基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的《兒科輸血指南》構(gòu)建流程-以新生兒溶血病換血治療的最佳換血量為例

基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的《兒科輸血指南》構(gòu)建流程——以新生兒溶血病換血治療的最佳換血量為例兒童處在生長(zhǎng)發(fā)育的不同階段，其血容量、血液組成成分水平、免疫系統(tǒng)成熟度以及機(jī)體對(duì)低血容量和缺氧的生理反應(yīng)等方面與成人均存在很大差異，其對(duì)輸血要求高，容易發(fā)生輸血不良反應(yīng)。因此，兒科疾病的輸血實(shí)踐不僅不同于成人患者，而且更加錯(cuò)綜復(fù)雜。2022年國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《兒科輸血指南》（WS/T795-2022）［1］為兒科患者輸血提供了指導(dǎo)與參考。《兒科輸血指南》基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，嚴(yán)格制定推薦意見(jiàn)。本文就《兒科輸血指南》的循證指南制定流程，并以新生兒溶血病換血量的推薦為例，簡(jiǎn)述在循證醫(yī)學(xué)模式的指導(dǎo)下，通過(guò)系統(tǒng)的流程、科學(xué)的方法獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并根據(jù)證據(jù)本身及其應(yīng)用環(huán)境做出推薦，以運(yùn)用循證思維解決臨床問(wèn)題。

1循證指南循證醫(yī)學(xué)（evidence-basedmedicine）認(rèn)為，任何醫(yī)療決策都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)依據(jù)［2］?；谘C的原則和方法制訂臨床實(shí)踐指南是當(dāng)前的趨勢(shì)［3-6］，旨在幫助臨床醫(yī)師以當(dāng)前最佳證據(jù)為依據(jù)，結(jié)合臨床實(shí)踐情況做出最佳醫(yī)療決策。循證指南將循證醫(yī)學(xué)的原則應(yīng)用于指南制定的過(guò)程，有利于減少在指南制定過(guò)程中的主觀性和偏倚，為臨床醫(yī)師提供更多的信息，以便在臨床實(shí)踐中更好地參考證據(jù)力度，權(quán)衡利弊［7-9］。循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)客觀證據(jù)的作用及與臨床實(shí)踐的結(jié)合，因此在循證指南的制定過(guò)程中，涉及證據(jù)的應(yīng)用和推薦的內(nèi)容需相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜医Y(jié)合臨床應(yīng)用的實(shí)際情況做出判斷［10］?！秲嚎戚斞改稀分贫ㄐ〗M成員盡最大可能追尋當(dāng)前最佳證據(jù)，并對(duì)證據(jù)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)、評(píng)級(jí)，在專家共同討論后基于證據(jù)做出最終推薦。2

臨床問(wèn)題的PICO轉(zhuǎn)化PICO模式是循證醫(yī)學(xué)構(gòu)建臨床問(wèn)題的一種經(jīng)典模式，1995年由Richardson等［11］提出，將臨床問(wèn)題解構(gòu)為4個(gè)關(guān)鍵部分以便檢索，即人群/研究對(duì)象P(Population/Participants)、干預(yù)/暴露I(Intervention/Exposure)、對(duì)照C（Comparator/Control）、結(jié)局O（Outcome）。因此，為了全面檢索新生兒溶血病換血治療的最佳換血量的相關(guān)證據(jù)，初步查閱相關(guān)文獻(xiàn)后，提出了循證醫(yī)學(xué)問(wèn)題“比較新生兒溶血病換血治療采用雙倍/單倍/其他血容量換血的療效和生存率”。并將該問(wèn)題進(jìn)行PICO轉(zhuǎn)換。P：新生兒溶血病患兒；I：采用雙倍換血量進(jìn)行換血治療；C：采用其他換血策略進(jìn)行換血治療；O：生存率及膽紅素下降程度。見(jiàn)圖1。

3全面的證據(jù)檢索基于上述構(gòu)建的新生兒溶血病換血量PICO問(wèn)題，全面檢索相關(guān)文獻(xiàn)。其中運(yùn)用到了Dicenso等［12］提出的循證6S金字塔，每個(gè)“S”代表一種資源類型，分為6大類，即決策支持系統(tǒng)（System）、循證知識(shí)庫(kù)（Summaries）、系統(tǒng)評(píng)價(jià)摘要（Synopsesofsyntheses）、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析（Syntheses）、原始研究摘要（Synopsesofstudies）、原始研究（Studies），從上到下獲取難度增加。6S金字塔被廣泛用于臨床決策的制定中，從高層向下檢索便于快速高效地發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量證據(jù)［13-14］。檢索方案：（1）檢索原則：基于6S金字塔從上到下檢索（見(jiàn)圖2）。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象包括新生兒溶血病患兒；②實(shí)施換血治療；③論著、綜述、指南、專家共識(shí)。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：①非核心中文期刊；②未提供換血量相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③未發(fā)表公開(kāi)結(jié)果的臨床研究方案；④非中文或英文文獻(xiàn)。（4）檢索策略：中文檢索詞匯有新生兒溶血病、早產(chǎn)兒、極低出生體重兒、低出生體重兒、足月兒、黃疸、核黃疸、高膽紅素血癥、膽紅素腦病、換血量；英文檢索詞匯有hemolyticdiseaseofnewborn、intermnewborninfants、pretermnewborninfants、lowbirthweightinfants、verylowbirthweightinfants、extremlylowbirthweightinfants、jaundice、hyperbilirubinemia、bilirubinencephalopathy、kernicterus、exchangetransfusionvolume。（5）檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：通過(guò)計(jì)算機(jī)及手工檢索相結(jié)合的方式對(duì)UpToDate、BestPractice、國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)（GuidelinesInternationalNetwork,GIN）、蘇格蘭校際指南網(wǎng)絡(luò)（ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork,SIGN）、美國(guó)國(guó)立臨床診療指南數(shù)據(jù)庫(kù)（NationalGuidelineClearinghouse,NGC）、國(guó)家科技圖書文獻(xiàn)中心(NationalScienceandTechnologyLibrary,NSTL)、JBI循證資源數(shù)據(jù)庫(kù)、考克蘭圖書館（CochraneLibrary）、PubMed、荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)（ExcerptaMedicaDatabase,EMBASE）、生物醫(yī)藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（MEDLARSONLINE,MEDLINE）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（ChinaBiologyMedicinedisc,CBMdisc）、中國(guó)知網(wǎng)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)總庫(kù)（ChinaNationalKnowledgeInternet,CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanfangDatabase）進(jìn)行檢索。檢索截止時(shí)間為2021年12月31日；并借閱查詢中南大學(xué)圖書館館藏專著，查詢截止時(shí)間為2021年12月31日。4

證據(jù)類型及其優(yōu)缺點(diǎn)6S金字塔便于臨床醫(yī)師快速檢索出所需的證據(jù)，總體而言，從上至下覆蓋面越來(lái)越廣，工作量越來(lái)越大。各層資源均有其特點(diǎn)，其中決策支持系統(tǒng)指計(jì)算機(jī)輔助下的循證知識(shí)庫(kù)，整合并簡(jiǎn)明總結(jié)臨床問(wèn)題相關(guān)的證據(jù)，實(shí)時(shí)更新，并將患者的信息鏈接到系統(tǒng)，通過(guò)計(jì)算機(jī)算法，為臨床醫(yī)師生成個(gè)體化的評(píng)估或推薦。決策支持系統(tǒng)高度整合及主動(dòng)推送便于臨床醫(yī)師便捷運(yùn)用高質(zhì)量證據(jù)，但目前較少且不完整，主要有UpToDate、ProvationMD等［12，15-16］。循證知識(shí)庫(kù)整合了臨床問(wèn)題相關(guān)的循證信息并提供定期更新，其快捷易用，但是覆蓋面小，主題窄且存在潛在的利益沖突，包含多個(gè)文庫(kù)如GIN、SIGN、NGC等［12，17］。系統(tǒng)評(píng)價(jià)摘要是對(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)原始研究證據(jù)的簡(jiǎn)要總結(jié)，其較易用但分布零散不夠系統(tǒng)，且更新機(jī)制不佳，包括ACPJournalClub、EBM等系列期刊［12，18-20］。系統(tǒng)評(píng)價(jià)是通過(guò)收集、評(píng)價(jià)和合并原始研究結(jié)果，得出綜合結(jié)論的一種研究方法，而Meta分析是指運(yùn)用定量分析的方法匯總多個(gè)研究結(jié)果的一種系統(tǒng)評(píng)價(jià)［21］。傳統(tǒng)的綜述在匯總多個(gè)研究結(jié)論時(shí)并沒(méi)有對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，且忽視了樣本量不同的文獻(xiàn)對(duì)結(jié)論的影響，視為等權(quán)重。而系統(tǒng)評(píng)價(jià)實(shí)現(xiàn)了對(duì)文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，Meta分析則進(jìn)一步通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)研究結(jié)果合并匯總，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)上增大樣本量提高檢驗(yàn)效能的目的。許多數(shù)據(jù)庫(kù)中均包含此類資源，如CochraneLibrary、PubMed等［12，22-25］。原始研究摘要通常指普通綜述、專家述評(píng)等，其提供了簡(jiǎn)便獲取證據(jù)的方式，但缺乏對(duì)證據(jù)的評(píng)價(jià)，難以辨明證據(jù)的優(yōu)劣。常用數(shù)據(jù)庫(kù)均包含此類資源，如PubMed、CNKI、萬(wàn)方等。原始研究包括隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomisedcontrolledtrial,RCT）、隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、橫斷面調(diào)查等。雖然RCT作為混雜因素小的高質(zhì)量證據(jù)被視為循證關(guān)鍵依據(jù)，但其限制條件過(guò)多，研究對(duì)象和對(duì)照選擇很嚴(yán)格，往往外推性不強(qiáng)。而回顧性研究雖然有許多混雜因素，但卻反映了最真實(shí)的臨床狀況。故僅采納RCT而忽視回顧性研究的循證指南也是片面的［26-27］?；诓煌C據(jù)資源均有其優(yōu)缺點(diǎn)，為解決《兒科輸血指南》提出的新生兒溶血病PICO問(wèn)題，全面檢索6S金字塔上各個(gè)資源庫(kù)的各類文獻(xiàn)，為后續(xù)提出循證建議提供盡可能完整的證據(jù)。具體文獻(xiàn)檢索篩選流程見(jiàn)圖3。5

證據(jù)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)在綜合所有證據(jù)之前，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，以判斷該證據(jù)在方法學(xué)上的質(zhì)量與結(jié)果的可信度。循證醫(yī)學(xué)發(fā)展至今，針對(duì)不同的臨床研究類型JBI、Cochrane、牛津循證醫(yī)學(xué)中心（OxfordCentreforEvidence-basedMedicine,OCEBM）等多個(gè)學(xué)術(shù)組織開(kāi)發(fā)了各種方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具［28-30］。常用的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具見(jiàn)表1。此類證據(jù)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具不僅廣泛運(yùn)用于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的撰寫，也是制定高質(zhì)量循證指南的關(guān)鍵步驟［31］。針對(duì)新生兒溶血病換血問(wèn)題納入的9篇文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)小組追溯其原始文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)意大利新生兒學(xué)會(huì)發(fā)布的《新生兒輸血治療建議》［32］基于1篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)［33］做出推薦，3篇指南或綜述［32-34］引用1項(xiàng)RCT研究［35］結(jié)果作為證據(jù)。通過(guò)Cochrane、AMSTAR2及NOS等方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具對(duì)原始研究進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示幾項(xiàng)原始研究方法學(xué)質(zhì)量均較滿意，因此在偏倚風(fēng)險(xiǎn)方面不作升降級(jí)處理。6證據(jù)提取及小結(jié)檢索到的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)相關(guān)推薦意見(jiàn)概況見(jiàn)表2，絕大部分納入文獻(xiàn)或資源推薦采用雙倍血容量進(jìn)行換血治療，但文獻(xiàn)報(bào)道的嬰兒循環(huán)血容量數(shù)值不盡相同，“6S金字塔”最上層資源的UpToDate認(rèn)為嬰兒的循環(huán)血容量約為80～90ml/kg，即換血治療采用的是160～180ml/kg組合血液（由濃縮紅細(xì)胞和新鮮冰凍血漿組合）進(jìn)行治療［36］。意大利輸血醫(yī)學(xué)和免疫血液學(xué)學(xué)會(huì)及意大利新生兒學(xué)會(huì)工作組認(rèn)為早產(chǎn)兒和新生兒循環(huán)血容量有所區(qū)別，換血量也應(yīng)有所區(qū)別，足月新生兒換血量為160ml/kg，早產(chǎn)兒換血量為200ml/kg［32］。部分文獻(xiàn)認(rèn)為新生兒的循環(huán)血容量為85～125ml/kg，具體每篇文獻(xiàn)推薦的換血量數(shù)值略有差異（150～200ml/kg）［37-40］。也有一篇綜述認(rèn)為應(yīng)該按照公式計(jì)算換血量：換血量=血量×（觀察到的Hct-期望的Hct）÷觀察到的Hct［41］。除上述符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù)外，部分文獻(xiàn)認(rèn)為1倍或1.5倍換血量?jī)?yōu)于2倍或2.5倍換血量［42-43］，但由于原始論著均為回顧性研究、樣本量少、證據(jù)質(zhì)量低、發(fā)表于非核心期刊等，不滿足本文的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，并不能作為支持該建議的高質(zhì)量循證證據(jù)。7

證據(jù)評(píng)級(jí)2011年OCEBM推出的證據(jù)水平分級(jí)系統(tǒng)［44］，以系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析作為最高級(jí)別的證據(jù)，根據(jù)證據(jù)應(yīng)用的領(lǐng)域（疾病或事件的發(fā)生率、診斷或檢測(cè)的準(zhǔn)確性、預(yù)后或自然病程、干預(yù)效果、常見(jiàn)危害、罕見(jiàn)危害以及疾病篩查），分別制定不同的證據(jù)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，并可根據(jù)證據(jù)質(zhì)量升降級(jí)，被廣泛用于國(guó)內(nèi)外循證指南中［45-47］?！秲嚎戚斞改稀诽岢龅男律鷥簱Q血問(wèn)題采用OCEBM（2011版）臨床證據(jù)水平分級(jí)系統(tǒng)的干預(yù)效果板塊進(jìn)行證據(jù)評(píng)級(jí)（見(jiàn)表3），所有證據(jù)均追溯其原始文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)級(jí)。8

推薦意見(jiàn)對(duì)于新生兒溶血病換血治療換血量的推薦意見(jiàn)，指南制定小組成員通過(guò)形成PICO關(guān)鍵問(wèn)題。按照證據(jù)資源6S分類模型“由上至下”檢索，結(jié)合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終得出9篇文獻(xiàn)，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，再閱讀全文提取證據(jù)及小結(jié)后發(fā)現(xiàn)均為同質(zhì)性結(jié)論。按照OCEBM臨床證據(jù)水平分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行證據(jù)評(píng)級(jí)，有1～2級(jí)證據(jù)支持雙倍血容量換血。《兒科輸血指南》起草專家組基于上述證據(jù)小結(jié)，并結(jié)合臨床實(shí)際情況討論后認(rèn)為對(duì)于需要接受換血治療的新生兒溶血病患兒采用雙倍血容量換血是目前的最佳臨床實(shí)踐。根據(jù)《衛(wèi)生健康標(biāo)準(zhǔn)起草和審查管理規(guī)定》，《兒科輸血指南》公開(kāi)征求了25家相關(guān)工作管理機(jī)構(gòu)、標(biāo)準(zhǔn)使用單位、行業(yè)協(xié)會(huì)、本專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體（學(xué)會(huì)）、監(jiān)督機(jī)構(gòu)和有關(guān)專家的意見(jiàn)，隨后國(guó)家衛(wèi)生健康標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)血液標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)委員會(huì)組織相關(guān)專家對(duì)送審稿進(jìn)行初審、預(yù)審和會(huì)審。起草組分別對(duì)公開(kāi)征求的反饋意見(jiàn)以及血液標(biāo)準(zhǔn)專業(yè)委員會(huì)提出的修改意見(jiàn)進(jìn)行了仔細(xì)地討論分析以及證據(jù)重新審查，采納了部分意見(jiàn)，不予采納意見(jiàn)進(jìn)行了充分地理由說(shuō)明。針對(duì)新生兒溶血病換血治療換血量，征求意見(jiàn)過(guò)程及審查過(guò)程專家未提出修改意見(jiàn)，因此形成最終推薦意見(jiàn)：新生兒溶血病換血治療換血量宜為患兒自身血容量的2倍（約為150～180ml/kg）。9

利用循證思維做出臨床決策以上對(duì)《兒科輸血指南》中新生兒溶血病換血量問(wèn)題循證流程的簡(jiǎn)要討論，其表達(dá)的循證思維不僅適用于指南的制定，也適用于臨床工作者對(duì)日常問(wèn)題的決策。在面對(duì)一個(gè)臨床問(wèn)題時(shí)，首先應(yīng)將其轉(zhuǎn)換為PICO問(wèn)題，其中P、I尤為關(guān)鍵，應(yīng)明確該問(wèn)題對(duì)應(yīng)人群的主要特征，以及干預(yù)具體是什么。形成關(guān)鍵詞，根據(jù)循證6S金字塔“由上至下”檢索，檢索到相關(guān)文獻(xiàn)后進(jìn)行證據(jù)評(píng)價(jià)。在充分理解證據(jù)的偏倚后，認(rèn)為其適用于解決該臨床問(wèn)題即可運(yùn)用。若未找到相關(guān)證據(jù)，即可制定全面的檢索策略，進(jìn)行證