藥物化學(xué) 抗瘧藥課件

第六節(jié)抗寄生蟲藥

antiparasiticdrugs三、抗瘧藥瘧疾是一種古老的疾病，特別是在南美洲、非洲、南亞和舊中國(guó)嚴(yán)重危害人民健康的疾病很早使用金雞納樹皮來(lái)治療瘧疾傳染源已經(jīng)受瘧原蟲感染的雌性蚊子傳染的疾病結(jié)構(gòu)和命名6-甲氧基-α-（5-乙烯基-2-奎寧環(huán)基）-4-羥甲基喹啉甲醇發(fā)現(xiàn)1820年從金雞納樹皮中提取得到Quinine全合成立體化學(xué)立體化學(xué)的差別可導(dǎo)致藥效不同奎尼丁對(duì)氯喹敏感的耐藥惡性瘧原蟲物種的活性比quinine大2～3倍，在體內(nèi)也有相同的結(jié)果奎尼丁比quinine有更大的心臟副作用和降血壓作用代謝口服后迅速并完全被吸收廣泛分布于全身-可進(jìn)入腦、腦脊液中，可通過(guò)胎盤并分泌于乳汁主要代謝途徑為羥基化-羥化在喹啉環(huán)的2位-其次在喹核堿的6位甲氟喹（Mefloquine）與細(xì)胞膜結(jié)合，有殺紅內(nèi)期原蟲的長(zhǎng)效作用-封閉2’-位-避免了生物氧化的發(fā)生不良反應(yīng)金雞納反應(yīng)-惡心、嘔吐、耳鳴、頭痛、聽力和視力減弱，甚至發(fā)生暫時(shí)性耳聾低血糖-能刺激胰腺釋放胰島素Quinine和Quinidine都是低治療指數(shù)和可引起毒性的藥物磷酸氯喹結(jié)構(gòu)和命名N′，N′-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸鹽

N4-（7-chloro-4-quinolinyl）-N′，N′-diethyl-1，4-pentanediaminediphosphate

作用機(jī)理-影響DNA復(fù)制分子插入DNA雙螺旋鏈之間，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，影響DNA復(fù)制、RNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)的合成作用機(jī)理-細(xì)胞液的pH值變化Chloroquine為弱堿性藥物大量進(jìn)入瘧原蟲體內(nèi)，必然使其細(xì)胞液的pH增大形成對(duì)蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導(dǎo)致必需氨基酸缺乏也可干擾瘧原蟲的繁殖代謝物去乙基氯喹-對(duì)敏感的惡性瘧，與Chloroquine等效-對(duì)于耐藥的惡性瘧原蟲，這種代謝物活性則明顯減少發(fā)現(xiàn)-青蒿素我國(guó)在1971年菊科植物黃花蒿新的倍半萜內(nèi)酯發(fā)現(xiàn)-青蒿素口服活性低、溶解度小、復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)擴(kuò)大應(yīng)用受到影響發(fā)現(xiàn)-青蒿素衍生物合成或半合成大量的衍生物C-10羰基還原得到二氫青蒿素-為Artemisinin在體內(nèi)還原代謝物-抗鼠瘧比Artemisinin強(qiáng)一倍構(gòu)效關(guān)系10位的羰基對(duì)于保持抗瘧活性并不是至關(guān)重要的，可被還原為羥基，其醚、酯和羧酸衍生物都具有抗瘧活性分子中引入親水性基團(tuán)并使其極性增大，則導(dǎo)致抗瘧活性減小親脂性是非常重要的作用機(jī)理artemisinin的抗瘧作用與自由基的調(diào)節(jié)有關(guān)血紅蛋白消化的結(jié)果是使在寄生蟲中的血紅蛋白積累-血紅蛋白中鐵離子與artemisinin反應(yīng)，通過(guò)內(nèi)過(guò)氧化物的均裂產(chǎn)生自由基-過(guò)氧化物是必須存在的結(jié)構(gòu)代謝artemisinin在體內(nèi)代謝為二氫青蒿素、脫氧二氫蒿素、3a-羥基脫氧二