mg/m2環(huán)磷酰胺：500mg/m2q21d×4-6新輔助：TPCvs.TEC–療效TPC(n=71)TEC(n=68)P值病理完全緩解87>0.05臨床完全緩解2018>0.05臨床部分緩解4341>0.05病情穩(wěn)定89>0.05總有效率88.7%86.7%>0.05淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率74.6%76.4%>0.05手術(shù)切除率100%100%>0.05ZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.新輔助：TPCvs.TEC–DFS&OSZangMF,etal.NatlMedJChina2011;91(20):1388-1394.10080604020020406080時間(月)無病生存率(%)10080604020020406080時間(月)總生存率(%)TPC(n=71)：5年79%TEC(n=68)：5年78%P=0.323TPC(n=71)：5年85%TEC(n=68)：5年82%P=0.647DFSOS吡柔比星：相關(guān)研究介紹乳腺癌早期乳腺癌新輔助輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌膀胱癌NHL輔助：CPFvs.CEF研究設(shè)計基線特征病理學(xué)診斷為非轉(zhuǎn)移性原發(fā)浸潤性乳腺癌未接受新輔助治療ECOGPS1CPFCEFR環(huán)磷酰胺：500mg/m2吡柔比星：40mg/m25-FU：500mg/m2q3w×6環(huán)磷酰胺：500mg/m2

表柔比星：75-100mg/m25-FU：500mg/m2q3w×6手術(shù)后LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.CPF(n=233)CEF(n=623)P值淋巴結(jié)陽性率(%)25.325.8NSER陽性率(%)63.361.2NSHER2陽性率20.026.20.069輔助：CPFvs.CEF–RFS的分層分析每3周CPF方案的療效與標(biāo)準(zhǔn)CEF方案相似，可用于乳腺癌輔助治療LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.00.51.01.52.0CEF更好CPF更好PHR95%CI0.7481.228[0.551,2.291]0.3880.809[0.499,1.310]0.3320.753[0.425,1.336]0.8111.092[0.553,2.234]0.6460.857[0.444,1.656]0.6040.850[0.459,1.573]0.9530.982[0.532,1.810]0.2970.706[0.367,1.358]0.2890.717[0.388,1.325]0.7631.106[0.575,2.127]0.8721.055[0.548,2.034]0.4470.789[0.428,1.454]0.5200.843[0.502,1.417]0.9260.958[0.388,2.366]0.9611.021[0.451,2.310]0.4890.810[0.446,1.472]0.5620.876[0.561,1.369]年齡年輕年老月經(jīng)絕經(jīng)前絕經(jīng)后腫瘤大小≤2cm>2cm淋巴結(jié)陰性陽性雌激素受體陰性陽性孕激素受體陰性陽性Her-2陰性陽性亞型三陰性LuminalA

全組輔助：CPFvs.CEF–RFS&OS(中位隨訪41個月)LiJJ,etal.TheBrestJ2011;17(6):657-660.每3周CPF的療效與標(biāo)準(zhǔn)CEF相似，可用于乳腺癌輔助治療研究結(jié)論1.00.200122436486072時間(月)RFSCPF(n=233)CEF(n=623)P=0.561RFSOS1.00.200122436486072時間(月)OSCPF(n=233)CEF(n=623)P=0.783輔助：FPCvs.FEC研究設(shè)計基線特征術(shù)后病理學(xué)診斷為乳腺癌KPS70足夠肝腎、器官功能無轉(zhuǎn)移CPFCEFR氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1吡柔比星：40mg/m2，d1環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1q21-28d×6氟尿嘧啶：500mg/m2推注，d1表柔比星：50mg/m2，d1環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1q21-28d×6主要終點：OSLiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC(n=322)FEC(n=363)中位年齡(范圍)(歲)48(26-77)48(25-65)絕經(jīng)：前/后(%)61/3964/36浸潤性：導(dǎo)管癌/小葉癌(%)78/2273/27分級：I/II/III(%)2/51/473/45/52血管侵犯：+/-(%)79/2185/15病理大小(cm)2.5(0.5-6.0)3.0(0.5-7.0)淋巴結(jié)：+/-(%)62/3853/47輔助：FPCvs.FEC–OS(中位隨訪71個月)LiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC(n=322)：5年88.7%FEC(n=363)：5年85.7%P=0.61481.000.750.500.250.00010002000300040005000時間(天)OS輔助：FPCvs.FEC–不良事件LiY,etal.AsianPacificJCancerPre2011;12:1795-1798.FPC方案安全，長期生存率優(yōu)于FEC，可推薦作為中國乳腺癌患者的術(shù)后輔助化療方案研究結(jié)論毒性(%)FPCFEC1級2級3級4級1級2級3級4級白細(xì)胞減少8.912.7血小板減少0.30.3惡心,嘔吐1.77.711.618.53.6腹瀉9.21.0便秘12.00.3009.10.300口腔潰瘍00脫發(fā)01.9ALT升高0.30AST升高00BUN升高12.72.4000.3Cr升高12.73.1000.3吡柔比星：相關(guān)研究介紹乳腺癌早期乳腺癌新輔助輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌膀胱癌NHL轉(zhuǎn)移性乳腺癌：CPFvs.CAF晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌CPFCAFR吡柔比星：30mg/m2d1,85-FU：500mg/m2d1,8環(huán)磷酰胺：100mg/dpod3-16q28d表柔比星：30mg/m2d1,85-FU：500mg/m2d1,8環(huán)磷酰胺：100mg/dpod3-16q28dCPF(n=44)CAF(n=34)P值ORR(%)3530NS中位OS(月)17.916.6NS3級脫發(fā)(n)417<0.01研究設(shè)計研究結(jié)果TominagaT,etal.BiomedPharmacother(France)1989;43:271-278.轉(zhuǎn)移性乳腺癌：FPC研究設(shè)計劑量調(diào)整轉(zhuǎn)移性乳腺癌未任何針對轉(zhuǎn)移性疾病的化療雙側(cè)可測量病灶ZPS3足夠器官功能既往接受輔助化療的患者需未接受過蒽環(huán)類FPC5-FU：500mg/m2d1,8吡柔比星：50mg/m2d1環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1q21d允許劑量調(diào)整DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.程度藥物(mg/m2)-2-10+1+2環(huán)磷酰胺300400500550600吡柔比星30405055605-FU*300400500550600*第8天重復(fù)相同的劑量DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.N=42可評價(%)95中位年齡(范圍)(歲)56(26~78)種族：白/黑/西(%)72/15/12絕經(jīng)狀態(tài)：前/后(%)30/70ZPS：0/1/2/3(%)20/37/35/8既往全身治療：無/內(nèi)分泌/免疫/化療(%)50/42/8/5既往胸壁放療：是/否(%)30/70轉(zhuǎn)移部位數(shù)：1-2/3-4/5(%)28/40/32轉(zhuǎn)移部位：內(nèi)臟/骨/軟組織(%)85/12/2激素受體(%)

ER+,PR+/ER+,PR-15/15ER-,PR-/未知25/45轉(zhuǎn)移性乳腺癌：FPC–患者特征轉(zhuǎn)移性乳腺癌：FPC–療效與生存期療效N=40腫瘤縮小>50%62%CR10%腫瘤縮小<50%22.5%腫瘤縮小<25%2.5%中位至緩解時間2個月中位生存期16個月DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.中位OS(月)有緩解患者的中位生存期長于無緩解患者轉(zhuǎn)移性乳腺癌：FPC–不良事件&劑量調(diào)整劑量調(diào)整22例患者需要減量，共114個周期(95例減少至-1級劑量，19例減少至-2級劑量)2例患者可增量，共24個周期(10個周期增加至+1級劑量，10例增加至+2級劑量)DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.毒性(%)1級2級3級4級惡心/嘔吐206512腹瀉2015口炎20452脫發(fā)3060感染83522全身乏力18328粒細(xì)胞減少1585血小板減少10222812轉(zhuǎn)移性乳腺癌：FPC–心臟毒性與吡柔比星劑量DhingraK,etal.ClinCancerRes1995;1:691-697.吡柔比星是一種有效治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的蒽環(huán)類藥物，療效及毒性與多柔比星相似研究結(jié)論活檢評分累計吡柔比星劑量(mg/m2)患者數(shù)量臨床CHFLVEF1.01.1-1.9>1.93501700351-4506031451-5507243551-6504134651-7502121751-8503001>8501000.002004006008001000吡柔比星累積劑量(mg/m2)CHF發(fā)生率吡柔比星：相關(guān)研究介紹乳腺癌早期乳腺癌新輔助輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌膀胱癌NHL膀胱癌：吡柔比星

vs.羥喜樹堿vs.表柔比星研究設(shè)計基線特征表柔比星(n=63)吡柔比星(n=63)羥喜樹堿(n=63)P值年齡(歲)：<50/50-59/60-69/7010/19/23/119/20/24/1010/20/23/100.92性別：男/女50/1351/1251/120.97分級：G1/G234/2935/2836/270.94分期：Ta/T119/4417/4616/470.83腫瘤大?。?lt;1/1-2/3-4/518/23/20/218/24/18/317/25/19/20.97腫瘤數(shù)：1/2-3/4/位于表面之上38/19/4/236/19/6/239/21/2/10.65ChenSY,etal.ChinMedJ2010;123(23):3422-3426.確診為原發(fā)淺表性膀胱癌患者TURBT術(shù)后2周表柔比星30mg/30ml生理鹽水羥喜樹堿30mg/30ml生理鹽水R吡柔比星30mg/30ml生理鹽水前8周每周1次，之后每月1次共2年吡柔比星膀胱灌注的無復(fù)發(fā)率顯著高于羥喜樹堿，

并且與表柔比星無差異ChenSY,etal.ChinMedJ2010;123(23):3422-3426.369121518212400.81.0表柔比星(n=63)吡柔比星(n=63)羥喜樹堿(n=63)術(shù)后時間(月)無復(fù)發(fā)率P<0.05P=NS吡柔比星膀胱灌注的復(fù)發(fā)患者顯著少于羥喜樹堿，

并且與表柔比星無差異時間(月)患者數(shù)ChenSY,etal.ChinMedJ2010;123(23):3422-3426.與表柔比星相比，吡柔比星不明顯增加不良事件-：無；+：輕度(無需治療)；++：中度(治療后緩解)；+++：重度(治療中止)+/++的患者可繼續(xù)接受灌注ChenSY,etal.ChinMedJ2010;123(23):3422-3426.表柔比星吡柔比星羥喜樹堿P值(Avs.B)P值

(Avs.C)P值

(Bvs.C)尿頻0.6670.0020.008-485060+982++541+++110尿痛0.9560.0560.052-525259+652++442+++120與表柔比星相比，吡柔比星不明顯增加不良事件-：無；+：輕度(無需治療)；++：中度(治療后緩解)；+++：重度(治療中止)+/++的患者可繼續(xù)接受灌注ChenSY,etal.ChinMedJ2010;123(23):3422-3426.表柔比星吡柔比星羥喜樹堿P值(Avs.B)P值

(Avs.C)P值

(Bvs.C)排尿困難0.9840.6390.629-606061+212++120+++000血尿0.5750.0010.004-515362+561++640+++100與表柔比星相比，吡柔比星不明顯增加不良事件吡柔比星作為膀胱灌注對于膀胱癌復(fù)發(fā)的療效好于羥喜樹堿研究結(jié)論表柔比星吡柔比星羥喜樹堿P值(Avs.B)P值

(Avs.C)P值

(Bvs.C)膀胱萎縮0.7850.0270.050-565762+321++330+++110-：無；+：輕度(無需治療)；++：中度(治療后緩解)；+++：重度(治療中止)+/++的患者可繼續(xù)接受灌注ChenSY,etal.ChinMedJ2010;123(23):3422-3426.TURBT術(shù)后1或2次吡柔比星膀胱灌注對Ta/T1移行細(xì)胞

膀胱癌復(fù)發(fā)的預(yù)防作用：前瞻性隨機對照研究研究設(shè)計基線特征：SaikaT,etal.EurUrol2012;11(1):e1044,e1044a.2次(n=125)1次(n=126)中位年齡(歲)7070男/女(n)108/17106/20原發(fā)腫瘤(%)6989小腫瘤(<10mm)(%)4645Ta/T1孤立性膀胱癌接受TURBT (N=251)吡柔比星30mg/50ml生理鹽水術(shù)后24小時內(nèi)1次吡柔比星30mg/50ml生理鹽水術(shù)后24小時內(nèi)2次R主要終點：至首次復(fù)發(fā)時間次要終點：安全性術(shù)后24小時內(nèi)2次吡柔比星膀胱灌注

較1次膀胱灌注顯著提高無復(fù)發(fā)率中位隨訪33個月SaikaT,etal.EurUrol2012;11(1):e1044,e1044a.030060090012001500020406080100時間(天)2次(n=125)：無復(fù)發(fā)率74.6%1次(n=126)：無復(fù)發(fā)率65.5%無復(fù)發(fā)率(%)P值原文未報告不良反應(yīng)兩組與膀胱灌注的不良反應(yīng)發(fā)生率均約20%不良反應(yīng)包括尿痛與尿頻，大多為輕度和一過性2次組的尿頻發(fā)生率顯著高于1次組(20%vs.8%,P=0.009)TURBT術(shù)后24小時內(nèi)2次膀胱灌注吡柔比星30mg可有效預(yù)防NMIBC復(fù)發(fā)，毒性可耐受研究結(jié)論SaikaT,etal.EurUrol2012;11(1):e1044,e1044a.膀胱癌：大劑量吡柔比星vs.小劑量吡柔比星研究設(shè)計基線特征：大劑量(n=62)小劑量(n=58)平均年齡(歲)6059男/女(n)44/1843/15病例分期：I/II期(n)39/2340/18術(shù)式：TURBT/膀胱部分切除(n)40/2239/19病理診斷為膀胱移行細(xì)胞癌TNMI-II期膀胱部分切除術(shù)或經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)患者(N=120)圍手術(shù)期吡柔比星大劑量組術(shù)前確診后即刻40mg/60ml生理鹽水術(shù)后6小時內(nèi)80mg/60ml生理鹽水，1周拔出尿管前40mg/60ml生理鹽水小劑量長期組術(shù)后1周30mg/60ml生理鹽水每周1次，連續(xù)6周之后每月1次，連續(xù)1年RGaoJG,etal.ChinJSurg2010;48(21):1650-1653.圍手術(shù)期大劑量吡柔比星膀胱灌注顯著降低復(fù)發(fā)率GaoJG,etal.ChinJSurg2010;48(21):1650-1653.復(fù)發(fā)率(%)術(shù)后隨訪12-24個月P<0.05兩組術(shù)后隨訪情況所有患者均無膀胱延遲愈合、膀胱攣縮等并發(fā)癥，隨訪期間未見骨髓抑制、肝、腎功能損害及心電圖異常改變GaoJG,etal.ChinJSurg2010;48(21):1650-1653.項目大劑量(n=62)小劑量(n=58)P值復(fù)發(fā)512<0.05膀胱刺激癥狀316<0.05尿道狹窄211<0.05研究結(jié)論圍手術(shù)期大劑量吡柔比星膀胱灌注方法通過增加灌注濃度，減少灌注次數(shù)，提高預(yù)防效果，具有操作簡單、效果良好、安全性高、副作用少等優(yōu)點，減少患者痛苦、且大大降低了醫(yī)療費用，減輕了患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，是預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的有效方法GaoJG,etal.ChinJSurg2010;48(21):1650-1653.吡柔比星：相關(guān)研究介紹乳腺癌早期乳腺癌新輔助輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌膀胱癌NHL老年NHL：改良CHOPvs.THP-COPvs.THP-COPE研究設(shè)計研究終點：緩解率、總生存、無進展生存、安全性MoriM,etal.IntJHematol2005;81:246-254.65歲既往未治療的NHLI-IV期WHOPS0-3正常肝腎功能THP-COPCHOPR環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1吡柔比星：30mg/m2d1長春新堿：1mg/m2d1潑尼松龍：30mgd1-5Q4w，3個周期環(huán)磷酰胺：500mg/m2d1多柔比星：30mg/m2d1長春新堿：1mg/m2d1潑尼松龍：30mgd1-5Q4w，3個周期THP-COPETHP-COP：同上依托泊苷：80mg/m2d1Q4w，3個周期1990.4-1991.12日本204家醫(yī)院參與老年NHL：改良CHOPvs.THP-COPvs.THP-COPE

–相對劑量強度–MoriM,etal.IntJHematol2005;81:246-254.中位均值A(chǔ)組,THP-COP(n=117)THP0.9910.978±0.277CPA0.9910.965±0.279VCR1.0090.992±0.274B組,CHOP(n=98)DXR0.9620.976±0.228CPA0.9540.982±0.219VCR0.9750.980±0.243C組,THP-COPE(n=109)THP1.0101.025±0.256CPA1.0311.038±0.272VCR1.0621.063±0.315

E0.9940.999±0.282老年NHL：改良CHOPvs.THP-COPvs.THP-COPE

–腫瘤緩解情況–患者(%)全組P=NSP=NSP=NSP=0.025MoriM,etal.IntJHematol2005;81:246-254.老年NHL：改良CHOPvs.THP-COPvs.THP-COPE

–PFS&OS(全組)–MoriM,etal.IntJHematol2005;81:246-254.10080PFS(%)40200600246810P=0.7746PFSTHP.COP(n=153)THP.COPE(n=150)THP.CHOP(n=140)時間(年)10080OS(%)40200600246810OSP=0.7353時間(年)THP.COP(n=153)THP.COPE(n=150)THP.CHOP(n=140)老年NHL：改良CHOPvs.THP-COPvs.THP-COPE

–PFS&OS(侵襲性淋巴瘤)–MoriM,etal.IntJHematol2005;81:246-254.10080402006002468101008040200600246810P=0.5039THP.COP(n=128)THP.COPE(n=125)THP.CHOP(n=118)PFS時間(年)OS時間(年)PFS(%)OS(%)P=0.5980THP.COP(n=128)THP.COPE(n=125)THP.CHOP(n=118)老年NHL：改良CHOPvs.THP-COPvs.THP-COPE

–OS(低分級vs.高分級)–MoriM,etal.IntJHematol2005;81:246-254.1008060402000246810時間(年)OS(%)P=0.0003低分級(n=50)中高分級(n=371)老年NHL：改良CHOPvs.THP-COPvs.THP-COPE

–不良事件–MoriM,etal.IntJHematol2005;81:246-254.發(fā)生率(%)級別THP-COP(n=156)CHOP(n=140)THP-COPE(n=151)白血細(xì)胞(P<0.01)328.821.435.14紅血細(xì)胞30.60.00.040.60.00.0血紅蛋白血小板30.00.72.0谷丙轉(zhuǎn)氨酶提高212.216.414.6提高肌酸酐心電圖變化發(fā)熱脫發(fā)(P<0.01)31.95.01.3厭食周圍神經(jīng)系統(tǒng)30.60.00.0吡柔比星治療T細(xì)胞淋巴瘤的療效好于阿霉素，吡柔比星組的心臟毒性發(fā)生率較低研究結(jié)論含吡柔比星聯(lián)合化療方案治療NHL的長期隨訪結(jié)果患者特征含吡柔比星方案N=392病理組織學(xué)：T-NK/B(%)23.2/68.4中位年齡(范圍)(歲)47(5-87)60歲(%)26.0男性(%)61.0ECOGPS0-1(%)92.6B癥狀(%)25.0臨床I-II期(%)63.2LDH升高(%)38.0結(jié)外侵犯(%)63.0結(jié)外侵犯數(shù)>1(%)16.1巨大腫塊者(%)34.2IPI0-2(%)84.7初治(%)93.3HuangHQ,etal.ChinJHematol2005;26(10):577-582.一線化療N=368CTOP(%)93.9EPOCH(%)4.6CHOP-VP16(%)0.5BFM-90(%)0.5HDCODOX-M(%)0.3CTOP中位療程數(shù)4(3-9)復(fù)發(fā)化療N=52CTOP(%)19.2EPOCH(%)11.4中位療程數(shù)2(1-12)CTOP=環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春新堿+潑尼松龍EPOH=依托泊苷+長春新堿+吡柔比星CHOP-VP16=環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春新堿+潑尼松龍+依托泊苷BFM-90=潑尼松龍+長春新堿+吡柔比星+L-門冬酰胺酶+環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+6-巰基嘌呤+大劑量環(huán)甲氨蝶呤CODOX-M=大劑量環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春新堿+大劑量甲氨蝶呤含吡柔比星聯(lián)合化療方案治療NHL的長期隨訪結(jié)果有效率全組ORR(%)88.6CR(%)63.6單純化療ORR(%)88.0CR(%)57.6CTOPORR(%)88.6CR(%)64.0吡柔比星作為挽救化療ORR(%)66.7CR(%)36.5HuangHQ,etal.ChinJHematol2005;26(10):577-582.中位隨訪2年生存全組1年86.43年66.55年59.2中位生存期未達到IPI與中位生存(月)/5年生存率(%)0-2(低危)>90/68.23-5(高危)18/25.1病理類型與5年生存率(%)DLBCL65.0PTCL-U40.0P<0.01P<0.01含吡柔比星聯(lián)合化療方案治療NHL的長期隨訪結(jié)果中位隨訪2年生存惡性程度與生存惰性淋巴瘤：1/3/5/6/中位100%/80.1%/60.1%/4.0%/63個月侵襲性淋巴瘤：1/3/5/6/中位85.6%/65.5%/58.5%/58.5%/未達到治療模式與生存放化療聯(lián)合：5年/中位71.5%/未達到單純化療：5年/中位56.5%/未達到化療療效與5年生存初次化療CR73.5%初次化療未CR38.5%P<0.05P<0.001含THP的CTOP方案治療NHL遠(yuǎn)期療效較高，與文獻報到的CHOP和CEOP療效相似，心臟毒性更低，值得在臨床上進一步推廣應(yīng)用和深入研究研究結(jié)論HuangHQ,etal.ChinJHematol2005;26(10):577-582.2009年國際血液學(xué)雜志公布15年經(jīng)驗(N=459)中位隨訪95.7個月THOP-COP(n=205)CHOP(n=254)P值中位蒽環(huán)類累積劑量(mg/m2)3002300.419蒽環(huán)類相對劑量強度(%)97.691.3-CR(%)57.157.0NSORR(%)82.981.5NS8年生存率(%)55.856.7NS8年P(guān)FS(%)47.343.5NS8年淋巴瘤特異性生存率(%)51.248.5NS1/2級脫發(fā)(%)28.367.3<0.0013/4級惡心/嘔吐(%)2.05.10.015心律失常(%)8.814.20.075ZhaiLZ,etal.IntJHematol2010;91:78-86.侵襲性NHL的聯(lián)合化療中，吡柔比星的療效與多柔比星相似，脫發(fā)、消化道毒性與心律失常發(fā)生率更低研究結(jié)論謝 謝BACKUPSLIDES吡柔比星：毒性反應(yīng)MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.WHO等級毒性01234白細(xì)胞減少4/16a6/163/162/161/16血小板減少13/161/161/161/160貧血10/164/162/1600感染18/180000心臟毒性18/180000惡心/嘔吐11/182/185/1800腹瀉18/180000脫發(fā)18/180000其他18/180000a有毒性周期數(shù)/可評估周期數(shù)吡柔比星的劑量與毒性反應(yīng)MillerAA,SchmidtCG.CancerRes1987;47:1461-1465.WHO等級劑量(mg/m2)01234304/16a1/2000401/21/2000501/201/2006003/63/6007001/61/63/61/6a有毒性周期數(shù)/可評估周期數(shù)加倍短期暴露吡柔比星能產(chǎn)生

對抗T24膀胱癌細(xì)胞更高的細(xì)胞毒性單次暴露時，隨吡柔比星濃度增加，細(xì)胞活力顯著降低MaruyamaT,etal.JInfectChemother20