QA需要的水系統(tǒng)和環(huán)境監(jiān)控體系課件

內(nèi)容制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測趨勢分析和質(zhì)量回顧環(huán)境監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)案例分析1內(nèi)容制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測1飲用水監(jiān)控飲用水監(jiān)測方案周

期項

目檢驗機(jī)構(gòu)取樣點1次/月性狀、pH、電導(dǎo)率、菌落總數(shù)公司QC貯罐、制水間入口、品管最末端2次/年全項檢測當(dāng)?shù)匦l(wèi)生防疫部門飲用水進(jìn)口飲用水監(jiān)控飲用水監(jiān)測方案周期項目檢驗機(jī)構(gòu)取2PW系統(tǒng)監(jiān)控純化水系統(tǒng)監(jiān)測方案周

期項

目取樣點1次/周全項監(jiān)測（內(nèi)毒素一月一次）貯罐總出水口、總回水口制水系統(tǒng)出口1次/月全項監(jiān)測（內(nèi)毒素除外）各使用點在線監(jiān)測（如電導(dǎo)率）崗位的定期監(jiān)測（通常2小時一次、如酸堿度、氯化物）。3PW系統(tǒng)監(jiān)控純化水系統(tǒng)監(jiān)測方案周期項目取樣WFI系統(tǒng)監(jiān)控注射用水系統(tǒng)監(jiān)測方案周

期項

目取樣點每罐配制前全項監(jiān)測制水系統(tǒng)出口、配制罐出水口1次/周全項監(jiān)測制水系統(tǒng)出口、貯罐、總回水口1次/月除不揮發(fā)物、硝酸、亞硝酸、重金屬外其他項目總送水口、各使用點備注：⑴調(diào)配用注射用水按原料藥進(jìn)行批次管理，相關(guān)要求參見《批號管理規(guī)程》（SOPxxxx）。在線監(jiān)測（如溫度、電導(dǎo)率、TOC）崗位的定期監(jiān)測（通常2小時一次，如pH、氯化物）。4WFI系統(tǒng)監(jiān)控注射用水系統(tǒng)監(jiān)測方案周期項目取純蒸汽管理參考標(biāo)準(zhǔn)：純蒸汽冷凝水：參照注射用水標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制：每半年進(jìn)行純蒸汽冷凝水的全項檢測根據(jù)需要制訂部分檢測項目、監(jiān)測周期，如pH、電導(dǎo)率、TOC、微生物限度、內(nèi)毒素。（每個月）發(fā)展趨勢：純蒸汽飽和度、干燥值、過熱值的檢測。5純蒸汽管理參考標(biāo)準(zhǔn)：5水質(zhì)管理的主要特性TOC：監(jiān)測制藥用水中有機(jī)物的含量。電導(dǎo)率：監(jiān)測制藥用水中離子性物質(zhì)的含量。微生物限度：水樣檢測為系統(tǒng)內(nèi)的浮游微生物（PlanktonicMicro-organisms）生物膜：浮游微生物的發(fā)生源。細(xì)菌內(nèi)毒素注射用水、注射劑生產(chǎn)過程中，污染可能性最高的發(fā)熱性物質(zhì)。6水質(zhì)管理的主要特性TOC：監(jiān)測制藥用水中有機(jī)物的含量。6二、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測1，潔凈區(qū)級別標(biāo)準(zhǔn)2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測方案4，環(huán)境監(jiān)測儀器、設(shè)備、培養(yǎng)基7二、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測1，潔凈區(qū)級別標(biāo)準(zhǔn)71，潔凈級別及標(biāo)準(zhǔn)潔凈級別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3

Atrest/靜態(tài)Inoperation/動態(tài)Grade≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B352029

3520002900

C3520002900352000029000D352000029000不作規(guī)定Notdefined新版GMP（2010修訂）和EU-GMP、WHO-GMP2009建議稿標(biāo)準(zhǔn)一致。

81，潔凈級別及標(biāo)準(zhǔn)潔凈懸浮粒子最大允許數(shù)/米3Atres級別b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小時c接觸碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－91，潔凈級別及標(biāo)準(zhǔn)微生物控制動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)級別b浮游菌沉降碟接觸碟5指手套A1111B1092，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測懸浮粒子的要求：附錄1<無菌藥品>第九、十條1、A級區(qū)確認(rèn)時的采樣量不少于1m32、潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)測懸浮粒子的動態(tài)監(jiān)測關(guān)鍵操作的全過程，對A級區(qū)進(jìn)行粒子監(jiān)測A級區(qū)的監(jiān)測頻率、取樣量，及時發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B級區(qū)：類似于A級區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調(diào)整C級區(qū)：質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定D級區(qū)：一般不作要求，（法規(guī)：必要時）對于C/D級區(qū)的自凈時間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求102，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測懸浮粒子的要求：附錄1<無菌藥品>第2，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測取樣量和取樣點ISO14644-1B.4.2節(jié)有明確的采樣量的計算公式：采樣量（升）=(20/級別中最大粒子限度）×1000，顯然對于A級，采樣量為(20/20)×1000=1米3

從上式中可見，級別要求越低，取樣量就越小取樣點數(shù)由B.1.1公式：取樣點數(shù)NL

=

A，A為潔凈區(qū)面積，例如10米×5米的區(qū)域，取樣點應(yīng)為8（取整數(shù)）取樣點均勻分布，位于工作面高度注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時加以采用112，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測取樣量和取樣點注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時微生物的要求：附錄1<無菌藥品>第十一條監(jiān)測方法有：1，空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動法定量空氣浮游菌采樣法--主動法2，環(huán)境表面監(jiān)測表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）3，人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法）2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測12微生物的要求：附錄1<無菌藥品>第十一條2，潔凈區(qū)的驗證1，空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動法沉降碟在空氣中的暴露時間<4小時監(jiān)控整個灌裝過程只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對沉降碟的結(jié)果進(jìn)行評價定量空氣浮游菌采樣法--主動法撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀應(yīng)取一定體積的空氣（取樣體積應(yīng)有代表性）儀器應(yīng)經(jīng)過校驗2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測131，空氣浮游菌監(jiān)測2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測132，環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法應(yīng)對接觸產(chǎn)品表面、設(shè)備、地面、墻面等定期監(jiān)測接觸蝶法：適用于平整表面

取樣面積25cm2

培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣

培養(yǎng)基中應(yīng)含有中和劑/保護(hù)劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面

取樣面積~25cm2

定性或定量表面樣應(yīng)在無菌操作結(jié)束時取

以最大限度地降低無菌制造過程中關(guān)鍵表面污染的風(fēng)險2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測142，環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測142，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法），取樣時間一般為：工作結(jié)束，離開潔凈區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）生產(chǎn)過程中隨時監(jiān)測特別注意：不得在剛消毒過后取樣152，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，人員監(jiān)測15其它事項每個受訓(xùn)者必須經(jīng)過3次更衣試驗確認(rèn)合格后才能進(jìn)入無菌操作區(qū)。資格確認(rèn)合格的操作員工每年需重復(fù)一次更衣試驗。

當(dāng)有已確認(rèn)合格的人員有違反更衣程序趨向時，須重復(fù)l～3次更衣試驗。連續(xù)3次監(jiān)測不合格人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓(xùn)和進(jìn)行更衣驗證。在連續(xù)10次監(jiān)測中，如有4次不合格的人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓(xùn)和進(jìn)行更衣驗證。采樣點參考標(biāo)準(zhǔn)（CFU·皿）采樣點參考標(biāo)準(zhǔn)（CFU·皿）手套≤3口罩≤10胸口≤5前額≤5前臂≤5靴子—褲子接合處≤5無菌區(qū)人員監(jiān)測合格標(biāo)準(zhǔn)2，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測16其它事項采樣點參考標(biāo)準(zhǔn)采樣點參考標(biāo)準(zhǔn)手套≤3口罩≤10胸口≤3，環(huán)境監(jiān)測方案潔凈區(qū)應(yīng)制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測和靜態(tài)監(jiān)測。關(guān)鍵項目：懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取樣計劃的影響因素：產(chǎn)品類型、生產(chǎn)過程、設(shè)施/工藝設(shè)計、生產(chǎn)密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測歷史數(shù)據(jù)等。取樣點的選擇主要取決于潔凈室的設(shè)計和生產(chǎn)要求。環(huán)境監(jiān)測計劃案例。環(huán)境監(jiān)測動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。173，環(huán)境監(jiān)測方案潔凈區(qū)應(yīng)制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)控整體要求潔凈區(qū)監(jiān)測年度潔凈級別確認(rèn)日常環(huán)境監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測靜態(tài)監(jiān)測無菌生產(chǎn)區(qū)A/B最終滅菌C級的主要功能間C級區(qū)域D級區(qū)域18環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)控整體要求潔年度潔凈級別確認(rèn)日常環(huán)境監(jiān)測動取樣區(qū)域取樣頻率百級或更嚴(yán)Class100orbetterroomdesignations1次/班毗鄰百級區(qū)如萬級SupportingareasimmediatelyadjacenttoClass100(e.g.，Class10，000)1次/班其它輔助區(qū)域－10萬級Othersupportareas2次/周可能與產(chǎn)品/容器接觸區(qū)域

Potentialproduct/containercontactareas2次/周10萬級或以下orlowerOthersupportareastoasepticprocessingareasbutnon-productcontact1次/周參考：USP31－1116從表中可以看出，美國藥典中沒有明確B級，但有100級、1萬級、10萬級甚至更低級別，劃分比較靈活，按需要而定。美國藥典微生物監(jiān)測頻率環(huán)境監(jiān)測方案19取樣區(qū)域取樣頻率百級或更嚴(yán)Class100orbe環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目最終滅菌產(chǎn)品

生產(chǎn)區(qū)域稱量配料、配液

（C級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物灌封間

（C/A級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物軋蓋間、洗塞間

（C/A級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物容器精洗區(qū)

（D級區(qū)）兩周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目最終滅菌產(chǎn)品20環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目非最終滅菌產(chǎn)品

生產(chǎn)區(qū)域稱量配料、配液

（C/A級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無菌灌封輔助區(qū)

（C級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無菌灌封間

(B/A級區(qū))每班一次

每批一次空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目非最終滅菌產(chǎn)21環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目取樣間

(C/A級區(qū))每周一次

每次取樣空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物微生物實驗室無菌實驗室

(B/A級區(qū))每次實驗空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套表面微生物限度檢查實驗室

（C/A級區(qū)）每次實驗空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物抗生素效價測定室

（D級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目取樣間

(C22潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時考慮因素：哪些部位的微生物污染最可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？在生產(chǎn)過程中，什么地點最容易長菌？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位？什么活動會導(dǎo)致污染的擴(kuò)散？在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測試數(shù)據(jù)的差錯或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時進(jìn)行嗎？23潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時考慮因素：23潔凈區(qū)監(jiān)測的位置系統(tǒng)取樣點環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者已灌裝的容器潔凈室空氣最接近工作區(qū)域水使用點表面（廠房）地面、門把手、墻、簾子表面（設(shè)備）灌裝線、控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣離開壓縮機(jī)最遠(yuǎn)點無菌檢查系統(tǒng)最接近真空源的接口灌裝線操作人員至少要檢手指印單向流（例如，單向流罩）靠近活動最多的區(qū)域示例24潔凈區(qū)監(jiān)測的位置系統(tǒng)取樣點環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者潔凈區(qū)監(jiān)測的位置示例：無菌灌裝線取樣點應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無菌部件進(jìn)行連接操作的部位操作人員頻繁活動處（不影響生產(chǎn)過程）注意：靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置25潔凈區(qū)監(jiān)測的位置示例：無菌灌裝線25浮游菌、沉降菌取樣點沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離地80cm左右，或操作臺面。浮游菌、沉降菌監(jiān)控點的設(shè)置根據(jù)生產(chǎn)工藝及污染風(fēng)險綜合考慮。26浮游菌、沉降菌取樣點沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離潔凈區(qū)表面微生物取樣點C級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人員十指手套。對C級下的局部A級區(qū)取樣宜在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行，避免造成污染。地面取樣墻面取樣灌裝機(jī)（A級）產(chǎn)品轉(zhuǎn)移（A級）27潔凈區(qū)表面微生物取樣點C級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人潔凈區(qū)表面微生物取樣點B級區(qū)接觸碟取樣位置應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)潛在污染風(fēng)險，在受污染可能性較高的位置布點。無菌分裝設(shè)備門進(jìn)出B級區(qū)門把手儀器、設(shè)備操作鍵、觸摸屏等傳遞窗門把手28潔凈區(qū)表面微生物取樣點B級區(qū)接觸碟取樣位置應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)潛在污

使用前

擦拭后預(yù)制培養(yǎng)基無菌擦拭棒SCD培養(yǎng)基頸部保護(hù)套拭子使用方法：1、拔除下端保護(hù)套，取出拭子用

無菌液體潤濕

2、擦拭取樣表面（一般為25cm2）

3、取樣結(jié)束后將拭子放回保護(hù)套

4、將擦拭棒頸部掰斷，上端SCD培養(yǎng)基流入保護(hù)套中并浸沒拭子5、將整個擦拭棒放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)SCD培養(yǎng)基29 使用前 擦拭后預(yù)制培養(yǎng)基無菌擦拭棒SCD培養(yǎng)基頸部保護(hù)套無菌試驗預(yù)制培養(yǎng)基

一般TGC配制后會有氧化層，中國藥典規(guī)定在無菌試驗前其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/5，培養(yǎng)結(jié)束后其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/3。圖中TGC培養(yǎng)基瓶中充入保護(hù)性氣體（抗氧化），有利于試驗結(jié)果的判斷。預(yù)制培養(yǎng)基30無菌試驗預(yù)制培養(yǎng)基預(yù)制培養(yǎng)基30預(yù)制培養(yǎng)平板包裝無菌區(qū)使用預(yù)制平板：一般采用三層包裝形式：55mm接觸平板90mm預(yù)制平板31預(yù)制培養(yǎng)平板包裝無菌區(qū)使用預(yù)制平板：一般采用三層包裝形式：5預(yù)制平板進(jìn)入潔凈區(qū)預(yù)制平板進(jìn)入無菌區(qū)，須避免對監(jiān)控區(qū)域的污染。去除最外層包裝

放入傳遞窗開啟紫外燈消毒外表面消毒處理32預(yù)制平板進(jìn)入潔凈區(qū)預(yù)制平板進(jìn)入無菌區(qū)，須避免對監(jiān)控區(qū)域的污染預(yù)制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點采樣2，取樣位置消毒

3，用無塵布清潔4，標(biāo)明取樣點編號5，平板入無菌保管袋6，保管袋密封待培養(yǎng)33預(yù)制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點采樣2，取預(yù)制平板使用示意圖浮游菌監(jiān)測示意圖：使用前噴酒精進(jìn)行消毒，開啟至少5分鐘消毒完成，放入90mm平板裝上無菌采樣托盤設(shè)置采樣量，啟動采樣采樣完成取出平板（有明顯凹坑）蓋上培養(yǎng)皿蓋，裝入無菌保管袋待培養(yǎng)未經(jīng)采樣空白平板34預(yù)制平板使用示意圖浮游菌監(jiān)測示意圖：使用前噴酒精進(jìn)行消毒，開三、趨勢分析和質(zhì)量回顧1，警戒限和糾偏限的設(shè)定2，趨勢分析3，質(zhì)量回顧35三、趨勢分析和質(zhì)量回顧1，警戒限和糾偏限的設(shè)定351，警戒限和糾偏限的設(shè)定應(yīng)設(shè)定在法定標(biāo)準(zhǔn)值以下。警戒限

根據(jù)驗證數(shù)據(jù)

根據(jù)歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)并進(jìn)行趨勢分析后制定糾偏限

參考GMP和藥典等法規(guī)要求

根據(jù)歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)并進(jìn)行趨勢分析后制定361，警戒限和糾偏限的設(shè)定應(yīng)設(shè)定在法定標(biāo)準(zhǔn)值以下。36警戒限和糾偏限的設(shè)定設(shè)定的基準(zhǔn)值不只是用來判定合格與否，而是用于過程控制的設(shè)定值。若監(jiān)測結(jié)果顯示超過基準(zhǔn)值，根據(jù)各個基準(zhǔn)值的定義采取相應(yīng)的處理措施。關(guān)鍵項目應(yīng)年度趨勢分析，根據(jù)趨勢分析的結(jié)果制定警戒限和糾偏限。GMP第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。37警戒限和糾偏限的設(shè)定設(shè)定的基準(zhǔn)值不只是用來判定合格與否，而是法定標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行通常值管理設(shè)計目標(biāo)糾偏限ActionLevel糾偏限ActionLevel警戒限AlertLevel警戒限AlertLevel警戒限和糾偏限的設(shè)定38法定標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行通常值管理設(shè)計目標(biāo)糾偏限糾偏限警戒限設(shè)定示例潔凈度級別塵埃粒子數(shù)（≦0.5m）浮游菌警戒限(m3)糾偏限(m3

)警告限(cfu/m3

)糾偏限(cfu/m3

)A1,7603,520－<1B1,7603,5205≦10C176,000352,00050≦100藥典標(biāo)準(zhǔn)警戒限糾偏限PW≦100cfu/ml>30cfu/ml>50cfu/mlWFI≦10cfu/100ml>5cfu/100ml>8cfu/100ml39設(shè)定示例潔凈度級別塵埃粒子數(shù)（≦0.5m）浮游菌警戒限設(shè)定示例潔凈度級別表面微生物設(shè)備/器具地面警戒限(cfu/25cm2)糾偏限(cfu/25cm2)警戒限(cfu/25cm2)糾偏限(cfu/25cm2)A

-<13≦5B3≦55≦10C13≦2515≦3040設(shè)定示例潔凈度級別表面微生物設(shè)備/器具地面警戒限2，趨勢分析GMP要求

第二百二十一條質(zhì)量控制實驗室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：…（三）宜采用便于趨勢分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)）；

…ICH-Q10、EUGMP、PIC/S也有類似要求數(shù)據(jù)處理----趨勢分析確定分析目標(biāo)用警戒/糾偏值來確定監(jiān)測數(shù)據(jù)確認(rèn)現(xiàn)行的警戒/糾偏限度及標(biāo)準(zhǔn)是否恰當(dāng)采取的“糾偏措施”定期報告來更新管理。年度報告中包括數(shù)據(jù)的總結(jié)和對糾偏限度的回顧412，趨勢分析GMP要求413，質(zhì)量回顧GMP要求，第十章<質(zhì)量控制和質(zhì)量保證>第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析

第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢?！?.

企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對下列情形進(jìn)行回顧分析：

（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；423，質(zhì)量回顧GMP要求，第十章<質(zhì)量控制和質(zhì)量保證>第八節(jié)質(zhì)量回顧示例PW系統(tǒng)

電導(dǎo)率、不揮發(fā)物、微生物限度WFI系統(tǒng) pH值、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、微生物限度43質(zhì)量回顧示例PW系統(tǒng)43注射用水----微生物

注射用水微生物限度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為≤10CFU/100ml，日常監(jiān)控結(jié)果均小于5CFU/100ml，低于警戒限，平均值為0.1CFU/100ml，遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)限度，并且趨勢較平穩(wěn)。糾偏限警戒限質(zhì)量回顧示例44注射用水----微生物糾偏限警戒限質(zhì)量回顧示例44內(nèi)容制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測趨勢分析和質(zhì)量回顧環(huán)境監(jiān)測結(jié)果超標(biāo)案例分析45內(nèi)容制藥用水系統(tǒng)監(jiān)測1飲用水監(jiān)控飲用水監(jiān)測方案周

期項

目檢驗機(jī)構(gòu)取樣點1次/月性狀、pH、電導(dǎo)率、菌落總數(shù)公司QC貯罐、制水間入口、品管最末端2次/年全項檢測當(dāng)?shù)匦l(wèi)生防疫部門飲用水進(jìn)口飲用水監(jiān)控飲用水監(jiān)測方案周期項目檢驗機(jī)構(gòu)取46PW系統(tǒng)監(jiān)控純化水系統(tǒng)監(jiān)測方案周

期項

目取樣點1次/周全項監(jiān)測（內(nèi)毒素一月一次）貯罐總出水口、總回水口制水系統(tǒng)出口1次/月全項監(jiān)測（內(nèi)毒素除外）各使用點在線監(jiān)測（如電導(dǎo)率）崗位的定期監(jiān)測（通常2小時一次、如酸堿度、氯化物）。47PW系統(tǒng)監(jiān)控純化水系統(tǒng)監(jiān)測方案周期項目取樣WFI系統(tǒng)監(jiān)控注射用水系統(tǒng)監(jiān)測方案周

期項

目取樣點每罐配制前全項監(jiān)測制水系統(tǒng)出口、配制罐出水口1次/周全項監(jiān)測制水系統(tǒng)出口、貯罐、總回水口1次/月除不揮發(fā)物、硝酸、亞硝酸、重金屬外其他項目總送水口、各使用點備注：⑴調(diào)配用注射用水按原料藥進(jìn)行批次管理，相關(guān)要求參見《批號管理規(guī)程》（SOPxxxx）。在線監(jiān)測（如溫度、電導(dǎo)率、TOC）崗位的定期監(jiān)測（通常2小時一次，如pH、氯化物）。48WFI系統(tǒng)監(jiān)控注射用水系統(tǒng)監(jiān)測方案周期項目取純蒸汽管理參考標(biāo)準(zhǔn)：純蒸汽冷凝水：參照注射用水標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量控制：每半年進(jìn)行純蒸汽冷凝水的全項檢測根據(jù)需要制訂部分檢測項目、監(jiān)測周期，如pH、電導(dǎo)率、TOC、微生物限度、內(nèi)毒素。（每個月）發(fā)展趨勢：純蒸汽飽和度、干燥值、過熱值的檢測。49純蒸汽管理參考標(biāo)準(zhǔn)：5水質(zhì)管理的主要特性TOC：監(jiān)測制藥用水中有機(jī)物的含量。電導(dǎo)率：監(jiān)測制藥用水中離子性物質(zhì)的含量。微生物限度：水樣檢測為系統(tǒng)內(nèi)的浮游微生物（PlanktonicMicro-organisms）生物膜：浮游微生物的發(fā)生源。細(xì)菌內(nèi)毒素注射用水、注射劑生產(chǎn)過程中，污染可能性最高的發(fā)熱性物質(zhì)。50水質(zhì)管理的主要特性TOC：監(jiān)測制藥用水中有機(jī)物的含量。6二、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測1，潔凈區(qū)級別標(biāo)準(zhǔn)2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測方案4，環(huán)境監(jiān)測儀器、設(shè)備、培養(yǎng)基51二、潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測1，潔凈區(qū)級別標(biāo)準(zhǔn)71，潔凈級別及標(biāo)準(zhǔn)潔凈級別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3

Atrest/靜態(tài)Inoperation/動態(tài)Grade≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B352029

3520002900

C3520002900352000029000D352000029000不作規(guī)定Notdefined新版GMP（2010修訂）和EU-GMP、WHO-GMP2009建議稿標(biāo)準(zhǔn)一致。

521，潔凈級別及標(biāo)準(zhǔn)潔凈懸浮粒子最大允許數(shù)/米3Atres級別b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小時c接觸碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－531，潔凈級別及標(biāo)準(zhǔn)微生物控制動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)級別b浮游菌沉降碟接觸碟5指手套A1111B10532，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測懸浮粒子的要求：附錄1<無菌藥品>第九、十條1、A級區(qū)確認(rèn)時的采樣量不少于1m32、潔凈區(qū)的動態(tài)監(jiān)測懸浮粒子的動態(tài)監(jiān)測關(guān)鍵操作的全過程，對A級區(qū)進(jìn)行粒子監(jiān)測A級區(qū)的監(jiān)測頻率、取樣量，及時發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B級區(qū)：類似于A級區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調(diào)整C級區(qū)：質(zhì)量風(fēng)險管理原則確定D級區(qū)：一般不作要求，（法規(guī)：必要時）對于C/D級區(qū)的自凈時間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求542，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測懸浮粒子的要求：附錄1<無菌藥品>第2，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測取樣量和取樣點ISO14644-1B.4.2節(jié)有明確的采樣量的計算公式：采樣量（升）=(20/級別中最大粒子限度）×1000，顯然對于A級，采樣量為(20/20)×1000=1米3

從上式中可見，級別要求越低，取樣量就越小取樣點數(shù)由B.1.1公式：取樣點數(shù)NL

=

A，A為潔凈區(qū)面積，例如10米×5米的區(qū)域，取樣點應(yīng)為8（取整數(shù)）取樣點均勻分布，位于工作面高度注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時加以采用552，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測取樣量和取樣點注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時微生物的要求：附錄1<無菌藥品>第十一條監(jiān)測方法有：1，空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動法定量空氣浮游菌采樣法--主動法2，環(huán)境表面監(jiān)測表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）3，人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法）2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測56微生物的要求：附錄1<無菌藥品>第十一條2，潔凈區(qū)的驗證1，空氣浮游菌監(jiān)測沉降菌法--被動法沉降碟在空氣中的暴露時間<4小時監(jiān)控整個灌裝過程只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對沉降碟的結(jié)果進(jìn)行評價定量空氣浮游菌采樣法--主動法撞擊式，離心式和膜過濾（明膠）取樣儀應(yīng)取一定體積的空氣（取樣體積應(yīng)有代表性）儀器應(yīng)經(jīng)過校驗2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測571，空氣浮游菌監(jiān)測2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測132，環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法應(yīng)對接觸產(chǎn)品表面、設(shè)備、地面、墻面等定期監(jiān)測接觸蝶法：適用于平整表面

取樣面積25cm2

培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣

培養(yǎng)基中應(yīng)含有中和劑/保護(hù)劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面

取樣面積~25cm2

定性或定量表面樣應(yīng)在無菌操作結(jié)束時取

以最大限度地降低無菌制造過程中關(guān)鍵表面污染的風(fēng)險2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測582，環(huán)境表面監(jiān)測：表面取樣法2，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測142，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法），取樣時間一般為：工作結(jié)束，離開潔凈區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）生產(chǎn)過程中隨時監(jiān)測特別注意：不得在剛消毒過后取樣592，潔凈區(qū)的驗證和監(jiān)測3，人員監(jiān)測15其它事項每個受訓(xùn)者必須經(jīng)過3次更衣試驗確認(rèn)合格后才能進(jìn)入無菌操作區(qū)。資格確認(rèn)合格的操作員工每年需重復(fù)一次更衣試驗。

當(dāng)有已確認(rèn)合格的人員有違反更衣程序趨向時，須重復(fù)l～3次更衣試驗。連續(xù)3次監(jiān)測不合格人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓(xùn)和進(jìn)行更衣驗證。在連續(xù)10次監(jiān)測中，如有4次不合格的人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓(xùn)和進(jìn)行更衣驗證。采樣點參考標(biāo)準(zhǔn)（CFU·皿）采樣點參考標(biāo)準(zhǔn)（CFU·皿）手套≤3口罩≤10胸口≤5前額≤5前臂≤5靴子—褲子接合處≤5無菌區(qū)人員監(jiān)測合格標(biāo)準(zhǔn)2，潔凈區(qū)驗證和監(jiān)測60其它事項采樣點參考標(biāo)準(zhǔn)采樣點參考標(biāo)準(zhǔn)手套≤3口罩≤10胸口≤3，環(huán)境監(jiān)測方案潔凈區(qū)應(yīng)制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測和靜態(tài)監(jiān)測。關(guān)鍵項目：懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取樣計劃的影響因素：產(chǎn)品類型、生產(chǎn)過程、設(shè)施/工藝設(shè)計、生產(chǎn)密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測歷史數(shù)據(jù)等。取樣點的選擇主要取決于潔凈室的設(shè)計和生產(chǎn)要求。環(huán)境監(jiān)測計劃案例。環(huán)境監(jiān)測動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。613，環(huán)境監(jiān)測方案潔凈區(qū)應(yīng)制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測方案，包括動態(tài)監(jiān)測環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)控整體要求潔凈區(qū)監(jiān)測年度潔凈級別確認(rèn)日常環(huán)境監(jiān)測動態(tài)監(jiān)測靜態(tài)監(jiān)測無菌生產(chǎn)區(qū)A/B最終滅菌C級的主要功能間C級區(qū)域D級區(qū)域62環(huán)境監(jiān)測方案環(huán)境監(jiān)控整體要求潔年度潔凈級別確認(rèn)日常環(huán)境監(jiān)測動取樣區(qū)域取樣頻率百級或更嚴(yán)Class100orbetterroomdesignations1次/班毗鄰百級區(qū)如萬級SupportingareasimmediatelyadjacenttoClass100(e.g.，Class10，000)1次/班其它輔助區(qū)域－10萬級Othersupportareas2次/周可能與產(chǎn)品/容器接觸區(qū)域

Potentialproduct/containercontactareas2次/周10萬級或以下orlowerOthersupportareastoasepticprocessingareasbutnon-productcontact1次/周參考：USP31－1116從表中可以看出，美國藥典中沒有明確B級，但有100級、1萬級、10萬級甚至更低級別，劃分比較靈活，按需要而定。美國藥典微生物監(jiān)測頻率環(huán)境監(jiān)測方案63取樣區(qū)域取樣頻率百級或更嚴(yán)Class100orbe環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目最終滅菌產(chǎn)品

生產(chǎn)區(qū)域稱量配料、配液

（C級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物灌封間

（C/A級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物軋蓋間、洗塞間

（C/A級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物容器精洗區(qū)

（D級區(qū)）兩周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目最終滅菌產(chǎn)品64環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目非最終滅菌產(chǎn)品

生產(chǎn)區(qū)域稱量配料、配液

（C/A級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無菌灌封輔助區(qū)

（C級區(qū)）每周兩次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物無菌灌封間

(B/A級區(qū))每班一次

每批一次空氣懸浮粒子空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套和操作服表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目非最終滅菌產(chǎn)65環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目取樣間

(C/A級區(qū))每周一次

每次取樣空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物微生物實驗室無菌實驗室

(B/A級區(qū))每次實驗空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物操作者手套表面微生物限度檢查實驗室

（C/A級區(qū)）每次實驗空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌[1]表面微生物操作者手套表面微生物抗生素效價測定室

（D級區(qū)）每周一次空氣懸浮粒子[1]空氣浮游菌空氣沉降菌表面微生物[1].每月一次環(huán)境監(jiān)測案例監(jiān)控區(qū)（潔凈度級別）監(jiān)控頻率監(jiān)控項目取樣間

(C66潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時考慮因素：哪些部位的微生物污染最可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？在生產(chǎn)過程中，什么地點最容易長菌？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位？什么活動會導(dǎo)致污染的擴(kuò)散？在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測試數(shù)據(jù)的差錯或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時進(jìn)行嗎？67潔凈區(qū)監(jiān)測的位置取樣位置選擇時考慮因素：23潔凈區(qū)監(jiān)測的位置系統(tǒng)取樣點環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者已灌裝的容器潔凈室空氣最接近工作區(qū)域水使用點表面（廠房）地面、門把手、墻、簾子表面（設(shè)備）灌裝線、控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣離開壓縮機(jī)最遠(yuǎn)點無菌檢查系統(tǒng)最接近真空源的接口灌裝線操作人員至少要檢手指印單向流（例如，單向流罩）靠近活動最多的區(qū)域示例68潔凈區(qū)監(jiān)測的位置系統(tǒng)取樣點環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開和/或者潔凈區(qū)監(jiān)測的位置示例：無菌灌裝線取樣點應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周圍取樣，如：在灌裝針頭處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無菌部件進(jìn)行連接操作的部位操作人員頻繁活動處（不影響生產(chǎn)過程）注意：靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置69潔凈區(qū)監(jiān)測的位置示例：無菌灌裝線25浮游菌、沉降菌取樣點沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離地80cm左右，或操作臺面。浮游菌、沉降菌監(jiān)控點的設(shè)置根據(jù)生產(chǎn)工藝及污染風(fēng)險綜合考慮。70浮游菌、沉降菌取樣點沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點位置，高度一般為離潔凈區(qū)表面微生物取樣點C級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人員十指手套。對C級下的局部A級區(qū)取樣宜在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行，避免造成污染。地面取樣墻面取樣灌裝機(jī)（A級）產(chǎn)品轉(zhuǎn)移（A級）71潔凈區(qū)表面微生物取樣點C級區(qū)取樣點：一般為地面、墻面及操作人潔凈區(qū)表面微生物取樣點B級區(qū)接觸碟取樣位置應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)潛在污染風(fēng)險，在受污染可能性較高的位置布點。無菌分裝設(shè)備門進(jìn)出B級區(qū)門把手儀器、設(shè)備操作鍵、觸摸屏等傳遞窗門把手72潔凈區(qū)表面微生物取樣點B級區(qū)接觸碟取樣位置應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)潛在污

使用前

擦拭后預(yù)制培養(yǎng)基無菌擦拭棒SCD培養(yǎng)基頸部保護(hù)套拭子使用方法：1、拔除下端保護(hù)套，取出拭子用

無菌液體潤濕

2、擦拭取樣表面（一般為25cm2）

3、取樣結(jié)束后將拭子放回保護(hù)套

4、將擦拭棒頸部掰斷，上端SCD培養(yǎng)基流入保護(hù)套中并浸沒拭子5、將整個擦拭棒放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)SCD培養(yǎng)基73 使用前 擦拭后預(yù)制培養(yǎng)基無菌擦拭棒SCD培養(yǎng)基頸部保護(hù)套無菌試驗預(yù)制培養(yǎng)基

一般TGC配制后會有氧化層，中國藥典規(guī)定在無菌試驗前其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/5，培養(yǎng)結(jié)束后其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/3。圖中TGC培養(yǎng)基瓶中充入保護(hù)性氣體（抗氧化），有利于試驗結(jié)果的判斷。預(yù)制培養(yǎng)基74無菌試驗預(yù)制培養(yǎng)基預(yù)制培養(yǎng)基30預(yù)制培養(yǎng)平板包裝無菌區(qū)使用預(yù)制平板：一般采用三層包裝形式：55mm接觸平板90mm預(yù)制平板75預(yù)制培養(yǎng)平板包裝無菌區(qū)使用預(yù)制平板：一般采用三層包裝形式：5預(yù)制平板進(jìn)入潔凈區(qū)預(yù)制平板進(jìn)入無菌區(qū)，須避免對監(jiān)控區(qū)域的污染。去除最外層包裝

放入傳遞窗開啟紫外燈消毒外表面消毒處理76預(yù)制平板進(jìn)入潔凈區(qū)預(yù)制平板進(jìn)入無菌區(qū)，須避免對監(jiān)控區(qū)域的污染預(yù)制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點采樣2，取樣位置消毒

3，用無塵布清潔4，標(biāo)明取樣點編號5，平板入無菌保管袋6，保管袋密封待培養(yǎng)77預(yù)制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點采樣2，取預(yù)制平板使用示意圖浮游菌監(jiān)測示意圖：使用前噴酒精進(jìn)行消毒，開啟至少5分鐘消毒完成，放入90mm平板裝上無菌采樣托盤設(shè)置采樣量，啟動采樣采樣完成取出平板（有明顯凹坑）蓋上培養(yǎng)皿蓋，裝入無菌保管袋待培養(yǎng)未經(jīng)采樣空白平板78預(yù)制平板使用示意圖浮游菌監(jiān)測示意圖：使用前噴酒精進(jìn)行消毒，開三、趨勢分析和質(zhì)量回顧1，警戒限和糾偏限的設(shè)定2，趨勢分析3，質(zhì)量回顧79三、趨勢分析和質(zhì)量回顧1，警戒限和糾偏限的設(shè)定351，警戒限和糾偏限的設(shè)定應(yīng)設(shè)定在法定標(biāo)準(zhǔn)值以下。警戒限

根據(jù)驗證數(shù)據(jù)

根據(jù)歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)并進(jìn)行趨勢分析后制定糾偏限

參考GMP和藥典等法規(guī)要求

根據(jù)歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)并進(jìn)行趨勢分析后制定801，警戒限和糾偏限的設(shè)定應(yīng)設(shè)定在法定標(biāo)準(zhǔn)值以下。