青島大學基礎(chǔ)醫(yī)學院醫(yī)學免疫學chapter14

Chapter14Antigen-presentingcell(APC)andAntigenprocessing&presentationAg：TI-Ag→BcellsTD-Ag：T-B、accessorycells(輔佐細胞）抗原提呈細胞（antigen-presentingcell，APC)definition：能攝取、加工、處理Ag，并將Ag信息提呈給T淋巴細胞的一類免疫細胞—APCclassificationprofessionalAPC(專職性的抗原提呈細胞）：monocyte（Mo）/macrophage（M）、樹突狀細胞（dendriticcell，DC）、Bcell等能表達MHCII類分子的細胞。non-professionalAPC(非專職性的抗原提呈細胞）：內(nèi)皮細胞、纖維母細胞、各種上皮及間皮細胞等。PropertiesofProfessionalAntigen-PresentingCells

一、樹突狀細胞（dendriticcell，DC）是Ag提呈能力最強的APC。

DC能顯著刺激初始T細胞（naiveTcell）增殖，是機體適應性T細胞免疫應答（adaptiveTcell-mediatedimmuneresponse）的始動者，在適應性T細胞免疫應答的誘導中具有獨特的地位。Section1

characteristicofAPC（一）surfacemarkerofDC主要特征性標志：CD1a、CD11c及CD83特異性結(jié)合病原微生物的受體、FcR——Ag的攝取MHCclassIImolecules、CD80、CD86、CD40、CD54、1、2integrinfamily成員——Ag的提呈分泌IL-1、IL-6、IL-12、TNF-、IFN-等CKs——參與機體的免疫調(diào)節(jié)（immuneregulation）。（二）originationAS，distributionandclassificationof

DCorigination：myeloidDCandlymphoidDCdistribution

廣泛分布于腦以外的全身各臟器，數(shù)量極少，占外周血單個核細胞（peripheralbloodmononuclearcells，PBMCs）的1%以下。淋巴樣組織中的DC：

非淋巴樣組織DC：

體液中的DC：

濾泡樣DC（FDC，follicularDC）并指狀DC（interdigitatingcell，IDC）邊緣區(qū)DC（marginalDC）朗格漢斯細胞（Langerhanscell，LC）間質(zhì)性DC隱蔽細胞（veiledcell）和血液DCFDC：淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)（lymphnodeoutercortex）淋巴濾泡（lymphoidfollicle）內(nèi)的重要APC，不表達MHCII類分子（MHCclassIImolecules），高表達FcR和C3bR，可將Ag-Abcomplex和Ag-Ab-complementcomplex滯留或濃縮于細胞表面，由Bcells識別，繼而激發(fā)免疫應答（immuneresponse）和產(chǎn)生免疫記憶（immunememory）。IDC

：分布于淋巴組織胸腺依賴區(qū)（lymphoidorganthymus-dependentarea）。為LC衍生而來。高表達MHCI和II類分子（MHCclassI&IImolecules），缺乏FcR及CR，主要發(fā)揮免疫激活作用。classificationofDCLC

：是位于表皮和胃腸道黏膜上皮部位的未成熟(immature)DC，高表達FcR、CR、MHCI和II分子（MHCclassI、IImolecules），胞漿內(nèi)含有Birbeck顆粒特征性細胞器。具有較強的攝取和加工處理Ag的功能，但其免疫激活能力較弱。間質(zhì)性DC

主要分布在心臟（heart）、肝臟（liver）、腎臟（kidney）、肺臟（lung）等實質(zhì)器官間質(zhì)的毛細血管附近。循環(huán)DC

主要包括血液DC和隱蔽細胞（veiledcell）。具有較強的攝取Ag能力，能在體外自發(fā)地與Tcells形成DC-T細胞蔟，激活未致敏Tcells，啟動初次免疫應答（primaryimmuneresponse）。（三）differentiation，development，

maturationandmigrationofDC髓系DC（myeloidDC）的分化發(fā)育分為：前體階段、未成熟期、遷移期、成熟期四個階段。正常情況下絕大多數(shù)體內(nèi)DC處于非成熟狀態(tài)，低水平表達輔助刺激分子（co-stimulatingmolecules）和粘附分子（AM），體外激發(fā)MLR（mixlymphocytereaction）能力較弱，但具有極強的抗原內(nèi)吞和加工處理能力。

當myeloidDC攝取Ag或接受某些炎性因子（LPS、IL-1、TNF-）刺激后，可分化成熟。mature

DC高表達MHCmolecules、co-stimulatingmolecules（CD80/CD86、CD40）及CD54等，并能分泌IL-12，提呈功能大大增強，能有效地將Ag提呈給naiveTcell并使之激活。但Ag攝取加工能力減弱。

DC在成熟過程中同時發(fā)生遷移，由peripheraltissue通過lymphaticvessel和（或）血循環(huán)進入peripheralimmuneorgans，然后激發(fā)Tcellresponse。骨髓DC前體血流非淋巴組織分化非成熟DC定居上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿管道、氣道以及實質(zhì)臟器的間質(zhì)具有很強的攝取、處理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱細胞因子(LPS/IL-1/TNF-)和抗原刺激下DC細胞能從非淋巴組織進入外周淋巴結(jié)、脾并逐漸成熟攝取、處理和加工抗原的能力變?nèi)酰岢士乖芰χ饾u增強：激活初始T細胞表達多種受體、含細胞器、分泌CKs

（四）DCwithimmuneactivation

andDCwithimmunetolerance免疫激活(immuneactivation)：表達多種趨化性CKs，具有趨化Tcells的作用提呈Ag給Tcells，提供第1、2活化信號分泌IL-12誘導初始T細胞(naiveTcell)產(chǎn)生Th1型應答誘導Ig類別轉(zhuǎn)換(classswitching)釋放某些可溶性因子等調(diào)節(jié)Bcell的增殖與分化免疫耐受（immunetolerance）：參與胸腺（thymus）內(nèi)T陰性選擇（negativeselection）參與中樞和外周免疫耐受（centralandperipheraltolerance）二、monocyte（Mo）-macrophage（M）

（一）originanddistributionofM具有多種生物學功能：單核吞噬細胞系統(tǒng)（mononuclearphagocytesystem，MPS）單核細胞（monocyte)

巨噬細胞（Mφ）bonemarrow：myeloidstemcell——promonocyte——maturecirculatingmonocyte——M(tissue）在不同組織器官中有不同的名稱在無明顯炎癥刺激因素時，許多器官中即有少量M

。炎癥狀態(tài)下，M和其他細胞（如neutrophil）一起從骨髓（bonemarrow）及循環(huán)系統(tǒng)（circulatorysystem）進入損傷部位并被活化。（二）surfacemarkersofMFcR、CR——opsonization,pickingupAgM-CSFR——介導M本身的分化和發(fā)育趨化性CK受體——與其進入炎癥部位有關(guān)MHCclassI、IImolecules——Agprocessingandpresentation（三）enzymeandcomponentsproducedbyM

胞內(nèi)酶和胞外酶：溶酶體（lysosome）酶、溶菌酶、髓過氧化物酶等活化的M可產(chǎn)生多種生物活性產(chǎn)物：分泌多種CKs（IL-1、IL-12、TNF-等）；complementcomponents（C1、C2、C3、C4、C5、B、Dfactor）；多種凝血因子IX、X、V、VII等；反應性氧代謝中間產(chǎn)物和NO等三、Blymphocytes非特異性胞飲BCR（主要）攝取抗原，提呈給T細胞抗原濃度較低時，高親和力(highaffinity)BCR受體使抗原濃集于B細胞表面后攝入胞內(nèi)，即在抗原濃度較低情況下也能有效的提呈抗原。Section2antigenprocessingand

presentation

一antigenuptakeAg:exogenousantigenandendogenousantigenexogenousantigen——bacteria,cells,protein,etc.Antigenicpeptide-MHCclassIImoleculecomplex

→CD4+Tcellsendogenousantigen——virusprotein,proteinproducedbytumorcells,etc.Antigenicpeptide-MHCclassImoleculecomplex

→CD8+Tcells1antigenuptakepathway

ofM胞吞作用(endocytosis，內(nèi)化/internalization)：

細胞膜接觸大分子或顆粒狀物質(zhì)后，將其包圍，形成小泡，并吞入細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運過程。根據(jù)吞入物質(zhì)的狀態(tài)、大小及特異性的不同，分為吞噬作用（phagocytosis）：細胞吞入較大的固體或分子復合物，如細菌、細胞碎片等物質(zhì)的過程。胞飲作用（pinocytosis）：細胞吞入液態(tài)物質(zhì)或極微小顆粒的過程。受體介導的胞吞作用（receptor-mediatedendocytosis）：大分子物質(zhì)首先被細胞膜上的特異受體識別（FcR、CR等）并與之結(jié)合，然后通過膜囊泡系統(tǒng)完成物質(zhì)的傳送。YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYUptakeofexogenousantigensComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisUptakemechanismsdirectantigenintointracellularvesiclesforexogenousantigenprocessing2antigenuptakepathwayofDC

巨吞飲作用(huge

pinocytosis)：細胞骨架依賴型的、由膜皺折和形成大囊泡的液相內(nèi)吞作用，可吞入大量的液體。受體介導的內(nèi)吞作用(receptor-mediatedendocytosis)：FcRIIR—捕獲Ag-Abcomplex、甘露糖受體—攝取甘露糖化和巖藻糖化Agphagocytosis

：僅在發(fā)育的某些特定階段（immature）具有一定的吞噬功能。3antigenuptakepathwayofBcell

non-specific

pinocytosisBCR-mediatedendocytosis

highaffinityBCR，使Ag濃集于Bcells表面后攝入胞內(nèi)，在Ag濃度非常低的情況下也能有效提呈Ag。

（一）antigenprocessingviaMHCclassIpathway

內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)在胞漿中被胞內(nèi)的蛋白酶體（proteasome/低分子量多肽--LMP)降解成多肽——轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔表面的TAP1/TAP2（transporterassociatedwithantigenprocessingortransporterofantigenicpeptides，抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體），以ATP依賴方式主動轉(zhuǎn)運至ER腔內(nèi)，與新合成組裝的MHCI類分子結(jié)合－－－抗原肽-MHCI類分子復合物——高爾基體——轉(zhuǎn)運至細胞膜——提呈給CD8+T細胞。

二antigen

processing鈣連接蛋白：存在于ER腔內(nèi)。限制MHCclassImolecule的移動，調(diào)節(jié)胞內(nèi)MHCclassImolecule的轉(zhuǎn)運，并有利于MHCclassImolecule的組裝，保證其完整性。ClassIMHCPathway

Viralproteinismadeon

cytoplasmicribosomesPlasmamembraneProteasomedegradesproteintopeptidesPeptidetransporterproteinmoves

peptideintoERMHCclassIalphaandbetaproteinsaremadeontherERPeptideassociateswithMHC-IcomplexPeptidewithMHCgoestoGolgibodyPeptidepasseswithMHCfromGolgibodytosurfacePeptideispresentedbyMHC-ItoCD8cytotoxicTcellGolgibodyrERGlobularviralprotein-intact

（二）antigenprocessingviaMHCclassIIpathway1structureofMHCclassIImoleculesandfunctionofIi（invariantchain，恒定鏈）粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（RER)中新合成的MHCII分子以（αβIi）3異九聚體的形式存在，其肽結(jié)合區(qū)域被CLIP（classIIassociatedinvariantchainpeptide，II類分子相關(guān)的恒定鏈多肽）封閉。Ii的主要功能：

a、促進MHCII類分子二聚體的形成，包括組裝和折疊。

b、促進MHCII類分子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運。

c、能阻止MHCII類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)與內(nèi)源性多肽的結(jié)合。Needtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplexIntheendoplasmicreticulumMHCclassIImaturationandinvariantchain

2antigenprocessingviaMHCclassIIpathwayexogenousantigens進入機體后——被APC內(nèi)吞——運至內(nèi)體（endosome）——酸性環(huán)境中被蛋白酶等水解為多肽片段——隨內(nèi)體轉(zhuǎn)運至溶酶體－－－降解為多肽。

MHCII類分子（αβIi）3在與抗原肽結(jié)合前由RER穿過高爾基體——定向運送至內(nèi)質(zhì)體腔，形成富含MHCII分子的MIIC（MHCclassIIcompartment）——與含多肽的內(nèi)體溶酶體結(jié)合——Ii被降解，仍有CLIP，在HLA-DM幫助下——CLIP解離——抗原肽與MHCII分子結(jié)合——形成抗原肽－MHCII類分子復合物（antigenicpeptides-MHCclassIImoleculescomplex）——轉(zhuǎn)運至細胞膜。ClassIIMHCPathwayGlobularproteinEndocytosisProteinisprocessedtopeptidesinendosomeorlysosomeEndosomeLysosomeFusionofendosomeandexocyticvesicleEndoplasmicreticulumClassIIMHCSynthesis3chains:α,βandIiGolgibodyExocyticvesiclefuseswithendosomereleasingIifromαβdimerαβIiImmunodominantpeptidebindstoclassIIMHCEndosomefuseswithplasmamembranePeptideMHC-IIcomplexispresentedtoCD4helperTcellCD4helperTcellIi非依賴途徑（Ii-independentpathway）：部分Ag直接與胞膜表面空載MHC-II類分子結(jié)合后，被吞噬進入細胞內(nèi)，在內(nèi)體中Ag被降解為多肽，然后與再循環(huán)至胞內(nèi)的空載的成熟MHCII類分子結(jié)合，形成穩(wěn)定的抗原肽：MHC分子復合物，轉(zhuǎn)運至細胞膜。MIICcompartmentsortspeptide-MHCcomplexesforsurfaceexpressionorlysoso