QA需要的水系統(tǒng)和環(huán)境監(jiān)控體系課件

內容制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測趨勢分析和質量回顧環(huán)境監(jiān)測結果超標案例分析1內容制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測1飲用水監(jiān)控飲用水監(jiān)測方案周

期項

目檢驗機構取樣點1次/月性狀、pH、電導率、菌落總數公司QC貯罐、制水間入口、品管最末端2次/年全項檢測當地衛(wèi)生防疫部門飲用水進口飲用水監(jiān)控飲用水監(jiān)測方案周期項目檢驗機構取2PW系統(tǒng)監(jiān)控純化水系統(tǒng)監(jiān)測方案周

期項

目取樣點1次/周全項監(jiān)測（內毒素一月一次）貯罐總出水口、總回水口制水系統(tǒng)出口1次/月全項監(jiān)測（內毒素除外）各使用點在線監(jiān)測（如電導率）崗位的定期監(jiān)測（通常2小時一次、如酸堿度、氯化物）。3PW系統(tǒng)監(jiān)控純化水系統(tǒng)監(jiān)測方案周期項目取樣WFI系統(tǒng)監(jiān)控注射用水系統(tǒng)監(jiān)測方案周

期項

目取樣點每罐配制前全項監(jiān)測制水系統(tǒng)出口、配制罐出水口1次/周全項監(jiān)測制水系統(tǒng)出口、貯罐、總回水口1次/月除不揮發(fā)物、硝酸、亞硝酸、重金屬外其他項目總送水口、各使用點備注：⑴調配用注射用水按原料藥進行批次管理，相關要求參見《批號管理規(guī)程》（SOPxxxx）。在線監(jiān)測（如溫度、電導率、TOC）崗位的定期監(jiān)測（通常2小時一次，如pH、氯化物）。4WFI系統(tǒng)監(jiān)控注射用水系統(tǒng)監(jiān)測方案周期項目取純蒸汽管理參考標準：純蒸汽冷凝水：參照注射用水標準質量控制：每半年進行純蒸汽冷凝水的全項檢測根據需要制訂部分檢測項目、監(jiān)測周期，如pH、電導率、TOC、微生物限度、內毒素。（每個月）發(fā)展趨勢：純蒸汽飽和度、干燥值、過熱值的檢測。5純蒸汽管理參考標準：5水質管理的主要特性TOC：監(jiān)測制藥用水中有機物的含量。電導率：監(jiān)測制藥用水中離子性物質的含量。微生物限度：水樣檢測為系統(tǒng)內的浮游微生物（PlanktonicMicro-organisms）生物膜：浮游微生物的發(fā)生源。細菌內毒素注射用水、注射劑生產過程中，污染可能性最高的發(fā)熱性物質。6水質管理的主要特性TOC：監(jiān)測制藥用水中有機物的含量。6二、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測1，潔凈區(qū)級別標準2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測方案4，環(huán)境監(jiān)測儀器、設備、培養(yǎng)基7二、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測1，潔凈區(qū)級別標準71，潔凈級別及標準潔凈級別懸浮粒子最大允許數/米3

Atrest/靜態(tài)Inoperation/動態(tài)Grade≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B352029

3520002900

C3520002900352000029000D352000029000不作規(guī)定Notdefined新版GMP（2010修訂）和EU-GMP、WHO-GMP2009建議稿標準一致。

81，潔凈級別及標準潔凈懸浮粒子最大允許數/米3Atres級別b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小時c接觸碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－91，潔凈級別及標準微生物控制動態(tài)標準級別b浮游菌沉降碟接觸碟5指手套A1111B1092，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測懸浮粒子的要求：附錄1<無菌藥品>第九、十條1、A級區(qū)確認時的采樣量不少于1m32、潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)測懸浮粒子的動態(tài)監(jiān)測關鍵操作的全過程，對A級區(qū)進行粒子監(jiān)測A級區(qū)的監(jiān)測頻率、取樣量，及時發(fā)現人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B級區(qū)：類似于A級區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調整C級區(qū)：質量風險管理原則確定D級區(qū)：一般不作要求，（法規(guī)：必要時）對于C/D級區(qū)的自凈時間應達到規(guī)定要求102，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測懸浮粒子的要求：附錄1<無菌藥品>第2，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測取樣量和取樣點ISO14644-1B.4.2節(jié)有明確的采樣量的計算公式：采樣量（升）=(20/級別中最大粒子限度）×1000，顯然對于A級，采樣量為(20/20)×1000=1米3

從上式中可見，級別要求越低，取樣量就越小取樣點數由B.1.1公式：取樣點數NL

=

A，A為潔凈區(qū)面積，例如10米×5米的區(qū)域，取樣點應為8（取整數）取樣點均勻分布，位于工作面高度注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時加以采用112，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測取樣量和取樣點注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時微生物的要求：附錄1<無菌藥品>第十一條監(jiān)測方法有：1，空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動法定量空氣浮游菌采樣法--主動法2，環(huán)境表面監(jiān)測表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）3，人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法）2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測12微生物的要求：附錄1<無菌藥品>第十一條2，潔凈區(qū)的驗證1，空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動法沉降碟在空氣中的暴露時間<4小時監(jiān)控整個灌裝過程只能給出定性和半定量的數據應結合空氣浮游菌的數據，對沉降碟的結果進行評價定量空氣浮游菌采樣法--主動法撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀應取一定體積的空氣（取樣體積應有代表性）儀器應經過校驗2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測131，空氣浮游菌監(jiān)測2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測132，環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法應對接觸產品表面、設備、地面、墻面等定期監(jiān)測接觸蝶法：適用于平整表面

取樣面積25cm2

培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣

培養(yǎng)基中應含有中和劑/保護劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面

取樣面積~25cm2

定性或定量表面樣應在無菌操作結束時取

以最大限度地降低無菌制造過程中關鍵表面污染的風險2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測142，環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測142，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法），取樣時間一般為：工作結束，離開潔凈區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）生產過程中隨時監(jiān)測特別注意：不得在剛消毒過后取樣152，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，人員監(jiān)測15其它事項每個受訓者必須經過3次更衣試驗確認合格后才能進入無菌操作區(qū)。資格確認合格的操作員工每年需重復一次更衣試驗。

當有已確認合格的人員有違反更衣程序趨向時，須重復l～3次更衣試驗。連續(xù)3次監(jiān)測不合格人員，取消相關資質，需重新培訓和進行更衣驗證。在連續(xù)10次監(jiān)測中，如有4次不合格的人員，取消相關資質，需重新培訓和進行更衣驗證。采樣點參考標準（CFU·皿）采樣點參考標準（CFU·皿）手套≤3口罩≤10胸口≤5前額≤5前臂≤5靴子—褲子接合處≤5無菌區(qū)人員監(jiān)測合格標準2，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測16其它事項采樣點參考標準采樣點參考標準手套≤3口罩≤10胸口≤3，環(huán)境監(jiān)測方案潔凈區(qū)應制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測和靜態(tài)監(jiān)測。關鍵項目：懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取樣計劃的影響因素：產品類型、生產過程、設施/工藝設計、生產密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測歷史數據等。取樣點的選擇主要取決于潔凈室的設計和生產要求。環(huán)境監(jiān)測計劃案例。環(huán)境監(jiān)測動態(tài)標準。173，環(huán)境監(jiān)測方案潔凈區(qū)應制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)控整體要求潔凈區(qū)監(jiān)測年度潔凈級別確認日常環(huán)境監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測靜態(tài)監(jiān)測無菌生產區(qū)A/B最終滅菌C級的主要功能間C級區(qū)域D級區(qū)域18環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)控整體要求潔年度潔凈級別確認日常環(huán)境監(jiān)測動取樣區(qū)域取樣頻率百級或更嚴Class100orbetterroomdesignations1次/班毗鄰百級區(qū)如萬級SupportingareasimmediatelyadjacenttoClass100(e.g.，Class10，000)1次/班其它輔助區(qū)域－10萬級Othersupportareas2次/周可能與產品/容器接觸區(qū)域

Potentialproduct/containercontactareas2次/周10萬級或以下orlowerOthersupportareastoasepticprocessingareasbutnon-productcontact1次/周參考：USP31－1116從表中可以看出，美國藥典中沒有明確B級，但有100級、1萬級、10萬級甚至更低級別，劃分比較靈活，按需要而定。美國藥典微生物監(jiān)測頻率環(huán)境監(jiān)測方案19取樣區(qū)域取樣頻率百級或更嚴Class100orbe環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目最終滅菌產品

生產區(qū)域稱量配料、配液

（C級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物灌封間

（C/A級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物軋蓋間、洗塞間

（C/A級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物容器精洗區(qū)

（D級區(qū)）兩周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目最終滅菌產品20環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目非最終滅菌產品

生產區(qū)域稱量配料、配液

（C/A級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無菌灌封輔助區(qū)

（C級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無菌灌封間

(B/A級區(qū))每班一次

每批一次空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目非最終滅菌產21環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目取樣間

(C/A級區(qū))每周一次

每次取樣空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物微生物實驗室無菌實驗室

(B/A級區(qū))每次實驗空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套表面微生物限度檢查實驗室

（C/A級區(qū)）每次實驗空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物抗生素效價測定室

（D級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目取樣間

(C22潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時考慮因素：哪些部位的微生物污染最可能對產品質量造成不良影響？在生產過程中，什么地點最容易長菌？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位？什么活動會導致污染的擴散？在某一部位的取樣操作，足以導致測試數據的差錯或污染產品？取樣只應在生產結尾換班時進行嗎？23潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時考慮因素：23潔凈區(qū)監(jiān)測的位置系統(tǒng)取樣點環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者已灌裝的容器潔凈室空氣最接近工作區(qū)域水使用點表面（廠房）地面、門把手、墻、簾子表面（設備）灌裝線、控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣離開壓縮機最遠點無菌檢查系統(tǒng)最接近真空源的接口灌裝線操作人員至少要檢手指印單向流（例如，單向流罩）靠近活動最多的區(qū)域示例24潔凈區(qū)監(jiān)測的位置系統(tǒng)取樣點環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者潔凈區(qū)監(jiān)測的位置示例：無菌灌裝線取樣點應在產品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無菌部件進行連接操作的部位操作人員頻繁活動處（不影響生產過程）注意：靠近產品，但不接觸產品的位置25潔凈區(qū)監(jiān)測的位置示例：無菌灌裝線25浮游菌、沉降菌取樣點沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離地80cm左右，或操作臺面。浮游菌、沉降菌監(jiān)控點的設置根據生產工藝及污染風險綜合考慮。26浮游菌、沉降菌取樣點沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離潔凈區(qū)表面微生物取樣點C級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人員十指手套。對C級下的局部A級區(qū)取樣宜在生產結束后進行，避免造成污染。地面取樣墻面取樣灌裝機（A級）產品轉移（A級）27潔凈區(qū)表面微生物取樣點C級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人潔凈區(qū)表面微生物取樣點B級區(qū)接觸碟取樣位置應能及時發(fā)現潛在污染風險，在受污染可能性較高的位置布點。無菌分裝設備門進出B級區(qū)門把手儀器、設備操作鍵、觸摸屏等傳遞窗門把手28潔凈區(qū)表面微生物取樣點B級區(qū)接觸碟取樣位置應能及時發(fā)現潛在污

使用前

擦拭后預制培養(yǎng)基無菌擦拭棒SCD培養(yǎng)基頸部保護套拭子使用方法：1、拔除下端保護套，取出拭子用

無菌液體潤濕

2、擦拭取樣表面（一般為25cm2）

3、取樣結束后將拭子放回保護套

4、將擦拭棒頸部掰斷，上端SCD培養(yǎng)基流入保護套中并浸沒拭子5、將整個擦拭棒放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)SCD培養(yǎng)基29 使用前 擦拭后預制培養(yǎng)基無菌擦拭棒SCD培養(yǎng)基頸部保護套無菌試驗預制培養(yǎng)基

一般TGC配制后會有氧化層，中國藥典規(guī)定在無菌試驗前其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/5，培養(yǎng)結束后其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/3。圖中TGC培養(yǎng)基瓶中充入保護性氣體（抗氧化），有利于試驗結果的判斷。預制培養(yǎng)基30無菌試驗預制培養(yǎng)基預制培養(yǎng)基30預制培養(yǎng)平板包裝無菌區(qū)使用預制平板：一般采用三層包裝形式：55mm接觸平板90mm預制平板31預制培養(yǎng)平板包裝無菌區(qū)使用預制平板：一般采用三層包裝形式：5預制平板進入潔凈區(qū)預制平板進入無菌區(qū)，須避免對監(jiān)控區(qū)域的污染。去除最外層包裝

放入傳遞窗開啟紫外燈消毒外表面消毒處理32預制平板進入潔凈區(qū)預制平板進入無菌區(qū)，須避免對監(jiān)控區(qū)域的污染預制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點采樣2，取樣位置消毒

3，用無塵布清潔4，標明取樣點編號5，平板入無菌保管袋6，保管袋密封待培養(yǎng)33預制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點采樣2，取預制平板使用示意圖浮游菌監(jiān)測示意圖：使用前噴酒精進行消毒，開啟至少5分鐘消毒完成，放入90mm平板裝上無菌采樣托盤設置采樣量，啟動采樣采樣完成取出平板（有明顯凹坑）蓋上培養(yǎng)皿蓋，裝入無菌保管袋待培養(yǎng)未經采樣空白平板34預制平板使用示意圖浮游菌監(jiān)測示意圖：使用前噴酒精進行消毒，開三、趨勢分析和質量回顧1，警戒限和糾偏限的設定2，趨勢分析3，質量回顧35三、趨勢分析和質量回顧1，警戒限和糾偏限的設定351，警戒限和糾偏限的設定應設定在法定標準值以下。警戒限

根據驗證數據

根據歷史監(jiān)測數據并進行趨勢分析后制定糾偏限

參考GMP和藥典等法規(guī)要求

根據歷史監(jiān)測數據并進行趨勢分析后制定361，警戒限和糾偏限的設定應設定在法定標準值以下。36警戒限和糾偏限的設定設定的基準值不只是用來判定合格與否，而是用于過程控制的設定值。若監(jiān)測結果顯示超過基準值，根據各個基準值的定義采取相應的處理措施。關鍵項目應年度趨勢分析，根據趨勢分析的結果制定警戒限和糾偏限。GMP第一百零一條應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。發(fā)現制藥用水微生物污染達到警戒限度、糾偏限度時應當按照操作規(guī)程處理。37警戒限和糾偏限的設定設定的基準值不只是用來判定合格與否，而是法定標準運行設定標準運行通常值管理設計目標糾偏限ActionLevel糾偏限ActionLevel警戒限AlertLevel警戒限AlertLevel警戒限和糾偏限的設定38法定標準運行設定標準運行通常值管理設計目標糾偏限糾偏限警戒限設定示例潔凈度級別塵埃粒子數（≦0.5m）浮游菌警戒限(m3)糾偏限(m3

)警告限(cfu/m3

)糾偏限(cfu/m3

)A1,7603,520－<1B1,7603,5205≦10C176,000352,00050≦100藥典標準警戒限糾偏限PW≦100cfu/ml>30cfu/ml>50cfu/mlWFI≦10cfu/100ml>5cfu/100ml>8cfu/100ml39設定示例潔凈度級別塵埃粒子數（≦0.5m）浮游菌警戒限設定示例潔凈度級別表面微生物設備/器具地面警戒限(cfu/25cm2)糾偏限(cfu/25cm2)警戒限(cfu/25cm2)糾偏限(cfu/25cm2)A

-<13≦5B3≦55≦10C13≦2515≦3040設定示例潔凈度級別表面微生物設備/器具地面警戒限2，趨勢分析GMP要求

第二百二十一條質量控制實驗室的文件應當符合第八章的原則，并符合下列要求：…（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數據（如檢驗數據、環(huán)境監(jiān)測數據、制藥用水的微生物監(jiān)測數據）；

…ICH-Q10、EUGMP、PIC/S也有類似要求數據處理----趨勢分析確定分析目標用警戒/糾偏值來確定監(jiān)測數據確認現行的警戒/糾偏限度及標準是否恰當采取的“糾偏措施”定期報告來更新管理。年度報告中包括數據的總結和對糾偏限度的回顧412，趨勢分析GMP要求413，質量回顧GMP要求，第十章<質量控制和質量保證>第八節(jié)產品質量回顧分析

第二百六十六條應當按照操作規(guī)程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發(fā)現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數據，還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢?！?.

企業(yè)至少應當對下列情形進行回顧分析：

（十一）相關設備和設施，如空調凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài)；423，質量回顧GMP要求，第十章<質量控制和質量保證>第八節(jié)質量回顧示例PW系統(tǒng)

電導率、不揮發(fā)物、微生物限度WFI系統(tǒng) pH值、電導率、總有機碳、不揮發(fā)物、微生物限度43質量回顧示例PW系統(tǒng)43注射用水----微生物

注射用水微生物限度的質量標準為≤10CFU/100ml，日常監(jiān)控結果均小于5CFU/100ml，低于警戒限，平均值為0.1CFU/100ml，遠低于標準限度，并且趨勢較平穩(wěn)。糾偏限警戒限質量回顧示例44注射用水----微生物糾偏限警戒限質量回顧示例44內容制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測趨勢分析和質量回顧環(huán)境監(jiān)測結果超標案例分析45內容制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測1飲用水監(jiān)控飲用水監(jiān)測方案周

期項

目檢驗機構取樣點1次/月性狀、pH、電導率、菌落總數公司QC貯罐、制水間入口、品管最末端2次/年全項檢測當地衛(wèi)生防疫部門飲用水進口飲用水監(jiān)控飲用水監(jiān)測方案周期項目檢驗機構取46PW系統(tǒng)監(jiān)控純化水系統(tǒng)監(jiān)測方案周

期項

目取樣點1次/周全項監(jiān)測（內毒素一月一次）貯罐總出水口、總回水口制水系統(tǒng)出口1次/月全項監(jiān)測（內毒素除外）各使用點在線監(jiān)測（如電導率）崗位的定期監(jiān)測（通常2小時一次、如酸堿度、氯化物）。47PW系統(tǒng)監(jiān)控純化水系統(tǒng)監(jiān)測方案周期項目取樣WFI系統(tǒng)監(jiān)控注射用水系統(tǒng)監(jiān)測方案周

期項

目取樣點每罐配制前全項監(jiān)測制水系統(tǒng)出口、配制罐出水口1次/周全項監(jiān)測制水系統(tǒng)出口、貯罐、總回水口1次/月除不揮發(fā)物、硝酸、亞硝酸、重金屬外其他項目總送水口、各使用點備注：⑴調配用注射用水按原料藥進行批次管理，相關要求參見《批號管理規(guī)程》（SOPxxxx）。在線監(jiān)測（如溫度、電導率、TOC）崗位的定期監(jiān)測（通常2小時一次，如pH、氯化物）。48WFI系統(tǒng)監(jiān)控注射用水系統(tǒng)監(jiān)測方案周期項目取純蒸汽管理參考標準：純蒸汽冷凝水：參照注射用水標準質量控制：每半年進行純蒸汽冷凝水的全項檢測根據需要制訂部分檢測項目、監(jiān)測周期，如pH、電導率、TOC、微生物限度、內毒素。（每個月）發(fā)展趨勢：純蒸汽飽和度、干燥值、過熱值的檢測。49純蒸汽管理參考標準：5水質管理的主要特性TOC：監(jiān)測制藥用水中有機物的含量。電導率：監(jiān)測制藥用水中離子性物質的含量。微生物限度：水樣檢測為系統(tǒng)內的浮游微生物（PlanktonicMicro-organisms）生物膜：浮游微生物的發(fā)生源。細菌內毒素注射用水、注射劑生產過程中，污染可能性最高的發(fā)熱性物質。50水質管理的主要特性TOC：監(jiān)測制藥用水中有機物的含量。6二、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測1，潔凈區(qū)級別標準2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測方案4，環(huán)境監(jiān)測儀器、設備、培養(yǎng)基51二、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測1，潔凈區(qū)級別標準71，潔凈級別及標準潔凈級別懸浮粒子最大允許數/米3

Atrest/靜態(tài)Inoperation/動態(tài)Grade≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B352029

3520002900

C3520002900352000029000D352000029000不作規(guī)定Notdefined新版GMP（2010修訂）和EU-GMP、WHO-GMP2009建議稿標準一致。

521，潔凈級別及標準潔凈懸浮粒子最大允許數/米3Atres級別b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小時c接觸碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－531，潔凈級別及標準微生物控制動態(tài)標準級別b浮游菌沉降碟接觸碟5指手套A1111B10532，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測懸浮粒子的要求：附錄1<無菌藥品>第九、十條1、A級區(qū)確認時的采樣量不少于1m32、潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)測懸浮粒子的動態(tài)監(jiān)測關鍵操作的全過程，對A級區(qū)進行粒子監(jiān)測A級區(qū)的監(jiān)測頻率、取樣量，及時發(fā)現人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B級區(qū)：類似于A級區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調整C級區(qū)：質量風險管理原則確定D級區(qū)：一般不作要求，（法規(guī)：必要時）對于C/D級區(qū)的自凈時間應達到規(guī)定要求542，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測懸浮粒子的要求：附錄1<無菌藥品>第2，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測取樣量和取樣點ISO14644-1B.4.2節(jié)有明確的采樣量的計算公式：采樣量（升）=(20/級別中最大粒子限度）×1000，顯然對于A級，采樣量為(20/20)×1000=1米3

從上式中可見，級別要求越低，取樣量就越小取樣點數由B.1.1公式：取樣點數NL

=

A，A為潔凈區(qū)面積，例如10米×5米的區(qū)域，取樣點應為8（取整數）取樣點均勻分布，位于工作面高度注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時加以采用552，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測取樣量和取樣點注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時微生物的要求：附錄1<無菌藥品>第十一條監(jiān)測方法有：1，空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動法定量空氣浮游菌采樣法--主動法2，環(huán)境表面監(jiān)測表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）3，人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法）2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測56微生物的要求：附錄1<無菌藥品>第十一條2，潔凈區(qū)的驗證1，空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動法沉降碟在空氣中的暴露時間<4小時監(jiān)控整個灌裝過程只能給出定性和半定量的數據應結合空氣浮游菌的數據，對沉降碟的結果進行評價定量空氣浮游菌采樣法--主動法撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀應取一定體積的空氣（取樣體積應有代表性）儀器應經過校驗2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測571，空氣浮游菌監(jiān)測2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測132，環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法應對接觸產品表面、設備、地面、墻面等定期監(jiān)測接觸蝶法：適用于平整表面

取樣面積25cm2

培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣

培養(yǎng)基中應含有中和劑/保護劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面

取樣面積~25cm2

定性或定量表面樣應在無菌操作結束時取

以最大限度地降低無菌制造過程中關鍵表面污染的風險2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測582，環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測142，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法），取樣時間一般為：工作結束，離開潔凈區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）生產過程中隨時監(jiān)測特別注意：不得在剛消毒過后取樣592，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，人員監(jiān)測15其它事項每個受訓者必須經過3次更衣試驗確認合格后才能進入無菌操作區(qū)。資格確認合格的操作員工每年需重復一次更衣試驗。

當有已確認合格的人員有違反更衣程序趨向時，須重復l～3次更衣試驗。連續(xù)3次監(jiān)測不合格人員，取消相關資質，需重新培訓和進行更衣驗證。在連續(xù)10次監(jiān)測中，如有4次不合格的人員，取消相關資質，需重新培訓和進行更衣驗證。采樣點參考標準（CFU·皿）采樣點參考標準（CFU·皿）手套≤3口罩≤10胸口≤5前額≤5前臂≤5靴子—褲子接合處≤5無菌區(qū)人員監(jiān)測合格標準2，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測60其它事項采樣點參考標準采樣點參考標準手套≤3口罩≤10胸口≤3，環(huán)境監(jiān)測方案潔凈區(qū)應制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測和靜態(tài)監(jiān)測。關鍵項目：懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取樣計劃的影響因素：產品類型、生產過程、設施/工藝設計、生產密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測歷史數據等。取樣點的選擇主要取決于潔凈室的設計和生產要求。環(huán)境監(jiān)測計劃案例。環(huán)境監(jiān)測動態(tài)標準。613，環(huán)境監(jiān)測方案潔凈區(qū)應制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)控整體要求潔凈區(qū)監(jiān)測年度潔凈級別確認日常環(huán)境監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測靜態(tài)監(jiān)測無菌生產區(qū)A/B最終滅菌C級的主要功能間C級區(qū)域D級區(qū)域62環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)控整體要求潔年度潔凈級別確認日常環(huán)境監(jiān)測動取樣區(qū)域取樣頻率百級或更嚴Class100orbetterroomdesignations1次/班毗鄰百級區(qū)如萬級SupportingareasimmediatelyadjacenttoClass100(e.g.，Class10，000)1次/班其它輔助區(qū)域－10萬級Othersupportareas2次/周可能與產品/容器接觸區(qū)域

Potentialproduct/containercontactareas2次/周10萬級或以下orlowerOthersupportareastoasepticprocessingareasbutnon-productcontact1次/周參考：USP31－1116從表中可以看出，美國藥典中沒有明確B級，但有100級、1萬級、10萬級甚至更低級別，劃分比較靈活，按需要而定。美國藥典微生物監(jiān)測頻率環(huán)境監(jiān)測方案63取樣區(qū)域取樣頻率百級或更嚴Class100orbe環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目最終滅菌產品

生產區(qū)域稱量配料、配液

（C級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物灌封間

（C/A級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物軋蓋間、洗塞間

（C/A級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物容器精洗區(qū)

（D級區(qū)）兩周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目最終滅菌產品64環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目非最終滅菌產品

生產區(qū)域稱量配料、配液

（C/A級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無菌灌封輔助區(qū)

（C級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無菌灌封間

(B/A級區(qū))每班一次

每批一次空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目非最終滅菌產65環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目取樣間

(C/A級區(qū))每周一次

每次取樣空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物微生物實驗室無菌實驗室

(B/A級區(qū))每次實驗空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套表面微生物限度檢查實驗室

（C/A級區(qū)）每次實驗空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物抗生素效價測定室

（D級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目取樣間

(C66潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時考慮因素：哪些部位的微生物污染最可能對產品質量造成不良影響？在生產過程中，什么地點最容易長菌？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位？什么活動會導致污染的擴散？在某一部位的取樣操作，足以導致測試數據的差錯或污染產品？取樣只應在生產結尾換班時進行嗎？67潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時考慮因素：23潔凈區(qū)監(jiān)測的位置系統(tǒng)取樣點環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者已灌裝的容器潔凈室空氣最接近工作區(qū)域水使用點表面（廠房）地面、門把手、墻、簾子表面（設備）灌裝線、控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣離開壓縮機最遠點無菌檢查系統(tǒng)最接近真空源的接口灌裝線操作人員至少要檢手指印單向流（例如，單向流罩）靠近活動最多的區(qū)域示例68潔凈區(qū)監(jiān)測的位置系統(tǒng)取樣點環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者潔凈區(qū)監(jiān)測的位置示例：無菌灌裝線取樣點應在產品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無菌部件進行連接操作的部位操作人員頻繁活動處（不影響生產過程）注意：靠近產品，但不接觸產品的位置69潔凈區(qū)監(jiān)測的位置示例：無菌灌裝線25浮游菌、沉降菌取樣點沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離地80cm左右，或操作臺面。浮游菌、沉降菌監(jiān)控點的設置根據生產工藝及污染風險綜合考慮。70浮游菌、沉降菌取樣點沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離潔凈區(qū)表面微生物取樣點C級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人員十指手套。對C級下的局部A級區(qū)取樣宜在生產結束后進行，避免造成污染。地面取樣墻面取樣灌裝機（A級）產品轉移（A級）71潔凈區(qū)表面微生物取樣點C級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人潔凈區(qū)表面微生物取樣點B級區(qū)接觸碟取樣位置應能及時發(fā)現潛在污染風險，在受污染可能性較高的位置布點。無菌分裝設備門進出B級區(qū)門把手儀器、設備操作鍵、觸摸屏等傳遞窗門把手72潔凈區(qū)表面微生物取樣點B級區(qū)接觸碟取樣位置應能及時發(fā)現潛在污

使用前

擦拭后預制培養(yǎng)基無菌擦拭棒SCD培養(yǎng)基頸部保護套拭子使用方法：1、拔除下端保護套，取出拭子用

無菌液體潤濕

2、擦拭取樣表面（一般為25cm2）

3、取樣結束后將拭子放回保護套

4、將擦拭棒頸部掰斷，上端SCD培養(yǎng)基流入保護套中并浸沒拭子5、將整個擦拭棒放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)SCD培養(yǎng)基73 使用前 擦拭后預制培養(yǎng)基無菌擦拭棒SCD培養(yǎng)基頸部保護套無菌試驗預制培養(yǎng)基

一般TGC配制后會有氧化層，中國藥典規(guī)定在無菌試驗前其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/5，培養(yǎng)結束后其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/3。圖中TGC培養(yǎng)基瓶中充入保護性氣體（抗氧化），有利于試驗結果的判斷。預制培養(yǎng)基74無菌試驗預制培養(yǎng)基預制培養(yǎng)基30預制培養(yǎng)平板包裝無菌區(qū)使用預制平板：一般采用三層包裝形式：55mm接觸平板90mm預制平板75預制培養(yǎng)平板包裝無菌區(qū)使用預制平板：一般采用三層包裝形式：5預制平板進入潔凈區(qū)預制平板進入無菌區(qū)，須避免對監(jiān)控區(qū)域的污染。去除最外層包裝

放入傳遞窗開啟紫外燈消毒外表面消毒處理76預制平板進入潔凈區(qū)預制平板進入無菌區(qū)，須避免對監(jiān)控區(qū)域的污染預制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點采樣2，取樣位置消毒

3，用無塵布清潔4，標明取樣點編號5，平板入無菌保管袋6，保管袋密封待培養(yǎng)77預制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點采樣2，取預制平板使用示意圖浮游菌監(jiān)測示意圖：使用前噴酒精進行消毒，開啟至少5分鐘消毒完成，放入90mm平板裝上無菌采樣托盤設置采樣量，啟動采樣采樣完成取出平板（有明顯凹坑）蓋上培養(yǎng)皿蓋，裝入無菌保管袋待培養(yǎng)未經采樣空白平板78預制平板使用示意圖浮游菌監(jiān)測示意圖：使用前噴酒精進行消毒，開三、趨勢分析和質量回顧1，警戒限和糾偏限的設定2，趨勢分析3，質量回顧79三、趨勢分析和質量回顧1，警戒限和糾偏限的設定351，警戒限和糾偏限的設定應設定在法定標準值以下。警戒限

根據驗證數據

根據歷史監(jiān)測數據并進行趨勢分析后制定糾偏限

參考GMP和藥典等法規(guī)要求

根據歷史監(jiān)測數據并進行趨勢分析后制定801，警戒限和糾偏限的設定應設定在法定標準值以下。