食品安全性毒理學評價

關于食品安全性毒理學評價第1頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六食品安全性評價的產(chǎn)生和發(fā)展：人體試驗和判斷識別的基礎上發(fā)展起來的。+第2頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六食品安全性評價的范圍：直接加入食品中的化學物質（如食品添加劑），或間接與食品接觸的化學物質（如農藥），食品加工、銷售、運輸、貯存等過程中的污染物，也包括一些由于食品容器、管道、傳送帶等中的有害物質對食品的污染。第3頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六食品安全性評價內容:1)審查配方

2)審查生產(chǎn)工藝

3)衛(wèi)生檢測

4)毒理試驗第4頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六一、食品安全性毒理學評價概況1、概念外來化合物安全性毒理學評價是通過動物試驗和對人群的觀察，闡明某種外來化合物的毒性及其潛在危害，以便對人類使用這種外來化合物的安全性作出評價，并為制訂預防措施和衛(wèi)生標準提供理論依據(jù)。第5頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六2、有關的法律法規(guī)《食品安全性毒理學評價程序》《農藥安全性毒理學評價程序》《新藥（西藥）毒理學研究指導原則》《化妝品安全性評價程序和方法》《食品功能毒理學評價程序和檢驗方法》《食品毒理學實驗室操作規(guī)范》第6頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六在安全性毒理學評價時，需根據(jù)待評價物質的種類和用途來選擇相應的程序。毒理學評價采取分階段進行的原則：將各種毒理試驗按一定順序進行，通常先行安排試驗周期短、費用低、預測價值高的試驗。《食品安全性毒理學評價程序》將毒性試驗分為四個階段。二、食品安全性毒理學評價的程序第7頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六第一階段：急性毒性試驗。經(jīng)口急性毒性：

LD50,聯(lián)合急性毒性。第二階段：遺傳毒性試驗、傳統(tǒng)致畸試驗、短期喂養(yǎng)試驗。遺傳毒性試驗的組合必須考慮原核細胞和真核細胞、生殖細胞與體細胞、體內與體外試驗相結合的原則。第8頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六①細菌致突變試驗：鼠傷寒沙門氏菌/哺乳動物微粒體酶試驗為首選試驗，必要時可另選和加選其它試驗。②小鼠骨髓微核率測定或骨髓細胞染色體畸變分析。③小鼠精子畸形分析和睪丸染色體畸變分析④其它備選遺傳毒性試驗：顯性致死試驗果蠅伴性隱性致死試驗，程序外DNA修復試驗⑤傳統(tǒng)致畸試驗⑥短期喂養(yǎng)試驗：30天喂養(yǎng)。如受試物需進行第三、四階段毒性試驗者，可不進行本試驗。第9頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六第三階段：亞慢性毒性試驗—90d喂養(yǎng)試驗、繁殖試驗、代謝試驗第四階段：慢性毒性試驗（包括致癌試驗）第10頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六食品安全性毒理學評價試驗選用原則（1）凡屬我國創(chuàng)新的物質一般要求進行四個階段的試驗，特別是對其中化學結構提示有慢性毒性、遺傳毒性或致癌性可能者或產(chǎn)量大、使用范圍廣、攝入機會多者，必須進行全部四個階段的毒性試驗。（2）凡屬與己知物質(指經(jīng)過安全性評價并允許使用者)的化學結構基本相同的衍生物或類似物，則根據(jù)一、二、三階段毒性試驗結果判斷是否需要進行第四階段試驗。第11頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（3）凡屬已知的化學物質，世界衛(wèi)生組織對其已公布每人每日允許攝入量（ADI）的，同時申請單位又有資料證明我國產(chǎn)品的質量規(guī)格與國外產(chǎn)品一致，則可先進行第一、第二階段試驗。如果產(chǎn)品質量或試驗結果與國外資料一致，一般不要求進行進一步的毒性試驗，否則應進行第三階段試驗。（4）農藥、食品添加劑、食品新資源和新資源食品、輻照食品、食品工具及設備用清洗消毒劑的安全性毒理學評價試驗的選擇。第12頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六試驗前的準備工作1、收集化學物質有關的基本資料2、了解化學物質的使用情況3、選用人類實際接觸和應用的產(chǎn)品形式進行試驗4、選擇實驗動物的要求第13頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六1．第一階段急性毒性試驗（1）目的：①了解受試物的毒性強度和性質；②為蓄積性和亞慢性毒性試驗的劑量選擇提供依據(jù)。（2）試驗項目：①用霍恩氏法、機率單位法或寇氏法測定經(jīng)口半數(shù)致死量（LD50）；②7天喂養(yǎng)試驗。以上兩個項目均分別用兩種性別的小鼠和／或大鼠進行。（3）結果判定：①LD50或7天喂養(yǎng)試驗的最小有作用劑量小于人的可能攝入量的10倍者，則放棄不再繼續(xù)試驗；②大于10倍者，可進入下一階段試驗。為慎重起見，凡LD50在1O倍左右時，應進行重復試驗，或用另一種方法進行驗證。食品安全毒理學評價的目的和結果判定第14頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六

2．第二階段蓄積毒性、致突變和代謝試驗（1）蓄積毒性試驗①目的：了解受試物在體內的蓄積情況。②試驗項目：包括蓄積系數(shù)法和20天試驗法。蓄積系數(shù)法是用兩種性別的大鼠或小鼠，各20只。20天試驗法是用兩種性別的大鼠或小鼠，每個劑量組雌雄各10只。以上兩種方法任選一種。③結果判定：蓄積系數(shù)小于3，則放棄，不再繼續(xù)試驗；大于或等于3，則可進入以下的試驗。如1/20LD50組有死亡，且有劑量—效應關系，則認為有較強的蓄積作用，予以放棄；如1/20LD50組無死亡，則可進入以下的試驗。第15頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（2）致突變試驗①目的：對受試物是否具有致癌作用的可能性進行篩選。②試驗項目：包括體外試驗與整體試驗。體外試驗中Ames試驗為必做項目。在整體試驗中，可在微核試驗和骨髓細胞染色體畸變分析試驗中任選一項；在顯性致死試驗和睪丸生殖細胞染色體畸變分析試驗中任選一項。

第16頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六③結果判定：如三項試驗均為陽性，則表示受試物很可能具有致癌作用，除非受試物具有十分重要的價值，一般應予以放棄；如其中兩項試驗為陽性，則由有關專家進行評議，根據(jù)受試物的重要性和可能攝入量等，綜合權衡利弊再作出決定；如其中一項試驗為陽性，則再選擇兩項其他致突變試驗（包括體外培養(yǎng)淋巴細胞染色體畸變分析、DNA修復合成、DNA合成抑制、姐妹染色單體互換試驗等）。如此兩項均為陽性，則應予以放棄；如有一項為陽性，則可進入亞慢性毒性試驗；如此三項試驗均為陰性，則可進入亞慢性試驗。第17頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（3）代謝試驗對于我國創(chuàng)制的化學物質，在進行最終評價時，至少應進行以下幾項代謝方面的試驗：①胃腸道吸收試驗；②測定血濃度，計算生物半減期和其他動力學指標；③主要器官和組織中的分布試驗；④排泄（尿、糞、膽汁）試驗。有條件時，可進一步進行代謝產(chǎn)物的分離、鑒定。對于國際上多數(shù)國家已批準使用和毒性評價資料比較齊全的化學物質，可暫不要求進行代謝試驗。對于屬于人體正常成份的物質可不必進行代謝研究。第18頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六3．第三階段亞慢性毒性試驗（1）目的①觀察受試物以不同劑量水平較長期喂養(yǎng)，對動物的毒性作用性質和靶器官，并確定最大無作用劑量；②了解受試物對動物繁殖及對子代的致畸作用；③為慢性毒性和致癌性試驗的劑量選擇提供依據(jù)；④為評價受試物能否應用于食品提供依據(jù)。第19頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（2）試驗項目包括下列4種試驗：1）90天喂養(yǎng)試驗；2）喂養(yǎng)繁殖試驗；3）喂養(yǎng)致畸試驗；4）傳統(tǒng)致畸試驗。用兩種性別大鼠和／或小鼠。前三項試驗可用同一批動物進行。關于喂養(yǎng)致畸和傳統(tǒng)致畸試驗的選擇，可根據(jù)受試物的性質而定。當對任何一種致畸試驗的結果已能作出明確評價時，不要求作另一種致畸試驗。但在結果不足以作出評價，或有關專家共同評議后認為需要時，再進行另一種致畸試驗。第20頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（3）結果判定如以上試驗中任何一項的最敏感指標的最大無作用劑量（以mg/kg體重計）：小于或等于人的可能攝入量的100倍者，表示毒性較強，應予以放棄；大于100倍而小于300倍者，可進行慢性毒性試驗；大于300倍者，則不必進行慢性試驗，可進行評價。第21頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六4．第四階段慢性毒性試驗（包括致癌試驗）（1）目的通過第四階段試驗可達到下列目的：①發(fā)現(xiàn)只有長期接觸受試物后才出現(xiàn)的毒性作用，尤其是進行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用。②確定最大無作用劑量，對最終評價受試物能否應用于食品提供依據(jù)。第22頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（2）試驗項目將兩年慢性毒性試驗和致癌試驗結合在一個動物試驗中進行。用兩種性別的大鼠和/或小鼠。第23頁，共27頁，2022年，5月20日，16點4分，星期六（3）結果判定如慢性毒性試驗所得的最大無作用劑量（以mg/kg體重計）：①小于或等于人的可能攝入量的50倍者，表示毒性較強，應予以放棄；②大于50倍而小于100倍者，需由有關專家共同評議；③大于或等于100倍者，則可考慮允許使用于食品，并制定日許量（ADI）。如在任何一個劑量發(fā)現(xiàn)有致癌作用，且有劑量與效應關系，則需由