藥理學(xué)精品教學(xué)(汕頭大學(xué))第四十四章抗結(jié)核病藥

第四十四章

抗結(jié)核病藥第一頁，共三十六頁。結(jié)核病防控歷史RobertKochM.tuberculosisA.Calmette

BCGVaccineS.A.WaksmanStreptomycin第二頁，共三十六頁。結(jié)核病死灰復(fù)燃的主要原因SynergywithHIVdrug-resistantstrains第三頁，共三十六頁。耐藥結(jié)核結(jié)核菌對一種一線抗結(jié)核藥物；耐多藥結(jié)核病則是指至少對異煙肼和利福平耐藥超級耐藥結(jié)核是耐多藥結(jié)核中更為嚴(yán)重的一種，即不僅對抗結(jié)核一線藥物、而且對6種主要二線抗結(jié)核藥物中的至少3種也耐藥：新的不治之癥第四頁，共三十六頁。二線藥氨硫脲卷曲霉素對氨水楊酸乙硫異煙胺環(huán)絲氨酸卡那霉素一線藥異煙肼利福平鏈霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇抗結(jié)核病藥包括：第五頁，共三十六頁。抗菌機(jī)制:抑制分枝菌酸合成;

對結(jié)核桿菌高度選擇性，對其它菌無效;

特點(diǎn)：繁殖期殺菌，靜止期抑菌，低抑高殺

單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性：強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥一、異煙肼(isoniazid,INH,雷米封）第六頁，共三十六頁。作用特點(diǎn)

①高效、價廉 ②口服、注射均易吸收 ③分子量小，分布廣，腦膜炎時，腦脊液濃度可與血漿濃度相近；穿透力強(qiáng) ④大部分經(jīng)乙?；x（乙酰轉(zhuǎn)移酶），存在快、慢乙酰化代謝型，影響藥物療效和毒性的發(fā)生率和程度 ⑤為肝藥酶抑制劑，易發(fā)生藥物相互作用第七頁，共三十六頁。臨床應(yīng)用

各種類型的結(jié)核病的首選藥 單用 早期、輕癥結(jié)核病或預(yù)防給藥聯(lián)用 其他類型的結(jié)核病粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎劑量加大，療程延長

第八頁，共三十六頁。不良反應(yīng) 少、輕長期應(yīng)用有

1.外周神經(jīng)炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

INH致VitB6↓

→GABA↓→CNS興奮癥狀慢乙?；嘁姡肰itB6少量預(yù)防

2.肝損害乙?；a(chǎn)物—單乙酰異煙肼（肝毒物）快乙?；嘁?，定期復(fù)查肝功能

3.其他：過敏反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)等第九頁，共三十六頁。藥物相互作用肝藥酶抑制劑飲酒、與有肝毒性藥物合用：增加肝臟損害與皮質(zhì)激素合用：異煙肼代謝、排泄加快第十頁，共三十六頁?？咕V 廣譜，靜止期及繁殖期均有效，分枝桿菌、G+、G-、病毒、衣原體作用特點(diǎn)低抑高殺作用機(jī)制 抑制依賴DNA的RNA多聚酶，阻礙mRNA合成耐藥性

RNA多聚酶亞單位（靶位）突變與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥二、利福平(rifampicin)第十一頁，共三十六頁。體內(nèi)過程

口服吸收快、完全，易受食物及對氨基水楊酸影響分布廣，腦脊液可達(dá)有效濃度穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞，結(jié)核空洞經(jīng)乙酰化代謝，與INH有協(xié)同作用;

肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速避孕藥等代謝主要從膽汁排泄分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色第十二頁，共三十六頁。臨床應(yīng)用

各種類型結(jié)核病聯(lián)用麻風(fēng)病耐藥金葡菌等敏感菌引起感染，尤膽道感染第十三頁，共三十六頁。不良反應(yīng)胃腸刺激反應(yīng)較常見肝損害少數(shù)人出現(xiàn)，定期檢查肝功能流感綜合征：大劑量間隔使用其他：致畸胎作用孕期禁用第十四頁，共三十六頁?？咕鷻C(jī)制對繁殖期結(jié)核桿菌有較強(qiáng)抑制作用。與二價金屬離子絡(luò)合，干擾菌體RNA

合成耐藥性產(chǎn)生較慢

主要與異煙肼、利福平合用不良反應(yīng)較少長期用藥：球后視神經(jīng)炎，定期作眼科檢查三、乙胺丁醇(ethambutal)第十五頁，共三十六頁。特點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)最早穿透力弱易產(chǎn)生耐藥性耳毒性強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥，尤其結(jié)核病急性期四、鏈霉素(streptomycin)第十六頁，共三十六頁。特點(diǎn)：口服吸收迅速酸性環(huán)境中作用增強(qiáng)，能在細(xì)胞內(nèi)有效殺死結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性不良反應(yīng)：肝毒性（定期檢查肝功能），誘發(fā)痛風(fēng)五、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)第十七頁，共三十六頁。

對氨水楊酸（

PAS）特點(diǎn)

1、僅抑菌且作用弱，單用價值不大。2、不易產(chǎn)生耐藥性，即使產(chǎn)生也很慢。3、抗菌機(jī)制與磺胺類相似。4、與鏈霉素，異煙肼等合用可增強(qiáng)療效，延緩抗藥性產(chǎn)生，（與利福平不宜同時使用）。５、吸收快，分布廣，但不易入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)６、毒性小，但不良發(fā)生率高。第十八頁，共三十六頁。乙硫異煙胺：不良反應(yīng)較多，僅用于一線抗結(jié)核藥治療無效者卷曲霉素：多肽類抗生素環(huán)絲氨酸：不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性第十九頁，共三十六頁。新一代抗結(jié)核藥物利福定：與利福平交叉耐藥，少用利福噴丁:對分支桿菌的抗菌活性大于利福平，半衰期長，對利福平耐藥菌可能有效，對肝藥酶的誘導(dǎo)作用低于利福平第二十頁，共三十六頁。新一代抗結(jié)核藥物1.

利福布丁對各型分枝桿菌的作用均強(qiáng)于利福平，尤其對鳥型復(fù)合分枝桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性。由于艾滋病的流行，鳥型分枝桿菌病已成為第二位最多發(fā)的分枝桿菌病。在美國利福布丁被廣泛用于艾滋病合并分枝桿菌病的治療2．利福平耐藥菌株中有15-20％可能對利福布丁敏感3、半衰期長，誘導(dǎo)肝藥酶作用低于利福平和利福噴丁第二十一頁，共三十六頁。新一代抗結(jié)核藥物司帕沙星：喹諾酮類藥物抗菌活性接近異煙肼、利福平與原有抗結(jié)核藥物無交叉耐藥，組織穿透性好其他的喹諾酮類藥物：氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星第二十二頁，共三十六頁?？菇Y(jié)核病藥的用藥原則早期用藥；聯(lián)合用藥：聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上的藥物堅持全療程規(guī)律性用藥；適宜劑量第二十三頁，共三十六頁。

難治性肺結(jié)核病因分析和防治對策

對初治肺結(jié)核病人，只要結(jié)核菌對藥物敏感，遵循化療早期、聯(lián)用、適量、規(guī)律和全程五原則，90-100%可以治愈。

第二十四頁，共三十六頁。

導(dǎo)致難治性肺結(jié)核的原因是醫(yī)生、社會、患者和其他原因。

醫(yī)源性：化療方案不合理、治療不徹底。單用，劑量不足，療程過長或過短，隨意減量或停藥。第二十五頁，共三十六頁。

社會因素：

流動人口多，居住密集，環(huán)境衛(wèi)生差，易感人群多、醫(yī)藥市場管理失控、宣傳力度不夠、市場經(jīng)濟(jì)，醫(yī)生素質(zhì)差。第二十六頁，共三十六頁。

患者因素：

健康教育宣傳不夠，害怕副作用，免疫功能低下，經(jīng)濟(jì)條件所限。

其他原因：

原發(fā)性耐藥，合并癥多，誤診。第二十七頁，共三十六頁。合理的有效化療方案

初治強(qiáng)化:

宜用四藥聯(lián)用，2HRZE(S)/4H3R3，2HRZE(S)/6HR組合藥或復(fù)合藥。*H異煙肼、R利福平、Z吡嗪酰胺、E乙胺丁醇、S鏈霉素*方案前面的數(shù)字為用藥月數(shù)，后面的下標(biāo)為每周用藥次數(shù)。第二十八頁，共三十六頁。

復(fù)治化療:

初治病例因為某化療方案療程不足而復(fù)發(fā)，或因細(xì)菌耐藥而致化療失敗需重新治療?；煼桨傅闹贫ê童煶潭紤?yīng)該根據(jù)情況決定。

第二十九頁，共三十六頁。

如果初治時用的是聯(lián)合用藥，規(guī)律治療，病灶曾明顯吸收好轉(zhuǎn)，但因療程不足而復(fù)發(fā)者，結(jié)核菌耐藥的幾率小，用原方案治療仍有效。

第三十頁，共三十六頁。如果初治時用單用，不規(guī)則治療，使結(jié)核菌產(chǎn)生了耐藥，則復(fù)治時需要重新制訂方案，撤去不敏感的藥物。至少聯(lián)用2種以上敏感藥物，但保留異煙肼。

第三十一頁，共三十六頁。

不可以在無效藥物聯(lián)用的基礎(chǔ)上只加一種敏感藥，貌似聯(lián)用實為單用，不久又對新加的這種藥物產(chǎn)生耐藥性。這樣逐一加用，最后對所有的藥物都產(chǎn)生耐藥性，陷入無藥可用的境地。第三十二頁，共三十六頁。

復(fù)治病人的療程不能按常規(guī)療程而應(yīng)該適當(dāng)延長，待病菌轉(zhuǎn)陰，病灶完全穩(wěn)定還應(yīng)該至少化療一年。第三十三頁，共三十六頁。成人和兒童推薦化療方案

第三十四頁，共三十六頁?？偨Y(jié)一線抗結(jié)核藥物包括幾種？異煙肼及利福平的體內(nèi)過程的特點(diǎn)？一線藥物的不良反應(yīng)如何？二線抗結(jié)核藥物有哪些代表藥物？抗結(jié)核藥物的應(yīng)用原則？第三十五頁，共三十六頁。內(nèi)容梗概第四十四章。對結(jié)核桿菌高度選擇性，對其它菌無效。特點(diǎn)：繁殖期殺菌，靜止期抑菌，低抑高殺。單用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性：強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥。一、異煙肼(isoniazid,INH,雷米封）。④大部分經(jīng)乙?；x（乙酰轉(zhuǎn)移酶），存在快、慢乙?；x型，影響藥物療效和毒性的發(fā)生率和程度。慢乙酰化多見，用VitB6少量預(yù)防。3.其他：過敏反應(yīng)，胃腸道反應(yīng)，血液系統(tǒng)不良反應(yīng)等。穿透力強(qiáng)，能進(jìn)入細(xì)胞，結(jié)核空洞。分泌物(尿、糞、淚液、痰等)呈桔紅色。2、不易產(chǎn)生耐藥性，即使產(chǎn)生也很慢。５、吸收快，分布廣，但不易入腦脊液及細(xì)胞內(nèi)。環(huán)絲氨酸：不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性。由于艾滋病的流行，鳥型分枝桿菌病已成為第二位最多發(fā)的分枝桿菌病。其他的喹諾酮類藥物：氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星。聯(lián)合用藥