章-20控遲釋制劑與靶向

一、緩釋、控釋給藥系緩控釋制劑的特點(diǎn)②使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于緩控釋制劑的不足藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；藥物被在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。（一）影響因理化因半衰期＜1h衰期＞24h的藥物不適宜代生物利用度都會(huì)降低。（二）緩釋、緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥（t1/為2~8），半衰期小于1h或大于12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋惑控釋制劑?？股仡愃幬铮捎谄淇咕Ч蕾囉诜鍧舛?，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。生物利用度峰濃半衰期長(zhǎng)的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h阻滯劑(retardant控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘骨架型阻滯材料有緩釋包衣材①不溶性高分子材增稠劑3、釋藥機(jī)（一）溶出（二）擴(kuò)散含水性孔道的包衣

零級(jí)釋符合Higuchi包制成微制成乳（三）溶蝕與擴(kuò)散相結(jié)（四）滲透壓機(jī)（激光（激光或高速機(jī)械鉆（水溶性藥物和水溶聚合物或其他輔料（水不溶性聚合物此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無關(guān)，缺點(diǎn)是造價(jià)貴，另外對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。（五）離子交由水不溶聯(lián)聚合物組成的樹酯，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過交換將藥物游離釋放出來。樹脂+—藥物+ 樹脂+—X-+藥物樹脂-—藥物+ 樹脂--—Y++藥物（一）骨架型緩釋、骨架親水性凝膠骨架蠟質(zhì)骨架不溶性骨架緩釋、控釋顆粒（微囊）（二）膜控型緩釋微孔膜包衣腸溶膜控釋滲透泵質(zhì)量評(píng)釋放度試驗(yàn)方根據(jù)《中國(guó)藥典》2005控釋制劑的體外藥物釋放度試驗(yàn)。取樣點(diǎn)的設(shè)釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的時(shí)間間隔，且累積釋放率要求達(dá)到90%以上。除另有規(guī)定外，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個(gè)取樣點(diǎn)：1)t為開始0.5~1h(累積釋放率約 藥物是否有突釋；2)t為中間時(shí)3)最后的取樣時(shí)間點(diǎn)(累積釋放率約﹥75%)， 釋藥量是否基本完全系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認(rèn)為具有相關(guān)性。體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)反映緩、控釋制劑整外只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測(cè)體況。②應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩分析原理建外釋放的平均時(shí)間與體內(nèi)平均滯留時(shí)間之間的相關(guān)，由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時(shí)間可有很多不同的體內(nèi)曲線，因此體內(nèi)平均滯留時(shí)間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線；③將一個(gè)釋放時(shí)間點(diǎn)（50%、100%）與一個(gè)藥代動(dòng)力學(xué)（如AUC、Ca、x）之間單點(diǎn)相關(guān)，但它只說明部分相關(guān)。過程體內(nèi)-體外相關(guān)性的建體外累積釋放率-體內(nèi)吸收率-體內(nèi)-當(dāng)體外藥物釋放為體內(nèi)藥物吸收的限速因素時(shí)，可利用線性最小二乘法回歸原理，將同批試樣體外釋放曲線和體內(nèi)吸收曲線上相對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放率和吸收率回歸，得直線方程。如果直線的相關(guān)系數(shù)大于臨界相關(guān)系數(shù)（P<0.01）時(shí)和定位釋藥系口服定時(shí)釋（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem)就是根據(jù)的生物節(jié)(pulsed/pulsatilerelease)、定時(shí)（timeclock)、鬧鐘(alarmclock)和時(shí)控突釋系統(tǒng)(timecontrolledexplosivesystem)口服定時(shí)釋藥（一）滲透泵定時(shí)（二）包衣脈沖系（三）柱塞型定時(shí)滲透泵定時(shí)釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)高時(shí)釋放一個(gè)脈沖劑量的藥物該病節(jié)律變化的需（二）包衣脈沖系controlledexplosionsystem）是用外崩解物質(zhì)崩解而膜的時(shí)間來控制藥包衣脈沖片按其外層材料可分為半（三）柱塞型定時(shí)釋藥膠柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等口服定位釋口服定位釋藥系統(tǒng)(oralsitspecificdrugdeliverysystem是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。目的（四）胃定位釋藥系系統(tǒng)(oralstomach-retaineddrugdeliverysystem)，對(duì)于易在胃中吸收（五）口服結(jié)別是日服一次的制劑的開發(fā)具有指導(dǎo)意義OCDDS的類型時(shí)控性pH敏感型生物降解型（六）口服小第三節(jié)向制靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(ingdrugsystemTDS)，是指載體將藥物通過局部給藥或利用生物學(xué)特性，如H梯度(口服制劑的結(jié)腸靶向)、毛細(xì)血管直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應(yīng)、病變部位的特殊化學(xué)環(huán)境(如：值)和一些物理(如：磁場(chǎng))，將藥物傳送到病變、組織或細(xì)胞。靶向制劑適用于①藥劑學(xué)方面穩(wěn)定性低或溶解靶向制劑的三要素的靶組織、靶、靶細(xì)胞甚至細(xì)胞內(nèi)的二、靶向制劑的體內(nèi)作用機(jī)制和分靶向制劑的分1、按載體的不同，靶向制劑可分為脂、毫微粒、毫微球、復(fù)合型乳劑等；2、按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、直腸給藥系統(tǒng)、結(jié)腸給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)、皮膚給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等；3、按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑、腦靶向制劑等。4藥物的靶向從到達(dá)的部位講可分三級(jí)，即：第二級(jí)指到達(dá)特定第三級(jí)指到達(dá)細(xì)胞內(nèi)特定的部5靶向制劑可大體分為、主動(dòng)、物理化(1)靶向制劑(passivetageting是利用載體的組成、粒徑、電荷等特征，通過生物體內(nèi)各組織細(xì)胞的內(nèi)吞、融合、吸附和材料交換，通過毛細(xì)血管截留，或利用病變組織的毛細(xì)血管高通透性特征，而傳遞至靶區(qū)的制劑。即自然靶向制劑，通常粒徑在2.5~10μm，大部分積集在巨噬細(xì)胞；小于7μm時(shí)髓；大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)單核－巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)微粒的攝取主要由微粒吸附血液中的調(diào)理素(on，包括G、補(bǔ)體3b或纖維結(jié)合素fibronecin)和巨噬細(xì)胞上有關(guān)受體完成的：吸附調(diào)理素的微粒粘附在巨噬細(xì)胞表面，然后通過內(nèi)在的生化作用(內(nèi)吞、融合等)被巨噬細(xì)胞攝取。靶向制劑的載體：乳劑(有淋巴親和性)、脂、微球和納米粒(nanopartiale，包括納米囊ocapsule和納米球nanosphre，具有緩釋、靶向、保護(hù)藥物、提高療效和降低毒副作用的特點(diǎn))等。(2)主動(dòng)靶向制劑(activeing主動(dòng)靶向制劑是用修飾的藥物載體作“，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效，如連接特定的配體、單克隆抗體或前體藥物。如果微粒要通過主動(dòng)靶向到達(dá)靶部位而不被毛細(xì)血管(直徑7)截留，通常粒徑不應(yīng)大于4μm。主動(dòng)靶向制劑包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類制劑。修飾的藥物載體：修飾脂[免疫脂、長(zhǎng)循環(huán)脂(long-circulatingliposome)、糖基修飾脂]、修飾納米球(PEG修飾納米球、前體藥物：抗癌藥(制成磷酸酯或酰胺類前體藥物大分子復(fù)合物：藥物與聚合物、抗體、配體以共價(jià)鍵形成的分子復(fù)合物，主要用于腫瘤靶向研究。(3)物理化學(xué)靶向制劑(physicalandchemicalingpreparation)物理化學(xué)靶向制劑是應(yīng)用某些物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。物理化學(xué)靶向制劑：磁導(dǎo)向制劑(磁性微球、磁性納米囊)、熱敏感制劑(熱敏脂、熱敏免疫脂)、pH敏感制劑(pH敏感脂、pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng))、栓塞靶向制劑等。靶向制劑的靶向制劑應(yīng)具有以用特點(diǎn)：使藥物具有藥理活性的專一性，增加藥物對(duì)靶組織的指向性和滯留性，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的毒性，減少劑量，提高藥物制劑的生物利用度。成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個(gè)要素。11、靶向功化療仍是目前常用的治療之一，通過向腫瘤組織輸送藥物來殺死癌細(xì)胞，但同時(shí)對(duì)健康細(xì)胞也有損害。因此研制具有免疫促進(jìn)作用的靶向制劑，對(duì)于根治腫瘤有著重要價(jià)值。關(guān)于肝靶向制劑如用糖蛋白、脂蛋白、膽酸(鹽)等改進(jìn)可使載體向肝組織選擇性地傳輸活性物質(zhì)，最近將5-FU、胰島素制成的毫微粒，主要靶向部位在肝臟。鹽酸川芎嗪(LTH)有擴(kuò)張肺血管、降低肺動(dòng)脈高壓的作用，可用于肺動(dòng)脈高壓癥的防治。研究者制成LH肺靶向微球，從熱解穩(wěn)定性、載藥量和體外釋放模式等方面進(jìn)行了研究；靶向制劑經(jīng)人的實(shí)驗(yàn)研究表明粒徑在3μm范圍內(nèi)的易濃集于肺，過小易到達(dá)肝，過大易在靜注時(shí)栓塞。脂用作皮膚局部給藥的載體，如益康唑脂制成凝膠、軟膏劑用于治療皮膚真菌；亞硝酸控制解聚法制得低分子肝素脂噴霧凝膠，能明顯促進(jìn)透皮吸收，優(yōu)于普通軟膏劑和水凝膠劑。2、靶向和緩(控)90年代起國(guó)外研究出第二代脂，稱為空間脂或長(zhǎng)循環(huán)脂。以往脂因在體內(nèi)與促進(jìn)吞噬細(xì)胞具有吞噬能力的調(diào)理素結(jié)合或通過受體介導(dǎo)途徑迅速被單核吞噬細(xì)胞降解，故半衰期短，而限制其大生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。新一代脂因表面含有棕櫚酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇(PEG)等類脂衍生物，能有效地，從而降低了與吞噬細(xì)胞的親有關(guān)具有定位、控釋作用的靶向制劑。如結(jié)腸靶向粘附釋藥系統(tǒng)(SBDDS)的研究，據(jù)這種釋藥系統(tǒng)使藥物經(jīng)口服后，避免在上消化道釋放，而將藥劑運(yùn)送到回盲腸后開始崩解和釋放出藥物，且在一定時(shí)間內(nèi)粘附于結(jié)腸粘膜表面，以一定速度釋放藥物，從而達(dá)到提高藥物局部濃度和生