分子靶向藥物在淋巴瘤中的應(yīng)用

分子靶向治療在淋巴瘤中的應(yīng)用中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院淋巴瘤研究中心姜文奇治療淋巴瘤的主要靶向藥物單克隆抗體治療

抗CD20單抗抗CD22單抗

抗CD52單抗

抗CD30單抗

放射免疫治療I131－抗CD20抗體釔90－抗CD20抗體其他新型靶向藥物組蛋白乙?；敢种苿┑鞍酌阁w抑制劑m-TOR抑制劑地尼白介素IL-2R維甲酸類抗血管生成治療

分子靶向藥物的關(guān)鍵問(wèn)題1234特異性，僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)

表達(dá)穩(wěn)定均一、不產(chǎn)生分泌型抗原

參與細(xì)胞凋亡/細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的調(diào)節(jié)

結(jié)合后不會(huì)出現(xiàn)明顯的脫落靶抗原的選擇抗CD20單抗

Rituximab：首個(gè)用于臨床研究最廣泛、最深入

作用機(jī)制ADCCCDC促凋亡與化療藥物協(xié)同作用淋巴瘤治療新抗體靶向藥物的不斷涌現(xiàn)推動(dòng)靶向治療時(shí)代的到來(lái)惰性淋巴瘤分子靶向新藥治療進(jìn)展

濾泡性淋巴瘤治療中存在的問(wèn)題

FL自然病程8～10年，III/IV期多見(jiàn)晚期患者仍然無(wú)法治愈復(fù)發(fā)/緩解交替對(duì)治療的緩解持續(xù)時(shí)間隨著疾病進(jìn)展而縮短可發(fā)生轉(zhuǎn)化

100-80-60-40-20-0-------- 0 2 4 6 8 10 12時(shí)間(年)緩解率%1sttreatment3rd2nd4thGallagherC,etal.JClinOncol1986;4:1470–1480.

患者

(%)1987–19961976–19861960–1975年100806040200

0 5 10 15 20 25 302000–2010利妥昔單抗改善濾泡性淋巴瘤患者的生存利妥昔單抗聯(lián)合化療治療初治/復(fù)發(fā)難治性FL

三個(gè)治療方案長(zhǎng)期隨訪結(jié)果研究方案隨訪時(shí)間中位TTFOSR-CVPvsCVP42月27月:6.6月(p0.0001)(預(yù)估3年)89%:81%(p=0.055)1R-CHOPvsCHOP18月未達(dá)到:29月(p0.0001)(預(yù)估2年)95%:90%(p=0.016)2R-MCPvsMCP37月54月：25月(PFS)(p0.0001)(3年)88%:74%(p=0.014)31.Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.3502.HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-323.HiddemannW,etal.Blood2005;106:Abs.3725-321GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416––232HochsterHS,etal.Blood2005;106:106a(Abstract349)3vanOersMHJ,etal.Blood2006研究組試驗(yàn)患者誘導(dǎo)治療維持vs觀察無(wú)病生存時(shí)間SAKK35/98PhaseIII初治/復(fù)發(fā)美羅華EFS↑1223月

ECOG1496PhaseIII初治CVPPFS↑1561月EORTC20981PhaseIII復(fù)發(fā)CHOP±RPFS↑1552月利妥妥昔昔單單抗抗維維持持治治療療FL顯示示生生存存優(yōu)優(yōu)勢(shì)勢(shì)GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23PD退出

隨機(jī)利妥昔單抗維持治療組

(375mg/m2

每2月1次，共4次)濾泡性淋巴瘤(n=202)利妥昔單抗(375mg/m2

/周x4)SD

PR

CR觀察組評(píng)估

(第12周)SAKK35/98研研究究:利利妥妥昔昔單單抗抗誘誘導(dǎo)導(dǎo)治治療療后后利利妥妥昔昔單單抗抗維維持持治治療療初初治治/復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)FL方方案案SAKK35/98研研究究的的最最新新結(jié)結(jié)果果:利利妥妥昔昔單單抗抗誘誘導(dǎo)導(dǎo)治治療療后后利利妥妥昔昔單單抗抗維維持持治治療療初初治治/復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)FLGhielminiM,etal.ASCO2009.Abstract85123456780.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0ProbabilityYrsSinceStartofTreatment00910中位隨訪訪時(shí)間:9.4年12ProlongedStandard25%inprolongedarmstillinremissionat8yrs(P=.0007)中位無(wú)事事件生存存時(shí)間延延長(zhǎng)11月P=0.0007人源化CD20單抗Veltuzumab治療難治/復(fù)復(fù)發(fā)性NHL的的I/II期臨臨床研究究N=82（FL55例，，其他27例例)中位先前前治療療療程：2含美羅華華治療方方案：1個(gè)方案案49例，2個(gè)以上上方案24例例Veltuzumab耐受性性良好，，未見(jiàn)III-IV度度毒性Veltuzumab對(duì)難治/復(fù)發(fā)FLORR44%，CR27%；對(duì)MZLORR83%，，CR33%；對(duì)DLBCLPR43%Veltuzumab低劑量量下也有有一定療療效，值值得進(jìn)一一步研究究JClinOncol2009,27:3346-3353.苯達(dá)莫司司丁-美羅華(B-R)vsCHOP-R苯達(dá)莫司司汀-美羅華CHOP-美羅華濾泡性華氏巨球球蛋白血血癥邊緣區(qū)小淋巴細(xì)細(xì)胞套細(xì)胞RStiLNHL1-2003苯達(dá)莫司司汀90mg/m2d1,2+美羅華d1,每四周為為一周期期，最多多進(jìn)行6周期.CHOP-R,每三周為為一周期期，最多多進(jìn)行6周期.(RummeletalASH2009Abs#405)各亞型的的無(wú)進(jìn)展展生存期期(PFS)01224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001224364860720.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0濾泡p=0,0281套細(xì)胞p=0,0146邊緣區(qū)p=0.6210華氏巨球球蛋白血血癥B-RB-RB-RB-RCHOP-RCHOP-RCHOP-RCHOP-Rp=0.0024(RummeletalASH2009Abs#405)抗CD22單抗VC2C2C2C2C2C2NC60%－80％的B-NHL細(xì)胞表達(dá)達(dá)CD22濾泡性淋巴巴瘤、套細(xì)細(xì)胞淋巴瘤瘤和邊緣區(qū)區(qū)B細(xì)胞性性淋巴瘤高高表達(dá)CD22Anti-CD22與CD22結(jié)合后后迅速內(nèi)在在化Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22單單抗抗CD22單抗復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤劑量組總有效率（CR＋PR）中位TTP360mg/m243％23.7月480mg/m227％彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤240mg/m233％8.1月360mg/m215％480mg/m220％EpratuzumabI/II期期臨床試驗(yàn)驗(yàn)結(jié)果抗CD52單抗CD52表表達(dá)于不同同分化階段段的淋巴細(xì)細(xì)胞，以及及單核、巨巨噬和嗜酸酸性粒細(xì)胞胞表達(dá)CD52水平：：T-PLL＞B-CLL＞正常B細(xì)胞胞Alemtuzumab(Campath-1H，阿侖侖單抗)為人源性性IgG1型單抗抗CD52單抗抗瘤作用機(jī)機(jī)制：ADCC及CDC作用用FDA已批批準(zhǔn)Alemtuzumab作為氟達(dá)達(dá)拉濱耐藥藥的CLL的一線治治療，可單單獨(dú)使用Alemtuzumab單獨(dú)獨(dú)用于CLL療效優(yōu)優(yōu)于瘤可寧寧等化療藥藥德國(guó)CLL2H研究究德國(guó)慢性淋淋巴細(xì)胞性性白血病研研究組多中中心前瞻性性II期臨臨床研究靜脈用抗CD52單單抗Alemtuzumab(Campath)對(duì)氟達(dá)達(dá)拉濱耐藥藥CLL患患者ORR33%，中位OS16m；但但注射相關(guān)關(guān)副作用明明顯Alemtuzumab皮下下注射可降降低注射相相關(guān)副作用用，且藥動(dòng)動(dòng)學(xué)顯示皮皮下注射血血藥濃度與與靜脈注射射相當(dāng)氟達(dá)拉濱對(duì)對(duì)17p-和和TP53突變CLL患者者療效不佳佳109例患患者入組，，103例例接受Alemtuzumab治療，，第一階段段（46例例）劑量爬爬升，第二二階段（57例）修修訂劑量JClinOncol2009,27:3994-4001ORR34%,CR4%,PR30%,SD38%,PD24%中位隨訪時(shí)時(shí)間37.9個(gè)月，，中位OS19.1個(gè)月，，PFS7.7個(gè)個(gè)月，TTTF5.6個(gè)個(gè)月35例有效效患者的中中位緩解時(shí)時(shí)間是13.7個(gè)月月Alemtuzumab皮下下注射與靜靜脈注射等等效且安全全與化療不同同的是，Alemtuzumab可克克服VH突變狀態(tài)、、TP53突變、17p-和和11q-對(duì)CLL患者預(yù)后后的不良影影響JClinOncol2009,27:3994-4001放射免疫治治療用于淋淋巴瘤I131-抗CD20抗體（（Bexxar）用用于治療低低度惡性淋淋巴瘤，ORR97％，CR63％（48/68）），3年P(guān)FS68％，血血液學(xué)毒性性輕Y90-抗CD20抗體（（Zevalin））對(duì)侵襲性性NHLORR67％，，對(duì)低度惡惡性NHLORR82％％。亦試用用低度惡性性淋巴瘤的的維持治療療以及在自自體造血干干細(xì)胞移植植中代替TBI.與美羅華比比較，主要要不良反應(yīng)應(yīng)為4度血血小板減少少（10％％）和中性性粒細(xì)胞減減少（28％）。放射免疫治治療用于淋淋巴瘤蛋白酶體抑抑制劑蛋白酶體在在細(xì)胞周期期調(diào)控中起起重要作用用，因而成成為抗腫瘤瘤治療的靶靶點(diǎn)之一Bortezomib(Velcade)是是已上市的的第一個(gè)蛋蛋白酶體抑抑制劑臨床前研究究顯示Velcade抑制多多種B細(xì)胞胞性惡性腫腫瘤（如多多發(fā)性骨髓髓瘤、彌漫漫大B細(xì)胞胞性NHL、套細(xì)胞胞性NHL、HD等等）的蛋白白酶體活性性，促進(jìn)細(xì)細(xì)胞凋亡，，增加腫瘤瘤細(xì)胞對(duì)化化療和放療療的敏感性性VERTICAL研究：VBR治療復(fù)發(fā)/難治性FL背景：苯達(dá)莫司汀汀的劑量遞遞增：50、70、、90mg/m2/d；MTD未達(dá)到到推薦與VR聯(lián)合的苯苯達(dá)莫司汀汀劑量為90mg/m2主要終點(diǎn)：：評(píng)價(jià)硼替佐米、、苯達(dá)莫司司汀和利妥妥昔單抗（（VBR））治療復(fù)發(fā)或或難治性FL的CR率次要終點(diǎn)：：ORR(CR+部分緩解[PR])、無(wú)進(jìn)展生生存時(shí)間(PFS)、以及緩解解持續(xù)時(shí)間間(DOR)評(píng)價(jià)VBR的安全性和和耐受性Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafromoralpresentation研究者評(píng)價(jià)價(jià)的VBR最佳療效最佳療效末次既往治療(N=63)VBR

(N=59)ORR,n(%)37(59)51(86)CR20(32)31(53)PR17(27)20(34)SD,n(%)18(29)5(8)PD,n(%)7(11)3(5)與末次既往往治療相比比較，VBR提高了緩解解率以及緩緩解程度中位隨診時(shí)時(shí)間為177天；11例(17%)患者仍在治治療中Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafromoralpresentation不良事件n,(%)N=63所有AE63(100)3級(jí)AE44(70)藥物相關(guān)性AE63(100)3級(jí)38(60)嚴(yán)重AE20(32)造成停藥的AE12(19)治療期間死死亡1例(2%)8(13%)例患者因?yàn)闉榧膊∵M(jìn)展展而退出研研究VBR對(duì)于包括既既往多次治治療過(guò)的患患者（46%≥≥3種既往治療療）以及高高?；颊叩牡幕颊呤怯杏行У牡栊枳⒁饣颊哒吣褪苄缘牡膯?wèn)題Fowleretal.ASH2009;Abs933–datafromoralpresentation硼替佐米聯(lián)聯(lián)合CVP-R治療初治FL患者方案：III/IVFL患者接受最最多8個(gè)療程的硼硼替佐米、、環(huán)磷酰胺胺、長(zhǎng)春新新堿（最大大2mg）、潑尼松松和利妥昔昔單抗在醫(yī)生慎重重的判斷過(guò)過(guò)最終療效效之后，容容許進(jìn)行利利妥昔單抗抗維持治療療終點(diǎn)：CR/CRu3-4級(jí)神經(jīng)毒性性的發(fā)生率率結(jié)果：入選了95例患者，中中位年齡56.6歲CVP-R的耐受性好好：無(wú)1例患者出現(xiàn)現(xiàn)4級(jí)神經(jīng)毒性性，只有6例患者出現(xiàn)現(xiàn)3級(jí)神經(jīng)毒性性5例患者出現(xiàn)現(xiàn)3-4級(jí)貧血；3例患者出現(xiàn)現(xiàn)3-4級(jí)血小板減減少Sehnetal.ASH2009;Abs407中期分析：：CVP-R的療效結(jié)論：CVP-R中加入硼替替佐米是可可行的，耐耐受性好和和毒性小目前正在計(jì)計(jì)劃進(jìn)行硼硼替佐米聯(lián)聯(lián)合CVP-R的III期研究結(jié)果HRCR/Cru47%95%CI36.4%-58.5%PR37%—ORR84.6%76.6%-96.6%SD5/78—PD7/78—Sehnetal.ASH2009;Abs40778/95例患者可以以評(píng)價(jià)治療療療效，58.6%患者接受了了利妥昔單單抗的維持持治療彌漫大B細(xì)細(xì)胞淋巴瘤瘤分子靶向治治療進(jìn)展彌漫大B細(xì)細(xì)胞淋巴瘤瘤治療中存存在問(wèn)題Fisheretal.NEnglJMed.1993;328:1002.年患者死亡3年生存預(yù)測(cè)測(cè)CHOP-212268854%m-BACOD2239352％ProMACE-CytaBOM2339750%MACOP-B2189350%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生存率(%)利妥昔單抗抗聯(lián)合化療療改善DLBCL患患者生存R-CHOPCHOPP值GELA研究

n=399CR76%63%0.00057年OS53%36%0.0004aaIPI2-37年OS42%28%0.02MInT研究n=824CR81%67%0.033年OS93%84%0.00013年EFS79%59%＜0.0001CoiffierB,etal.JCO,2007,25(18S):8009PfreundschuhM,etal.LancetOncol,2006,7:379-91利妥昔單抗抗聯(lián)合化療療一線治療療DLBCL優(yōu)于單單用化療GELALNH-98.5研究的7年隨訪結(jié)結(jié)果利妥昔單抗抗聯(lián)合化療療一線治療療DLBCL優(yōu)于單單用化療抗CD30單抗CD30在在霍奇金淋淋巴瘤的RS細(xì)胞和和間變大細(xì)細(xì)胞淋巴瘤瘤高度表達(dá)達(dá)，是治療療上述淋巴巴瘤的理想想靶點(diǎn)嵌合性CD30單抗抗SGN-30及人人源化CD30單抗抗MDX-60治療療耐藥性HD、ALCL和和其他CD30+淋淋巴瘤的I/II期期臨床試驗(yàn)驗(yàn)正在進(jìn)行行中VEGF抗抗體貝伐單單抗Bevacizumab聯(lián)合合R-CHOP方案案治療初治治DLBCL的Ⅱ期期臨床研究究：N=13，，CR38％，ORR85％，1年P(guān)FS77％％血清VEGF升高主主要見(jiàn)于年年輕及伴大大包塊患者者Bevacizumab和Rituximab的血藥濃濃度不受聯(lián)聯(lián)合治療的的影響，聯(lián)聯(lián)合治療的的毒性反應(yīng)應(yīng)可耐受前瞻性Ⅲ期期RCTMAIN研究結(jié)果果令人期待待LeukLymphoma,2006,47:998-1005多項(xiàng)隨機(jī)臨臨床試驗(yàn)方方案提示美美羅華聯(lián)合合CHOP、CHOP-14、CHOEP或ACVBP均優(yōu)優(yōu)于CHOP方案DA-EPOCH-R方案正正在NIH進(jìn)行隨機(jī)機(jī)臨床試驗(yàn)驗(yàn)R-CHOP21和R-CHOP14等效因50%NF-KB調(diào)節(jié)子的的突變，活活化B細(xì)胞胞型的-DLBCL類型加上上硼替佐米米可能有效效[K.Dunleavy,Blood113:6069-76;2009]彌漫漫大大B細(xì)細(xì)胞胞淋淋巴巴瘤瘤:什什么么才才是是最最佳佳化化療療方方案案?CHOP不不再再是是標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)治治療療方方案案套細(xì)細(xì)胞胞淋淋巴巴瘤瘤（MCLMostChallengingLymphoma）分子子靶靶向向治治療療進(jìn)進(jìn)展展套細(xì)細(xì)胞胞淋淋巴巴瘤瘤治治療療現(xiàn)現(xiàn)狀狀兼有有侵侵襲襲性性和和惰惰性性淋淋巴巴瘤瘤的的缺缺點(diǎn)點(diǎn)目前前仍仍然然無(wú)無(wú)法法治治愈愈，，中中位位生生存存時(shí)時(shí)間間3年年，，5年年P(guān)FS11%，，5年年OS27%缺乏乏標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)治治療療方方案案,前前沿沿研研究究提提示示強(qiáng)強(qiáng)烈烈化化療療有有可可能能延延長(zhǎng)長(zhǎng)生生存存（（ASCT、、HyperCVAD））復(fù)發(fā)發(fā)/難難治治性性MCL仍仍需需要要新新的的藥藥物物來(lái)來(lái)提提高高療療效效、、改改善善生生存存DFSP=0.31osP=0.93LenzG,etal.JClinOncol,2005,23:1984-1992R-CHOP未未明明顯顯提提高高M(jìn)CL的的總總生生存存PINNACLE:研研究究設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)II期期前前瞻瞻、、開開放放、、單單組組臨臨床床試試驗(yàn)驗(yàn)美國(guó)國(guó)、、英英國(guó)國(guó)、、德德國(guó)國(guó)35個(gè)個(gè)中中心心硼替佐米

1.3mg/m2ivday1,4,8,11/21復(fù)發(fā)難治MCLCRorCru最初初評(píng)評(píng)估估后后，，延延續(xù)續(xù)治治療療4個(gè)個(gè)療療程程PRorSD延續(xù)續(xù)治治療療最最長(zhǎng)長(zhǎng)17個(gè)個(gè)療程程PD停止止本本方方案案治治療療評(píng)估Goyetal.JCO2006;24:24:4867-4874PINNACLE結(jié)論論P(yáng)INNACLE證實(shí)實(shí)了了硼替替佐佐米米對(duì)復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)/難難治治性性MCL的有有效效性性起效效快快緩解解時(shí)時(shí)間間長(zhǎng)長(zhǎng)（（CR/CRu:13.5月））亞組組分分析析：：對(duì)對(duì)難難治治MCL和既既往往2次次化化療療無(wú)無(wú)效效的的患患者者也也有有活活性性毒性性：：可可預(yù)預(yù)測(cè)測(cè)、、可可控控制制，，與與MM近似似Goyetal.JCO2006;24:24:4867-48742006年年12月月8日日FDA批批準(zhǔn)準(zhǔn)：：硼硼替替佐佐米米二二線線治治療療MCL2009年年1月月9日日SFDA批批準(zhǔn)準(zhǔn)：：硼硼替替佐佐米米二二線線治治療療MCLN=16,中中位位年年齡齡67(48to75)歲歲之前前治治療療中中位位數(shù)數(shù)為為3(1-6)Bortezomib+Rituximab+Dexamethason(BORID)治治療療復(fù)復(fù)發(fā)發(fā)難難治治套套細(xì)細(xì)胞胞淋淋巴巴瘤瘤患者者Drachet,al.,ASH2007(Abstract2578)ORR=69%(11例例/16例例);CR=38%(6例例,其其中中5例例PET陰陰性性);PR5例例緩解解程程度度與與無(wú)無(wú)進(jìn)進(jìn)展展生生存存(PFS)相相關(guān)關(guān)：：CR患患者者有有更更長(zhǎng)長(zhǎng)的的PFS結(jié)果果結(jié)論論Drachet,al.,ASH2007(Abstract2578)BORID方方案對(duì)復(fù)復(fù)發(fā)難治治套細(xì)胞胞淋巴瘤瘤有較好好療效副作用可可以預(yù)見(jiàn)見(jiàn)處理獲得CR是使疾疾病得到到持久控控制的重重要因素素需要進(jìn)一一步評(píng)價(jià)價(jià)該方案案Bortezomib+Rituximab+Dexamethasone(BORID方方案)治治療復(fù)復(fù)發(fā)難治治套細(xì)胞胞淋巴瘤瘤Bortezomib+ModifiedR-hyperCVAD治療療初治MCLWisconsinOncologyNetwork背景/理論論依據(jù)強(qiáng)化聯(lián)合合化療方方案R-hyperCVAD/R-MA緩緩解率較較高,但但是毒毒性顯著著，不推推薦給老老年患者者；一半以上上新診斷斷患者不不能承受受高強(qiáng)度度化療ModifiedR-hyperCVAD誘誘導(dǎo)后后Rituximab維維持：CR64%，，mPFS37mo目的在ModifiedR-hyperCVAD誘誘導(dǎo)方案案中加入入Bortezomib會(huì)會(huì)提高CR率嗎嗎？評(píng)價(jià)VcRCVAD方案案的安全全性和有有效性Kahlet,al.,ASH2008(Abstract265)結(jié)果30例例患者可可評(píng)價(jià)：：90%ORR及及77%CR;18-m隨訪訪:18-mPFS及及OS分別別是73%和和97%3級(jí)周周圍神經(jīng)經(jīng)病變:第一一組5/7,第二組組3/7，第第三組1/16VcR-CVAD方方案總緩緩解率和和完全緩緩解率高高與之前的的R-CVAD研究究方案相相比，加加入Bortezomib提提高了了完全緩解解率是否提高高的完全全緩解率率能延長(zhǎng)長(zhǎng)PFS及及OS需要要更長(zhǎng)期期的隨訪結(jié)論Kahlet,al.,ASH2008(Abstract265)Bortezomib+ModifiedR-hyperCVAD治療療初治MCLWisconsinOncologyNetworkBortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C方案案)治療療初治老老年MCL老年的套套細(xì)胞淋淋巴瘤患患者不能能從高強(qiáng)強(qiáng)度化療療(如R-hyperCVAD/R-MA)中中獲益;之前的研研究方案案VAD+Chlorambucil±±Rituximab在在一線套套細(xì)胞淋淋巴瘤患患者中有有較好的的療效/毒性比比(efficacy/toxicityratio)在此方案案中用Bortezomib代代替Vincristine能能提高療療效嗎?背景/理論論依據(jù)目的Gressinet,al.,ASH2008(Abstract1575)結(jié)果中位年齡齡71(66-80歲);14例患患者可評(píng)評(píng)價(jià)僅4個(gè)療療程后，，77%ORR(3例例CRPET陰性性,7例PR包包括3例例PET陰性)RiPAD+C方案有有療效較較好的療療效/毒毒性比RiPAD+C是老年年套細(xì)胞胞淋巴瘤瘤患者的的一個(gè)有有前景的的可供選選擇的治治療方案案結(jié)論Gressinet,al.,ASH2008(Abstract1575)Bortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C方案案)治療療初治老老年MCL哺乳動(dòng)物物雷帕霉霉素靶蛋蛋白(mTOR)抑制制劑Temsirolimus(TEMSR)治療療復(fù)治的的MCL患者，，175mg每每周1次次，連用用3周后后改75mg每每周1次次，結(jié)果果ORR22%，中中位OS10.9個(gè)個(gè)月,中中位PFS4.8個(gè)個(gè)月Everoli