診斷試驗數(shù)據(jù)挖掘及其臨床應用

診斷試驗

數(shù)據(jù)挖掘及其臨床應用

(DataMine&ClinicalApplicationofDiagnosisTest)──大中型醫(yī)院臨床應用研究的廣泛課題疑惑1？

CA72-4檢驗結果8.9U/ml說明了什么？35U/ml呢？150U/ml呢？僅僅知道參考范圍行嗎？

－－－定量檢測結果與病變（程度）的關系?2？CA72-4（+）、CEA（-）、CA199（+）、胃鏡（提示炎癥）、鋇餐（-），怎樣向病人解釋？

－－－充分利用聯(lián)合試驗來診斷與鑒別診斷？3？CA72-4、CEA、CA199、胃鏡、鋇餐等等對胃癌的診斷效率如何？

－－－真實性、可靠性、實用性？4？胃癌的診斷、鑒別、篩查到底應該申請哪些檢查？

－－－循證醫(yī)學實踐？主題詞診斷試驗（DiagnosisTest）1移動閾值（FloatingCUT-OFF）2薈萃分析（metaanalysis）

）3數(shù)據(jù)挖掘（DataMine）4診斷試驗（DiagnosisTest）1診斷試驗含義是廣泛的，它包括各種化驗室檢查，詢問病史，體檢所獲得的資料以及各種影像診斷和儀器診斷等。

診斷試驗（DiagnosisTest）1診斷試驗主要應用于疾病診斷、疾病隨訪、療效考核以及藥物毒副作用的監(jiān)測。根據(jù)不同的目的選擇適當?shù)脑\斷試驗。一般說來，臨床醫(yī)師經過一定期限的臨床實踐以后，都積累了選擇診斷試驗的經驗。但單憑經驗難免不夠穩(wěn)妥，有時可以耽誤診斷，未能給患者及時有效的治療，甚至造成不可彌補的損失。掌握科學的研究和評價診斷試驗的方法可為其選擇合理的診斷方法奠定基礎，同時可避免單憑經驗造成的錯誤。診斷試驗（DiagnosisTest）1一般說來，臨床醫(yī)師須在較長時間內多次使用某項診斷方法，而且在患同種疾病但不同類型的病例身上使用后方可對其性質和實用價值有較深入的理解。掌握科學的研究方法就可縮短上述過程。從文獻中人們不難看到，當推出一項新診斷試驗時，研究人員對該項試驗倍加稱贊，但使用一段時間后，發(fā)現(xiàn)其診斷價值并不理想，因此只有不斷地積累經驗，才能對它有較全面的認識。如開始在臨床上應用癌胚抗原時，人們認為它診斷結腸癌非常有價值，但后來發(fā)現(xiàn)這種抗原在其他癌癥也會出現(xiàn)，甚至在近20%未患癌癥的吸煙者中也呈陽性。應當說，開始在臨床上應用時，研究人員并非有意夸大其效率，而是在當時缺乏科學的研究和評價方法。

診斷試驗臨床效能：對一項診斷試驗的評價主要從三個方面予以考慮：真實性（validity）?？煽啃?reliability)。實用性（practicability）。診斷試驗（DiagnosisTest）1診斷試驗的真實性:

反映患病實際情況的程度稱作真實性（validity）。一項診斷試驗的真實性包括靈敏度（sensitivity,Sen）和特異度（specificity,Spe）兩方面。診斷試驗（DiagnosisTest）1診斷試驗的真實性:靈敏度和特異度的關系：靈敏度和特異度是矛盾的統(tǒng)一體，如圖所示，他們隨著診斷分界點（閾值）的變化而變化。診斷試驗（DiagnosisTest）1診斷試驗的真實性評價方法:

診斷試驗（DiagnosisTest）1診斷試驗金標準病例非病例合計陽性a（TP）b（FP）TP+FP陰性c（FN）d（TN）FN+TN合計TP+FNFP+TNN尤登指數(shù)（Youden’sindex）又稱正確指數(shù)，是指靈敏度和特異度之和減去1，是綜合評價真實性的指標。理想的試驗應為1。其計算公式為：尤登指數(shù)=(Sen+Spe)–1準確度試驗的準確度(accuracy，ACC)，也稱效率（efficiency），可用真陽性與真陰性人數(shù)之和占受試人數(shù)的百分率表示。理想的試驗應為100%。其計算公式為：ACC=(TP+TN)/N×100％診斷試驗（DiagnosisTest）1似然比似然比（likelihoodratio，LR）是指患病人群中試驗結果的概率與無病人群中試驗結果概率之比陽性似然比在診斷性試驗中，真陽性率(TPR)與假陽性率(FPR)的比值即為陽性似然比(positivelikelihoodratio,+LR)，可用以描述診斷性試驗陽性時，患病與不患病的機會比。若該比值大于1，則隨比值的增大，患病的概率也增大；若其比值小于1，則患病的概率較小。+LR=TPR/FPR陰性似然比在診斷性試驗中，假陰性率(FNR)與真陰性率(TNR)的比值即為陰性似然比(negativelikelihoodratio,-LR)。可用以描述診斷性試驗陰性時，患病與不患病的機會比。其比值愈大，則患病的概率愈小，其比值愈小，則患病的概率愈大。-LR=FNR/TNR診斷試驗（DiagnosisTest）1預測值

預測值（predictivevalue，PV）亦稱預告值，它是表示試驗能做出正確判斷的概率。陽性預測值是指真陽性人數(shù)占試驗結果陽性人數(shù)的百分比，表示試驗結果陽性者屬于真病例的概率。陽性預測值計算公式：PPV=TP/(TP+FP)×100％陰性預測值是指真陰性人數(shù)占試驗結果陰性人數(shù)的百分比，表示試驗結果陰性者屬于非病例的概率。陰性預測值計算公式：NPV=TN/(TN+FN)×100％診斷試驗（DiagnosisTest）1診斷試驗的可靠性:

可靠性（reliability）是指一項診斷試驗在完全相同的條件下，重復作試驗時獲得相同結果的穩(wěn)定程度。診斷試驗（DiagnosisTest）1

真實性與可靠性關系：A試驗：真實且可靠B試驗：真實但不可靠C試驗：不真實但可靠D試驗：不真實又不可靠診斷試驗的實用性:

技術難度:人員要求、設備要求?？尚行裕簶吮静杉吞幚?、儲存要求、檢測物的變化頻度，試驗前的準備要求，藥物等易干擾程度。實驗環(huán)節(jié)和流程復雜程度，實驗時間長短。是否流水作業(yè)還是成批實驗，對照實驗等。實現(xiàn)質控體系、自動化、標準化成本和效益情況。實驗對象接受程度。診斷試驗（DiagnosisTest）1主題詞診斷試驗（DiagnosisTest）1移動閾值（FloatingCUT-OFF）2薈萃分析（metaanalysis）

）3數(shù)據(jù)挖掘（DataMine）4診斷閾值（CUT-OFF）:

理想的診斷試驗正常群體與病人群體分布曲線

實際的診斷試驗正常群體與病人群體分布曲線

移動閾值（FloatingCUT-OFF）2診斷閾值（CUT-OFF）:

移動閾值（FloatingCUT-OFF）2移動閾值（FloatingCUT-OFF）2ROC曲線的構建和意義ROC是受試者工作特征（ReceiverOperatingCharacteristic）或相對工作特性曲線（RelativeOperatingCharacteristic）的縮寫。對于大多數(shù)診斷來說，疾病的概率分布和正常分布是重疊的。任何分界值或閾值都將導致一些具有疾病的病人錯分為正常，或一些沒有疾病的個體錯分為病人，或兩種情況都有。應用低的閾值降低假陰性結果的數(shù)量（高靈敏度），但假陽性的數(shù)量增加（低特異度）；另一方面，增加閾值會增加假陰性（低靈敏度），且降低假陽性的數(shù)量（高特異度）。這樣，在靈敏度和特異度之間成互交的關系，一個高的靈敏度伴隨著低特異度，而一個低的靈敏度伴有高特異度。ROC曲線的構建：例：鐵蛋白(Ft)測定鑒別診斷惡性胸腹水研究首先以n個診斷界值建立n個四格表，計算n個Sen和1-Spe。CUT－OFF(g/L)靈敏度特異度1-特異度01.0000.0001.000501.0000.0001.0001001.0000.1440.8562001.0000.2500.7503000.940.6380.3624000.8450.8750.1255000.7410.9430.0566000.5000.9810.0197000.3270.9930.0078000.1891.0000.0009000.0861.0000.00010000.0171.0000.000移動閾值（FloatingCUT-OFF）2繪制ROC曲線時，是以試驗的靈敏度為縱坐標，以1-特異度為橫坐標，依照連續(xù)分組測定的數(shù)據(jù)，分別計算靈敏度及1-特異度（表4-4），將給出各點聯(lián)成曲線，即為ROC曲線（圖4-5），距左上角最近的一點，即為診斷分界點(cutoffpoint)，這一點下的曲線面積最大。用該點數(shù)值區(qū)分正常與異常，其靈敏度及特異度都比較高，而誤診及漏診例數(shù)之和最小。作ROC曲線不能只靠一、二次試驗結果找到正確的臨界點，一般要求最少有五組連續(xù)分組測定數(shù)據(jù)用以制圖。移動閾值（FloatingCUT-OFF）2ROC曲線的臨床應用：（1）選擇最佳分界值前面已述分界值對于診斷試驗準確性的影響，取ROC曲線上的拐點作為分界值將會得到最大的準確性，但是必須結合似然比、尤登指數(shù)以及篩查和確診等試驗目的綜合確定。（2）診斷效率分析利用ROC曲線，除了選擇最佳臨界值外，還可利用曲線下的面積來評價不同檢驗項目或不同檢測方法對某種疾病的診斷價值。曲線下面積越大，其診斷價值就越大，它是一種非常直觀的表達方式。（3）對檢驗結果的評價（動態(tài)閾值概念）移動閾值（FloatingCUT-OFF）2移動閾值的概念和應用：從ROC曲線可知，靈敏度和特異度隨著診斷分界點的升高或降低而變化。實際上陰性預測值和陽性預測值也隨之而變化(預測值是靈敏度和特異度與患病率的函數(shù))，如表4-6，當分界點為100g/L時，陰性預測值為92.6%，但陽性預測值只有12.1%。分界點提高到700g/L時陰性預測值只有23.7%，而陽性預測值高達88.2%。分界點(g/L)靈敏度特異度陰性預測值陽性預測值01.0000.0001.0000501.0000.0001.00001001.0000.1440.9260.1212001.0000.2500.8650.2253000.940.6380.8310.5614000.8450.8750.8020.7505000.7410.9430.6860.7896000.5000.9810.4190.8317000.3270.9930.2370.8828000.1891.0000.0800.9299000.0861.0000.0200.94610000.0171.0000.0100.977移動閾值（FloatingCUT-OFF）2移動閾值（FloatingCUT-OFF）2

移動閾值用于具體病人：如果某病人餐后2小時血糖值為6.0Mmol/L，患糖尿病的可能性多大？1、首先要知道獲得該研究數(shù)據(jù)代表的總體：來自于：①體檢人群；②門診病人；③內分泌科病人；④糖尿病復檢；⑤其他住院病人。2、本次試驗目的是篩查還是診斷或者作出治療決策。篩查則追求高靈敏度。陽性概率PPV64.2%低于陰性概率NPV87.2%篩查陰性；作為糖尿病治療，要求高特異性，更不予考慮。餐后2小時血糖Mmol/LSen%Spe%Ppv%Npv%4.41001.250.30181004.9598.67.351.542183.9085.597.125.356.519289.71636.0592.948.464.290787.20726.688.668.273.58885.67847.1585.782.482.962285.2127.774.391.289.410378.01548.2564.396.194.281572.91358.855.798.697.548268.99939.3552.999.699.249567.89379.95099.899.601666.622210.4544.399.899.550664.18011137.110010061.3874移動閾值（FloatingCUT-OFF）2在糖尿病，如以不同的血糖水平作為診斷標準時，同樣可以看到靈敏度和特異度的上述反比關系，如表所示。隨著血糖水平陽性界限的增高，試驗的靈敏度下降，特異度升高，反之亦然?？磥韺⑻悄虿≡\斷試驗陽性界限或標準規(guī)定在7.15mmol/L（130mg/dl）時為宜，因此時靈敏度和特異度均處在80%左右。以不同血糖水平作為糖尿病診斷標準時的靈敏度和特異度

餐后2小時的血糖水平靈敏度%

特異度Mmol/L

Mg/dl

4.40

80

100

1.2

4.95

60

98.6

7.3

5.50

100

97.1

25.3

6.05

110

92.9

48.4

6.60

120

88.6

68.2

7.15

130

85.7

82.4

7.70

140

74.3

91.2

8.25

150

64.3

96.1

8.80

160

55.7

98.6

9.35

170

52.9

99.6

9.90

180

50.0

99.8

10.45

190

44.3

99.8

11.00

200

37.1

100.0

病人已有典型的糖尿病癥狀：口渴、多飲、多尿、多食、消瘦等，同時查空腹血糖≥7.8mmol／L（140mg／dl）或及餐后2小時血糖≥11.1mmol／L（200mg／dl），不需做糖耐量試驗即可診斷為糖尿病。

例如：某病人的胸水標本檢測Ft為800g/L，我們對該檢驗結果作何解釋？如果送檢標本符合研究推斷的總體，也就是說患病率相同的話，我們把分界點定位于800g/L，此時診斷惡性胸腹水的陽性預測值或診斷概率為92.9%，陰性預測值或誤診概率為8%，我們判斷

A.陽性(惡性胸水):診斷概率0.929，誤診率0.08。

B.陰性(良性胸水)：診斷概率：0.08，漏診率：92.9％。答案是只能選擇“A”分界點(g/L)靈敏度特異度陰性預測值陽性預測值01.0000.0001.0000501.0000.0001.00001001.0000.1440.9260.1212001.0000.2500.8650.2253000.940.6380.8310.5614000.8450.8750.8020.7505000.7410.9430.6860.7896000.5000.9810.4190.8317000.3270.9930.2370.8828000.1891.0000.0800.9299000.0861.0000.0200.94610000.0171.0000.0100.977移動閾值（FloatingCUT-OFF）2動態(tài)閾值的概念和應用：又例如：某病人腹水標本檢測Ft為150g/L，如果我們把分界點定位于150g/L，判斷為陽性（惡性腹水）的陽性預測值或診斷概率只有22.5%以下，而判斷為陰性（良性腹水）的陰性預測值86.5%以上，因此，我們不能判斷為陽性（誤診率86.5％以上），而選擇后者陰性（漏診率只有22.5％以下），該標本是陰性結果具有相當高的準確性。分界點(g/L)靈敏度特異度陰性預測值陽性預測值01.0000.0001.0000501.0000.0001.00001001.0000.1440.9260.1212001.0000.2500.8650.2253000.940.6380.8310.5614000.8450.8750.8020.7505000.7410.9430.6860.7896000.5000.9810.4190.8317000.3270.9930.2370.8828000.1891.0000.0800.9299000.0861.0000.0200.94610000.0171.0000.0100.977移動閾值（FloatingCUT-OFF）2遺憾!類似的數(shù)據(jù)我們天天在產生,但是很少有人積累和整理,更沒有加以分析和提煉!主題詞診斷試驗（DiagnosisTest）1移動閾值（FloatingCUT-OFF）2薈萃分析（metaanalysis）3數(shù)據(jù)挖掘（DataMine）4薈萃分析概念:

Meta意指較晚出現(xiàn)的更為綜合的事物，而且通常用于命名一個新的相關的并對原始學科進行評論的學問。1976年社會心理學家Glass首先提出"薈萃分析(Meta-analysis)"的概念:

是指對研究目的相同、又相互獨立的多項試驗結果進行系統(tǒng)的、綜合統(tǒng)計分析.薈萃分析作為一種定量的文獻分析方法,提供了一種解決有爭議和不確定問題的手段.

實施良好的薈萃分析可對一個可能導致不確定的和意見不一的結論的證據(jù)給出一個更為客觀的評價。薈萃分析（metaanalysis）3薈萃分析（Meta-analysis）的寫作要求:目的：說明要綜合分析、評價的問題方法：（1）檢索人員：圖書館人員、研究人員。（2）檢索時間范圍及關鍵詞。（3）檢索文獻語言。（4）檢索用軟件。（5）檢索數(shù)據(jù)庫介紹/手工檢索情況。（6）檢索到的文獻類型及數(shù)量。（7）納入文獻標準。（8）meta分析涉及的統(tǒng)計學分析所用專業(yè)軟件結果：（1）共納入隨機對照臨床實驗數(shù)量。（2）分析結果（應包括重要數(shù)據(jù)）。結論：經過上述綜合分析、評價后得到的較為客觀的總結性語言。薈萃分析（metaanalysis）3薈萃分析（metaanalysis）3薈萃分析方法舉例:SELDI－TOF－MS技術對肝癌診斷價值的系統(tǒng)評價胡瓊英王開正丁銀環(huán)鄭旅芳梁雙花瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院檢驗科四川瀘州646000主題詞診斷試驗（DiagnosisTest）1移動閾值（FloatingCUT-OFF）2薈萃分析（metaanalysis）

）3數(shù)據(jù)挖掘（DataMine）4提高診斷試驗效能的方法－數(shù)據(jù)挖掘

4

數(shù)據(jù)挖掘是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的數(shù)據(jù)集中識別有效的、新穎的、潛在有用的，以及最終可理解的模式的非平凡過程。它是一門涉及面很廣的交叉學科，包括機器學習、數(shù)理統(tǒng)計、神經網絡、數(shù)據(jù)庫、模式識別、粗糙集、模糊數(shù)學等相關技術。根據(jù)數(shù)據(jù)挖掘的方法分，可粗分為：統(tǒng)計方法、機器學習方法、神經網絡方法和數(shù)據(jù)庫方法。統(tǒng)計方法中，可細分為：回歸分析（多元回歸、自回歸等）、判別分析（貝葉斯判別、費歇爾判別、非參數(shù)判別等）、聚類分析（系統(tǒng)聚類、動態(tài)聚類等）、探索性分析（主元分析法、相關分析法等）、以及模糊集、粗糙集、支持向量機等。機器學習中，可細分為：歸納學習方法（決策樹、規(guī)則歸納等）、基于范例的推理CBR、遺傳算法、貝葉斯信念網絡等。神經網絡方法，可細分為：前向神經網絡（BP算法等）、自組織神經網絡（自組織特征映射、競爭學習等）等。數(shù)據(jù)庫方法主要是基于可視化的多維數(shù)據(jù)分析或OLAP方法，另外還有面向屬性的歸納方法。串聯(lián)試驗：（serialtest）

并聯(lián)試驗（paralleltest

）數(shù)學模型（mathematicalmodels

）人工神經網絡診斷模型（ANN）

支持向量機診斷模型（SVM

）

數(shù)據(jù)挖掘提高診斷試驗效能的方法－數(shù)據(jù)挖掘

4提高診斷試驗效能的方法－數(shù)據(jù)挖掘

4

傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘方法由于太繁瑣,建立診斷模型特別復雜,應用時也非常麻煩,因此不易推廣,至今仍然停留在期刊雜志或研究報告中!而且,傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)挖掘方法是建立在嚴密的數(shù)理邏輯基礎之上,用于分析模糊的疾病現(xiàn)象(黑箱),確實有些牽強,甚至可能讓人啼笑皆非!新的機器學習方法借助計算機軟件模塊以及數(shù)據(jù)庫為我們開辟了從疾病現(xiàn)象探索疾病過程的新途徑！以精神分裂癥實驗診斷為例，研究蛋白組學對精神疾病診斷的數(shù)據(jù)挖掘過程。唯物主義者認為：物質決定意識！精神分裂癥的基因組學研究，揭示了不同的生理或病理生理狀態(tài)下基因的表達情況，表明精神分裂癥患者存在基因表達的異常。蛋白質作為基因表達的最終產物也發(fā)生相應改變，并具有特征性。先期有研究報道了精神分裂癥患者腦脊液、大腦皮層以及血清中可能有生化和免疫方面的病理變化。數(shù)據(jù)挖掘--精神分裂癥蛋白組學4128例血清樣本精神分裂癥62例隨機取精神分裂癥和正常人各30例建立預測模型檢測血清蛋白質譜數(shù)據(jù)正常人對照66例剩余的32例精神分裂癥和36例正常人驗證模型數(shù)據(jù)校正及統(tǒng)計學分析模型的建立和訓練模型的盲法驗證診斷試驗效能評價

數(shù)據(jù)挖掘--精神分裂癥蛋白組學4數(shù)據(jù)挖掘--精神分裂癥蛋白組學4SELDI-TOF-MS檢測結果數(shù)據(jù)挖掘--精神分裂癥蛋白組學4特征蛋白normalX±SDSPX±SDSen%Spe%ACC%2820Da5.24±1.2313.76±3.6767.579.863.93219Da5.59±1.5110.40±4.5278.286.172.83317Da8.59±3.2218.39±7.5276.282.371.04284Da3.82±2.229.28±4.6279.769.465.74347Da3.23±1.5113.72±5.7265.978.963.24357Da2.12±2.099.43±4.2474.072.870.8單個特征蛋白診斷SP的效率數(shù)據(jù)挖掘--精神分裂癥蛋白組學4基于誤差反傳原理的多層前饋（MLP）神經網絡數(shù)據(jù)挖掘--精神分裂癥蛋白組學4基于誤差反傳原理的多層前饋（MLP）神經網絡其輸入層、隱含層1、隱含層2、輸出層的節(jié)點分別設置5、4、2、1。以篩選的差異蛋白峰強度（Intensity）作為輸入節(jié)點，設定訓練集精神分裂癥患者的目標輸出值為1，正常對照的目標輸出值為0，訓練次數(shù)為500，學習率為0.01，建立并存儲人工神經網絡診斷模型。數(shù)據(jù)挖掘--精神分裂癥蛋白組學4雙盲法模型驗證結果對照表

分組診斷的金標準：ICD-10合計精神分裂癥非精神分裂癥(BPRS>30)(BPRS≤30)模型預測為精神分裂癥(>0.5)

33235模型預測為非精神分裂癥(≤0.5)

33033合計363268

靈敏度（SEN）：91.7%，特異度（SPE）：93.8%陽性預測值（+PV）：94.3%陰性預測值（-PV）：90.9%陽性似然比（LR+）：14.67陰性似然比（LR-）：0.09診斷效率（ACC）：92.6%

數(shù)據(jù)挖掘--精神分裂癥蛋白組學4人工神經網絡診斷模型的ROC曲線分析

Cut-off值為0.5時該模型用于預測精神分裂癥的ROC曲線，曲線下面積（AUC）為0.962

數(shù)據(jù)挖掘--精神分裂癥蛋白組學4研究項目舉例：CA72-4診斷胃癌的數(shù)據(jù)挖掘一、研究目的和意義：◆胃癌--人類殺手！◆防治關鍵：早期診斷◆診斷技術：胃鏡、影象學、標志物各有特色和缺陷◆目標：提高胃癌早期診斷效率診斷試驗數(shù)據(jù)挖掘

4研究項目舉例：CA72-4診斷胃癌的數(shù)據(jù)挖掘二、研究方法：◆研究對象：門診消化內科就診人群的胃癌、胃炎等相關的良性疾病病人按照估計總體率的樣本含量估算方法，分別計算“病例組”樣本含量n1；“對照組”樣本含量n2；△為容許誤差。公式：n1=Zα2Sen(1-Sen)/△2n2=Zβ2Spe(1-Spe)/△2◆診斷金標準：病理學診斷◆診斷試驗：血清CA72-4，聯(lián)合CEA,CA199,HP,癥狀，胃鏡、影象學檢查◆統(tǒng)計方法：配對t檢驗、方差分析、ROC曲線、SPSS13.0診斷試驗數(shù)據(jù)挖掘