COX2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用課件

COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用陳強COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用陳強1Cyclooxygenase，COX環(huán)加氧酶環(huán)氧化酶環(huán)氧合酶又稱prostaglandinendoperoxidesyuthetase

Cyclooxygenase，COX環(huán)加氧2COX2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用課件3COX-1和COX-2的比較(1)COX-1和COX-2的比較(1)4COX-1和COX-2的比較(2)COX-1和COX-2的比較(2)5已知具有COX-2過度表達的腫瘤和癌前病變結(jié)、直腸腺瘤和癌Banett’s食管和食管癌乳癌前列腺癌非小細胞性肺癌肝細胞性肝癌胰腺癌膀胱癌宮頸發(fā)育異常和宮頸癌口腔白班和頭頸部癌已知具有COX-2過度表達的腫瘤和癌前病變結(jié)、直腸腺瘤和癌6COX-2在腫瘤發(fā)生中的作用FAP的動物模型APC△716小鼠（腺瘤樣息肉Coli基因突變）被敲除COX-2基因后，腸息肉的數(shù)目和大小明顯減少。Oshima1996敲除COX-2的小鼠比對照組減少75%由化學(xué)導(dǎo)致的皮膚乳頭狀瘤。Tiano1997選擇性COX-2抑制劑，可降低動物實驗中結(jié)腸、乳腺、皮膚、肺以及膀胱腫瘤形成。速率>大小。COX-2在腫瘤發(fā)生中的作用FAP的動物模型APC△716小7COX-2過度表達可能促癌的機制外源生物素的代謝COX有雙重功能，過氧化酶活性可以促使外來生物素氧化成致突變源。而通常由肝內(nèi)P-450完成。抑制調(diào)亡鼠腸COX-2過度表達增高Bcl-2水平，亦可通過PGE2促進刺激增殖。促進血管生成增加基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，VEGF表達上調(diào)。林庚金2002誘導(dǎo)免疫機制PGE2抑制產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)淋巴因子、T和B細胞的增殖和自然殺傷細胞的細胞毒作用。亦抑制TNF產(chǎn)生。COX-2過度表達可能促癌的機制外源生物素的代謝CO8NSIAD抑制COX業(yè)已證明：Aspirin，Sulindac（舒林酸），Piroxicam（炎痛喜康），Ibuprofen（布洛芬），Indomethacin（消炎痛）抑制COX。NSIAD抑制COX業(yè)已證明：Aspirin，Sulinda9根據(jù)抑制COX同工酶強度分類（NSIAD）第一類：抑制COX-1>COX-2消炎痛、阿司匹林

第二類：非選擇性雙氯酚酸第三類：選擇性COX-2抑制劑Celecoxib（Celebrex；Searle）rofecoxib（Vioxx；Merck）NS-398Se-’236MFtricyclicNimesulide總體上，NSIAD是通過COX-2來抑制腫瘤根據(jù)抑制COX同工酶強度分類（NSIAD）第一類：抑制CO10COX-2在食管癌中的研究Barrett’s食管和胃體標(biāo)本，經(jīng)RT-PCR檢測，前者COX-2mRNA水平增高80%。一株食管癌細胞系和Barrett上皮的器官培養(yǎng)顯示膽汁酸可誘導(dǎo)COX-2表達。食管鱗癌有70%以上表達COX-2。COX-2在食管癌中的研究Barrett’s食管和胃體標(biāo)本，11COX-2在胃癌中研究正常胃黏膜專一表達COX-1。胃腺癌有67%~100%的COX-2mRNA和蛋白的高表達，而COX-1則否。COX-2在ATP、癌旁組織糜爛和潰瘍均有一定程度表達。具有明顯癌前病變的腸型胃腺癌COX-2高表達相反，彌漫型胃癌（印戒細胞特征）僅6%。賁門部癌COX-2表達不明顯。COX-2在胃癌中研究正常胃黏膜專一表達COX-1。胃腺癌有12腸化生和慢性萎縮性胃炎的COX-2表達與HP有關(guān)。（sung）在體外HP釋放因子對MKN-28胃癌細胞株可誘導(dǎo)COX-2表達。在裸鼠模型中，COX-2選擇性抑制劑可抑制COX-2表達胃癌細胞系的血管生成和腫瘤生長。在小鼠中，舒林酸和布洛芬可減少NNK誘導(dǎo)胃癌的多發(fā)性和發(fā)生率。腸化生和慢性萎縮性胃炎的COX-2表達與HP有關(guān)。（sung13COX-2在腸癌中研究除APC△716例子外，Min小鼠（多發(fā)性腸道腫瘤）用COX-2基因阻斷亦抑制息肉形成。Steimbach用雙盲、安慰對照研究中以celecoxib可使FAP患者地結(jié)、直腸癌息肉數(shù)量和直徑總和（負荷）明顯降低。83例FAP者400mg二/日。數(shù)量減少28%。拒此FDAe批準(zhǔn)400mg二/日celecoxib用于FAP（N.Engl.J.Med2000;342:1946）。80%結(jié)、直腸癌患者，50%癌前腺瘤樣病變中測到COX-2mRNA和蛋白水平增高，而正常黏膜不表達。直腸部位高表達而MSI陽性高的近端結(jié)腸腫瘤則COX-2表達少。COX-2在腸癌中研究除APC△716例子外，Min小鼠（多14胰腺癌與COX-2正常胰島細胞中測到COX-2表達，而腺泡、腺管則沒有。54%~100%胰腺癌患者測到COX-2mRNA和蛋白水平增高。舒林酸、消炎痛、NS-398均可抑制胰腺癌細胞系的細胞增殖，但不論COX-2表達與否。胰腺癌與COX-2正常胰島細胞中測到COX-2表達，而腺泡、15肝癌與COX-2

肝硬化、癌前ATP、以及肝細胞癌均有COX-2表達。分化好的高表達。肝癌與COX-2

肝硬化、癌前ATP、以及肝細胞癌均有CO16COX-2作為靶分子在腫瘤治療和預(yù)防中的作用理想中的靶分子：專一地在腫瘤中表達；與功能有關(guān)；可測定；可調(diào)節(jié)。COX-2是有希望的靶分子COX-2作為靶分子在腫瘤治療和預(yù)防中的作用理想中的靶分子：17NASID預(yù)防12000名瑞士類風(fēng)關(guān)患者長期應(yīng)用NSAI者胃、腸癌危險降低。Gridley199325篇回顧和前瞻性流行病學(xué)研究Aspirin或NSAID服用者降低結(jié)腸腺瘤、結(jié)腸癌以及結(jié)腸癌死亡率40%至50%。Gioranmicci1999NASID預(yù)防12000名瑞士類風(fēng)關(guān)患者長期應(yīng)用NSAI者胃18NSIAD作為預(yù)防8000多Celecoxib應(yīng)用者比非選擇者潰瘍發(fā)生減少50%Ruffin：Aspirin81-160mg/日最易耐受且達到PGE2抑制。(J.Natl.CancerInst.89:1152,1997)Calaluce:炎痛喜康7.5mg/日

NSIAD作為預(yù)防8000多Celecoxib應(yīng)用者比非選擇19COX-2抑制劑的治療作用(一)實驗結(jié)果:

SC-’236明顯增強射線對哺乳動物肉瘤模型的延遲生長，并使瘤內(nèi)PGE2水平降低。

Kishi：CacerRes.60:1326,2000COX-2抑制劑的治療作用(一)實驗結(jié)果:SC-’2320COX-2抑制劑的治療作用(二)在人的肺癌和白血病細胞株，NSIAD增加蒽環(huán)類和某些長春堿類的細胞毒作用。但對5-Fu，喜樹堿類則否。

Duffy：Eur，JCancer34:1250，1998COX-2抑制劑的治療作用(二)在人的肺癌和白血病細胞株，N21COX-2抑制劑的治療作用(三)臨床實驗尚在進行中：

Blank：5-Fu+Irinotecan加或不加

Celecoxib對未經(jīng)治療的已轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者。

MDAnderson：局部進展期胰腺癌以

Celecoxib+放療。

COX-2抑制劑的治療作用(三)臨床實驗尚在進行中：22一種腫瘤靶分子的藥物

選擇性COX-2抑制劑謝謝一種腫瘤靶分子的藥物

選擇性COX-2抑制劑謝謝23COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用陳強COX-2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用陳強24Cyclooxygenase，COX環(huán)加氧酶環(huán)氧化酶環(huán)氧合酶又稱prostaglandinendoperoxidesyuthetase

Cyclooxygenase，COX環(huán)加氧25COX2在胃腸道腫瘤發(fā)生和預(yù)防中的作用課件26COX-1和COX-2的比較(1)COX-1和COX-2的比較(1)27COX-1和COX-2的比較(2)COX-1和COX-2的比較(2)28已知具有COX-2過度表達的腫瘤和癌前病變結(jié)、直腸腺瘤和癌Banett’s食管和食管癌乳癌前列腺癌非小細胞性肺癌肝細胞性肝癌胰腺癌膀胱癌宮頸發(fā)育異常和宮頸癌口腔白班和頭頸部癌已知具有COX-2過度表達的腫瘤和癌前病變結(jié)、直腸腺瘤和癌29COX-2在腫瘤發(fā)生中的作用FAP的動物模型APC△716小鼠（腺瘤樣息肉Coli基因突變）被敲除COX-2基因后，腸息肉的數(shù)目和大小明顯減少。Oshima1996敲除COX-2的小鼠比對照組減少75%由化學(xué)導(dǎo)致的皮膚乳頭狀瘤。Tiano1997選擇性COX-2抑制劑，可降低動物實驗中結(jié)腸、乳腺、皮膚、肺以及膀胱腫瘤形成。速率>大小。COX-2在腫瘤發(fā)生中的作用FAP的動物模型APC△716小30COX-2過度表達可能促癌的機制外源生物素的代謝COX有雙重功能，過氧化酶活性可以促使外來生物素氧化成致突變源。而通常由肝內(nèi)P-450完成。抑制調(diào)亡鼠腸COX-2過度表達增高Bcl-2水平，亦可通過PGE2促進刺激增殖。促進血管生成增加基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生，VEGF表達上調(diào)。林庚金2002誘導(dǎo)免疫機制PGE2抑制產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)淋巴因子、T和B細胞的增殖和自然殺傷細胞的細胞毒作用。亦抑制TNF產(chǎn)生。COX-2過度表達可能促癌的機制外源生物素的代謝CO31NSIAD抑制COX業(yè)已證明：Aspirin，Sulindac（舒林酸），Piroxicam（炎痛喜康），Ibuprofen（布洛芬），Indomethacin（消炎痛）抑制COX。NSIAD抑制COX業(yè)已證明：Aspirin，Sulinda32根據(jù)抑制COX同工酶強度分類（NSIAD）第一類：抑制COX-1>COX-2消炎痛、阿司匹林

第二類：非選擇性雙氯酚酸第三類：選擇性COX-2抑制劑Celecoxib（Celebrex；Searle）rofecoxib（Vioxx；Merck）NS-398Se-’236MFtricyclicNimesulide總體上，NSIAD是通過COX-2來抑制腫瘤根據(jù)抑制COX同工酶強度分類（NSIAD）第一類：抑制CO33COX-2在食管癌中的研究Barrett’s食管和胃體標(biāo)本，經(jīng)RT-PCR檢測，前者COX-2mRNA水平增高80%。一株食管癌細胞系和Barrett上皮的器官培養(yǎng)顯示膽汁酸可誘導(dǎo)COX-2表達。食管鱗癌有70%以上表達COX-2。COX-2在食管癌中的研究Barrett’s食管和胃體標(biāo)本，34COX-2在胃癌中研究正常胃黏膜專一表達COX-1。胃腺癌有67%~100%的COX-2mRNA和蛋白的高表達，而COX-1則否。COX-2在ATP、癌旁組織糜爛和潰瘍均有一定程度表達。具有明顯癌前病變的腸型胃腺癌COX-2高表達相反，彌漫型胃癌（印戒細胞特征）僅6%。賁門部癌COX-2表達不明顯。COX-2在胃癌中研究正常胃黏膜專一表達COX-1。胃腺癌有35腸化生和慢性萎縮性胃炎的COX-2表達與HP有關(guān)。（sung）在體外HP釋放因子對MKN-28胃癌細胞株可誘導(dǎo)COX-2表達。在裸鼠模型中，COX-2選擇性抑制劑可抑制COX-2表達胃癌細胞系的血管生成和腫瘤生長。在小鼠中，舒林酸和布洛芬可減少NNK誘導(dǎo)胃癌的多發(fā)性和發(fā)生率。腸化生和慢性萎縮性胃炎的COX-2表達與HP有關(guān)。（sung36COX-2在腸癌中研究除APC△716例子外，Min小鼠（多發(fā)性腸道腫瘤）用COX-2基因阻斷亦抑制息肉形成。Steimbach用雙盲、安慰對照研究中以celecoxib可使FAP患者地結(jié)、直腸癌息肉數(shù)量和直徑總和（負荷）明顯降低。83例FAP者400mg二/日。數(shù)量減少28%。拒此FDAe批準(zhǔn)400mg二/日celecoxib用于FAP（N.Engl.J.Med2000;342:1946）。80%結(jié)、直腸癌患者，50%癌前腺瘤樣病變中測到COX-2mRNA和蛋白水平增高，而正常黏膜不表達。直腸部位高表達而MSI陽性高的近端結(jié)腸腫瘤則COX-2表達少。COX-2在腸癌中研究除APC△716例子外，Min小鼠（多37胰腺癌與COX-2正常胰島細胞中測到COX-2表達，而腺泡、腺管則沒有。54%~100%胰腺癌患者測到COX-2mRNA和蛋白水平增高。舒林酸、消炎痛、NS-398均可抑制胰腺癌細胞系的細胞增殖，但不論COX-2表達與否。胰腺癌與COX-2正常胰島細胞中測到COX-2表達，而腺泡、38肝癌與COX-2

肝硬化、癌前ATP、以及肝細胞癌均有COX-2表達。分化好的高表達。肝癌與COX-2

肝硬化、癌前ATP、以及肝細胞癌均有CO39COX-2作為靶分子在腫瘤治療和預(yù)防中的作用理想中的靶分子：專一地在腫瘤中表達；與功能有關(guān)；可測定；可調(diào)節(jié)。COX-2是有希望的靶分子COX-2作為靶分子在腫瘤治療和預(yù)防中的作用理想中的靶分子：40NASID預(yù)防12000名瑞士類風(fēng)關(guān)患者長期應(yīng)用NSAI者胃、腸癌危險降低。Gridley199325篇回顧和前瞻性流行病學(xué)研究Aspirin或NSAID服用者降低結(jié)腸腺瘤、結(jié)腸癌以及結(jié)腸癌死亡率40%至50%。Gioranmicci1999NASID預(yù)防12000名瑞士類風(fēng)關(guān)患者長期應(yīng)用NSAI者胃41NSIAD作為預(yù)防8000多Celecoxib應(yīng)用者比非選擇者潰瘍發(fā)生減少50%Ruffin：Aspirin81-160mg/日最易耐受且達到PGE2抑制。(J.Natl.CancerInst.89:1152,1997)