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肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

HepatolenticularDegeneration,HLD第一頁，共四十二頁。

1.概述2.病因&發(fā)病機(jī)制3.病理4.臨床表現(xiàn)和疾病分類5.輔助檢查6.診斷和治療7.預(yù)后8.病例討論第二頁，共四十二頁。

肝豆?fàn)詈俗冃?，是由Wilson（1912）首先報(bào)道和描述，故亦稱Wilson病(WD).是一種遺傳性銅代謝異常的疾病。發(fā)病率約為1:50000，其特點(diǎn)是銅沉積在肝、腦、腎、角膜等組織，引起一系列臨床癥狀。WD是常染色體隱性遺傳病，也是至今少數(shù)幾種可治的神經(jīng)遺傳病之一，關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。概述第三頁，共四十二頁。正常銅代謝：在血液中銅與白蛋白疏松地結(jié)合并運(yùn)送至肝臟。在肝臟內(nèi)大部分銅與α-2球蛋白結(jié)合成具有氧化酶活性的牢固的銅藍(lán)蛋白后再釋入血液中。體內(nèi)銅主要通過膽汁經(jīng)膽管排泄至腸道由糞便排出。再有微量銅從尿及汗液中排出體外。遺傳:常染色體隱性人群雜合子頻率1/100~1/200,家族史達(dá)25%~50%病因&發(fā)病機(jī)制第四頁，共四十二頁。Cu＋＋白蛋白銅藍(lán)蛋白,結(jié)合緊密氧化酶活性,呈藍(lán)色Cu＋＋α-2球蛋白肝細(xì)胞中P型銅,結(jié)合疏松容易沉積在組織中銅作為輔基參與多種生物酶合成WD蛋白缺陷Cu＋＋肝臟腎臟角膜腦WD基因13q14.3突變臨床癥狀

P型銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶病因&發(fā)病機(jī)制第五頁，共四十二頁。肝豆?fàn)詈俗冃詴r(shí)，銅代謝異常主要表現(xiàn)為：

（1）膽汁排銅明顯減少

膽汁排銅量?jī)H為常人的20%-40%

（2）銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合率下降

既往認(rèn)為銅藍(lán)蛋白的合成障礙是基本生化缺陷，研究證明，HLD病人血清中銅藍(lán)蛋白前體-脫輔基銅藍(lán)蛋白（未結(jié)合銅）不低，減少的是全銅藍(lán)蛋白。因而，銅與銅藍(lán)蛋白的結(jié)合力下降是本病的基本缺陷之一。病因&發(fā)病機(jī)制第六頁，共四十二頁。第一階段：無癥狀期生后開始銅在肝臟蓄積直至達(dá)到中毒的水平。第二階段：肝損害期銅在肝臟蓄積超過中毒水平。第三階段：肝外癥外期銅在肝外組織器官的蓄積達(dá)到或超過中毒水平。病因&發(fā)病機(jī)制第七頁，共四十二頁。神經(jīng)元變性\脫失,星形膠質(zhì)細(xì)胞增生基底神經(jīng)節(jié)的豆?fàn)詈撕臀矤詈?，殼核病變明顯,蒼白球&尾狀核次之,皮質(zhì)亦可受侵脂肪變性\線粒體破壞\肝細(xì)胞灶性壞死匯管區(qū)炎癥\纖維增生→結(jié)節(jié)性肝硬變緣后彈力層、內(nèi)皮細(xì)胞漿內(nèi)銅顆粒沉積肝腦角膜腎腎小管上皮細(xì)胞變性，胞漿內(nèi)銅沉積病理第八頁，共四十二頁。緣后彈力層角膜K-F環(huán)小葉性肝硬化肝功能異常、肝硬化基底節(jié)、皮質(zhì)和齒狀核精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀損害近端腎小管氨基酸、蛋白以及鈣和磷酸鹽的流失第九頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

發(fā)病年齡3-60歲，以7-12歲最多見。男女發(fā)病相等。早起的臨床癥狀不一。

首發(fā)癥狀約50%為肝病表現(xiàn)，20%為神經(jīng)系統(tǒng)，其余約30%以肝病和神經(jīng)系統(tǒng)的混合表現(xiàn)開始。少數(shù)病例以溶血性貧血、骨關(guān)節(jié)癥狀、血尿或精神障礙等起病。

起病年齡小，多以肝病為主訴，病程較急。起病年齡大者，常以肝病或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀開始，病程發(fā)展可能較緩。第十頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

1.肝臟癥狀：可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎的病程。常見食欲不振、疲乏、嗜睡、黃疸、腹痛等。體格檢查可見肝脾腫大、肝區(qū)壓痛、浮腫等體征。輕者可只見肝脾腫大而無臨床癥狀。

肝臟損害逐漸加重可出現(xiàn)肝硬化癥狀，脾臟腫大，脾功亢進(jìn)，腹水，食道靜脈張、出血傾向及肝昏迷等。

第十一頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

2.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：基底神經(jīng)節(jié)（尾狀核\殼核）受損征:常以細(xì)微的震顫、輕微的言語不清或動(dòng)作緩慢為其首發(fā)癥狀。典型者以錐體外系癥狀為主，表現(xiàn)為四肢肌張力強(qiáng)直性增高，運(yùn)動(dòng)緩慢，面具樣臉，語言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困難。不自主動(dòng)作以震顫最多見，常在活動(dòng)時(shí)明顯，嚴(yán)重者也可有扭轉(zhuǎn)痙攣、舞蹈樣動(dòng)作和手足徐動(dòng)癥等。第十二頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

大腦皮層受損征:精神癥狀以情感不穩(wěn)和智能障礙較多見，易沖動(dòng)，注意力不集中和思維緩慢。嚴(yán)重者抑郁、人格改變、智力衰退。少數(shù)可有腱反射亢進(jìn)和錐體束征，有的可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作

。小腦受損征：共濟(jì)失調(diào)&語言障礙第十三頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)⒊角膜色素環(huán)(Kayser-Fleischerring，K-F環(huán))：角膜內(nèi)彈力層銅沉積，故角膜邊緣形成色素環(huán)，呈棕黃或棕綠、棕灰色，寬約1~3mm，可達(dá)4~5mm，為本病特有體征，初期需用裂隙燈檢查，以后肉眼亦可見到。

第十四頁，共四十二頁。K-F環(huán)凡以神經(jīng)精神癥狀起病者，幾乎均可見K-F環(huán)；以肝病癥狀或以溶血性貧血為主要臨床表現(xiàn)者，約75%可見此環(huán)。第十五頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

⒋腎臟損害：

因腎小管尤其是近端腎小管上皮細(xì)胞受損，臨床表現(xiàn)為重吸收功能障礙，可出現(xiàn)蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。當(dāng)腎小管重吸收障礙、腎小管性酸中毒以及佝僂病同時(shí)存在時(shí)，即為范可尼綜合征（Fanconisyndrome）的表現(xiàn)。

第十六頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

⒌血液系統(tǒng):

溶血性貧血多發(fā)生在早期或與肝病同時(shí)出現(xiàn)，一般溶血為一過性，但可反復(fù)發(fā)作。貧血多為輕中度，血膽紅素較高，Coombs’試驗(yàn)陰性。導(dǎo)致溶血的原因不明，有人認(rèn)為是由于肝臟在短期內(nèi)大量釋放銅入血，紅細(xì)胞大量攝取銅，導(dǎo)致對(duì)細(xì)胞膜和血紅蛋白的氧化損傷，也有人認(rèn)為銅的毒性作用是對(duì)細(xì)胞膜磷脂的氧化作用。第十七頁，共四十二頁。臨床表現(xiàn)

⒍骨骼改變:可有骨骼畸形或關(guān)節(jié)疼痛。最易受累的關(guān)節(jié)是膝、踝關(guān)節(jié)，雙下肢彎曲變形，也可有自發(fā)性骨折或疼痛。肝、腎功能損害影響維生素D代謝活性物質(zhì)的生成，使25-α羥孕酮減少，從而引起維生素D缺乏性佝僂病。7.其他癥狀：

心律失常，心電圖異常，皮膚色素沉著，指甲弧呈藍(lán)色，胰腺受損有胰功能不全和糖尿病等。第十八頁，共四十二頁。疾病分類1.肝型

a.持續(xù)性血清轉(zhuǎn)氨酶升高；b.急性或慢性肝炎；c.肝硬化；d.暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）2.腦型

a.帕金森綜合征；b.運(yùn)動(dòng)障礙：扭轉(zhuǎn)痙攣、手足徐動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)；c.口-下頜肌張力障礙：流涎、講話困難、吞咽障礙；d.精神癥狀3.其他類型

以腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害或溶血性貧血為主；4.混合型

以上各型的組合第十九頁，共四十二頁。實(shí)驗(yàn)室檢

查1.血清銅藍(lán)蛋白2.非銅藍(lán)蛋白血清銅3.尿銅4.肝銅5.放射性核素銅滲入試驗(yàn)輔助檢查第二十頁，共四十二頁。輔助檢查⒈血清銅藍(lán)蛋白:

血清銅藍(lán)蛋白降低是診斷本病的重要依據(jù)之一。

正常小兒血清銅藍(lán)蛋白值為200~400mg/L。本病時(shí)血清銅藍(lán)蛋白低于200mg/L，甚至在50mg/L。5%的病人銅藍(lán)蛋白不減低或在正常低限。2.非銅藍(lán)蛋白血清銅：正常小兒血銅11.3~29.2umol/L。本病非銅藍(lán)蛋白結(jié)合銅相對(duì)有所增加，但血銅總量減低，因?yàn)殂~藍(lán)蛋白結(jié)合銅減低。血清銅測(cè)定對(duì)本病診斷價(jià)值不大。第二十一頁，共四十二頁。輔助檢查3.尿銅:

正常小兒尿銅低于0.6umol/24小時(shí)。本病時(shí)尿銅增加，可達(dá)每24小時(shí)1.57~15.7umol以上。4.肝銅:

肝穿刺做肝銅檢測(cè)。在尚未出現(xiàn)癥狀前肝銅已有明顯增加，超過100ug/g，多數(shù)超過250ug/d。5.放射性核素銅滲入試驗(yàn)：靜脈注射同位素64Cu后，正常人血中64Cu活性先升高，然后逐漸下降，4-48小時(shí)內(nèi)肝內(nèi)合成的銅藍(lán)蛋白釋放至血中，血64Cu又上升。本病時(shí)血64Cu下降緩慢，無第二次上升。

第二十二頁，共四十二頁。輔助檢查影像學(xué)顱腦CT檢查：雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)可見異常低密度影，尾狀核頭部、小腦齒狀核部位及腦干內(nèi)也可有密度減低區(qū)，大腦皮層和小腦可示萎縮性改變。頭顱MRI檢查：異常信號(hào)常見于基底節(jié)，其次在丘腦、腦干和齒狀核，T1加權(quán)像為低信號(hào)和稍低信號(hào)，T2加權(quán)像為高信號(hào)。病灶雙側(cè)對(duì)稱為其特點(diǎn)。第二十三頁，共四十二頁。輔助檢查第二十四頁，共四十二頁。輔助檢查肝腎損害相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查基因檢測(cè)

癥狀前診斷可檢出雜合子第二十五頁，共四十二頁。診斷診斷根據(jù)四條標(biāo)準(zhǔn)①肝病史/肝病征＋錐體外系體征②血清銅藍(lán)蛋白顯著降低和/或肝銅增高③角膜K-F環(huán)④陽性家族史確診WD--符合①②③或①②④很可能的典型WD--符合①③④很可能的癥狀前WD--符合②③④可能的WD--符合4條中的2條第二十六頁，共四十二頁。治療治療的基本原則是低銅飲食、用藥物減少銅的吸收和增加銅的排出.1、低銅高蛋白飲食：應(yīng)盡量避免食用含銅多的食物，如堅(jiān)果類、巧克力、豆類、菌類、貝殼類、各種動(dòng)物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白質(zhì)飲食能促進(jìn)尿銅的排泄。每日銅攝入低于1.5毫克，飲用水應(yīng)軟化。第二十七頁，共四十二頁。青霉胺三乙撐四胺雙鹽酸鹽（曲恩?。╀\劑其它2.藥物治療治療第二十八頁，共四十二頁。（1）D-青霉胺：能結(jié)合血漿及組織中的過量游離銅，并從尿中排出，而且能與銅在肝中形成無毒的復(fù)合物，從而消除銅在游離狀態(tài)下的毒性。劑量為每日0.02g/kg，分2~3次于餐前口服。年長(zhǎng)兒0.8~1.0g/d,兒童0.5~0.75g/d。因?yàn)榍嗝拱酚锌咕S生素B6的作用，建議服用青霉胺的同時(shí)應(yīng)用維生素B6（25mg/D）。副作用：患者首次使用本藥時(shí)，應(yīng)作青霉素皮試。開始服用可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等癥狀，可與激素合用。極少數(shù)可發(fā)生骨髓抑制、狼瘡樣綜合征、腎病綜合征等嚴(yán)重副作用，可停藥更改治療方法。治療第二十九頁，共四十二頁。治療（2）鋅劑：通過競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制抑制銅在腸道吸收，致使糞銅排泄增多?？诜\劑后，血漿鋅濃度增高，則銅含量可相應(yīng)減少，尿銅排泄也有一定增加。常用為硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。劑量為年長(zhǎng)兒（體重45kg以上）或成人元素鋅每次50mg，兒童每次25mg，每日3~4次餐前口服。副作用輕，偶有惡心、嘔吐等消化道癥狀。第三十頁，共四十二頁。治療（3）曲恩汀

療效與青霉胺相似，已廣泛用于歐洲，可能是不能耐受青霉胺患者的首選的螯合治療。（4）其他銅螯合劑:

四環(huán)硫代鉬(Tetrathiomolybdate)

二巰基丙醇(BAL)

二巰基丙磺酸(DMPS)

依地酸鈣鈉(EDTA-Na-Ca)第三十一頁，共四十二頁。治療3.對(duì)癥治療肌強(qiáng)直:可服用抗膽堿能藥物如安坦；震顫或強(qiáng)直明

顯者可用左旋多巴或復(fù)方多巴興奮激動(dòng):安定類或鎮(zhèn)靜藥物；精神癥狀明顯可用抗精神病藥物白細(xì)胞減少:

可用利血生、鯊肝醇、維生素B4；如有溶血發(fā)作時(shí)，可用腎上腺皮激素或血漿替換療法。保肝治療：可服用美能、優(yōu)思弗等，對(duì)有明顯肝硬化或肝功能衰竭患者，原位肝移植可延長(zhǎng)存活期。第三十二頁，共四十二頁。4.手術(shù)治療脾切除術(shù)嚴(yán)重脾功能亢進(jìn)→白細(xì)胞&血小板顯著↓者肝移植治療無效的嚴(yán)重肝衰竭病例治療第三十三頁，共四十二頁。

本病應(yīng)堅(jiān)持終身治療，如早期確診，予以驅(qū)銅

治療，可防止肝臟和神經(jīng)癥狀的發(fā)生，如已發(fā)生也可得到改善。未經(jīng)治療的病人多在癥狀發(fā)生后數(shù)年內(nèi)死亡。急性肝衰竭、門脈高壓伴食道靜脈曲張破裂出血和進(jìn)行性腦功能障礙者，預(yù)后不良。預(yù)后第三十四頁，共四十二頁。病歷討論患兒，男，11歲；以“發(fā)現(xiàn)皮膚黃染10余天，鞏膜黃染1周”入院。查體：神清，精神反應(yīng)可，全身皮膚粘膜中重度黃染，鞏膜中度黃染，無皮疹、出血點(diǎn)，雙手可見肝掌，無蜘蛛痣。雙眼瞼稍水腫，瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏，口唇稍蒼白，雙側(cè)扁桃體無腫大，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心音有力，98次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，腹部靜脈無顯露，全腹無壓痛、反跳痛，肝臟肋下2cm，質(zhì)韌，劍突下未及，脾肋下未及，肝區(qū)有叩擊痛，振水音陽性，移動(dòng)性濁音陽性。雙下肢凹陷性水腫，肌力和肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。第三十五頁，共四十二頁。病歷討論肝功能：轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高，白蛋白降低第三十六頁，共四十二頁。病歷討論凝血功能：凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，凝血酶原活度降低第三十七頁，共四十二頁。病歷討論血常規(guī)：血紅蛋白下降11.8患兒輸注1單位紅細(xì)胞懸液。11.8coombs'試驗(yàn)陰性；11.10血涂片：紅細(xì)胞大小不均，中央淡染區(qū)增大，可見棘形紅細(xì)胞。第三十八頁，共四十二頁。病歷討論

血清銅藍(lán)蛋白低于200mg/L（0.2g/L）為異常。11.13微量元素：24小時(shí)尿量1.011；尿銅1.592mg；銅24.8umol/L;11.18微量元素：24小時(shí)尿量0.931;尿銅1.000mg；銅17.0umol/L；本病時(shí)尿銅增加，可達(dá)每24小時(shí)1.57~15.7umol以上。第三十九頁，共四十二頁。輔助