仿制藥處方工藝和驗證注冊

中國仿制注冊制劑處方工藝研究技術(shù)要求、驗證涂家生，Ph.D.中國藥科大學(xué)2011.11一、仿制藥研究的基本原則

安全、有效和質(zhì)量可控原則等同性原則仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)原則CompanyLogo處方工藝研究的地位藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ)安全有效質(zhì)量可控的基礎(chǔ)處方工藝研究與其他質(zhì)量控制研究的關(guān)系

處方工藝研究質(zhì)量研究穩(wěn)定性研究CompanyLogo仿制制劑處方工藝研究的主要問題處方設(shè)計研究不充分關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)缺乏研究和有效控制工藝難于放大提升藥品質(zhì)量------仿制藥處方及工藝研究的重點(diǎn)CompanyLogo制劑處方篩選及工藝研究《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》所論述的制劑處方篩選、制備工藝研究的一般原則適用于仿制藥制劑。——加強(qiáng)處方研究——加強(qiáng)制備工藝研究仿制藥制劑的研究中有其獨(dú)特的注意事項與要求CompanyLogo處方研究——處方前研究目的：了解被仿制藥的處方組成情況，為仿制藥與被仿制藥的處方一致性提供直接依據(jù)。要求：A如果能夠獲得被仿制藥的處方，應(yīng)提供被仿制藥的詳細(xì)處方組成及其來源，在對該處方進(jìn)行合理性分析后作為處方設(shè)計的依據(jù)。B如果無法獲得上市藥品的處方，應(yīng)按《化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則》要求進(jìn)行詳細(xì)的處方前研究CompanyLogo處方研究——處方前研究注意事項：原料藥選擇——除其質(zhì)量要符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)要求外，還需觀察具體項目的檢測數(shù)據(jù)，擇優(yōu)選用輔料的選擇——除非有證據(jù)顯示被仿制藥處方中使用了某些特殊輔料，否則通常優(yōu)先選取安全性有保障的常用輔料，輔料的級別應(yīng)符合給藥途徑的要求CompanyLogo處方研究——處方篩選情況之一:可獲得被仿品詳細(xì)處方、工藝的信息上市說明書、藥品專利、PDR、文獻(xiàn)等重點(diǎn)關(guān)注:---分析處方的合理性;---重點(diǎn)考慮原輔料來源、規(guī)格的一致性;---生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制的一致性

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CompanyLogo情況之二:

可獲得被仿品輔料的種類,但用量未知---重點(diǎn)了解,考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù)---進(jìn)行用量篩選優(yōu)化研究CompanyLogo情況之三:處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代面臨較大的風(fēng)險﹗

認(rèn)識風(fēng)險的來源---原輔料來源不同原輔料質(zhì)量不同處方組成不同制備工藝不同產(chǎn)品質(zhì)量不同CompanyLogo控制風(fēng)險的手手段---對原輔輔料的來源與與質(zhì)量嚴(yán)格控控制---按照指指導(dǎo)原則的要要求，對處方方與工藝進(jìn)行行詳細(xì)的研究究和驗證---與被仿仿制產(chǎn)品進(jìn)行行關(guān)鍵考察項目目的質(zhì)量對比研研究，證明仿仿制產(chǎn)品的質(zhì)質(zhì)量與被仿制制產(chǎn)品的“等同”---與被仿仿制藥品進(jìn)行行臨床研究（（生物等效性性、藥代動力力學(xué)比較或臨臨床實驗），，驗證被仿制制藥品與仿制制藥品在臨床床上的“等效”CompanyLogo制劑工藝研究究——工藝藝前研究對于已有國家家標(biāo)準(zhǔn)的制劑劑注重于了解被被仿制藥的制制劑工藝情況況，為制劑工工藝一致性提提供直接依據(jù)據(jù)。能夠獲得被仿仿制藥的制劑劑工藝應(yīng)提供被仿制制藥的詳細(xì)的的工藝過程及及其來源，在在對該工藝進(jìn)進(jìn)行合理性分分析后作為制制劑工藝選擇擇依據(jù)。無法獲得被仿仿制藥的制劑劑工藝按《藥物制劑劑研究基本技技術(shù)指導(dǎo)原則則》要求，進(jìn)進(jìn)行詳細(xì)的工工藝前研究。。CompanyLogo制劑工藝研究究——工藝藝研究應(yīng)參考《藥物物制劑研究的的技術(shù)指導(dǎo)原原則》，結(jié)合合劑型、原料料藥和輔料特特點(diǎn)確定仿制制藥生產(chǎn)工藝藝，通過詳細(xì)細(xì)的制劑工藝藝研究以及驗驗證，確定工工藝的可行性性。即使有證證據(jù)顯示制劑劑工藝與被仿仿制藥完全一一致，也應(yīng)提提供全面的驗驗證資料以支支持技術(shù)轉(zhuǎn)移移的可行性。。確定工藝參數(shù)數(shù)時，評價指指標(biāo)除常規(guī)指指標(biāo)外，重點(diǎn)點(diǎn)指標(biāo)的選擇擇與處方篩選選部分基本一一致。制劑處方和工工藝研究應(yīng)達(dá)達(dá)到工業(yè)化生生產(chǎn)規(guī)模。申申報資料中所所提供的處方方工藝應(yīng)與實實際生產(chǎn)的處處方工藝一致致，其詳細(xì)程程度應(yīng)能保證證操作的可重重現(xiàn)性。質(zhì)量量研究、穩(wěn)定定性研究等均均需采用中試試以上規(guī)模樣樣品進(jìn)行。CompanyLogo仿制制劑的驗驗證注冊相關(guān)法規(guī)《藥品注冊管管理辦法》（（局令第28號）正文：生產(chǎn)現(xiàn)場檢查查附件2：制劑處方及工工藝研究資料料：應(yīng)包括起起始物料、處處方篩選、生生產(chǎn)工藝及驗證資料。CompanyLogoSFDA發(fā)布布的指導(dǎo)原則則:化學(xué)藥物制劑劑研究基本技技術(shù)指導(dǎo)原則則已有國家標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)化學(xué)藥品研研究技術(shù)指導(dǎo)導(dǎo)原則CompanyLogo化學(xué)藥品技術(shù)術(shù)標(biāo)準(zhǔn)多組分生化藥藥技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究究資料及圖譜譜真實性問題題判定標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品注射射劑基本技術(shù)術(shù)要求(試行行)多組分生化藥藥注射劑基本本技術(shù)要求(試行)CompanyLogo國外技術(shù)指導(dǎo)導(dǎo)原則的翻譯譯和轉(zhuǎn)化與原料及制備備工藝相關(guān)8項制劑注冊申請請對所附原料料藥生產(chǎn)工藝藝資料的要求求原料藥、藥用用輔料及包材材申報資料的的內(nèi)容及格式式要求（DMF）仿制藥晶型研研究的技術(shù)指指導(dǎo)原則工藝驗證的一一般原則和方方法無菌工藝驗證證資料的申報報要求藥用輔料的非非臨床安全性性評價技術(shù)指指導(dǎo)原則CompanyLogo與制劑相關(guān)3項口服固體制劑劑溶出度試驗驗技術(shù)指導(dǎo)原原則口服緩釋制劑劑體內(nèi)外相關(guān)關(guān)性研究技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原則改變制劑處方方和變更藥物物給藥途徑的的非臨床安全全性評價技術(shù)術(shù)指導(dǎo)原則CompanyLogo臨床藥理學(xué)方方面的指導(dǎo)原原則15項臨床研究進(jìn)程程中相關(guān)的指指導(dǎo)原則20項不同治療領(lǐng)域域的指導(dǎo)原則則 44項項審評質(zhì)量管理理規(guī)范2項管理程序3項項CompanyLogo中國藥品注冊冊通用技術(shù)文文件2010年5月5日發(fā)布布了《關(guān)于對對CTD格式申報資料料征求意見的的函》（食藥藥監(jiān)注函[2010]86號）2010年9月30日正正式發(fā)布《化化學(xué)藥品CTD格式申報資料料撰寫要求》》（國食藥藥監(jiān)注[2010]387號）CompanyLogo有關(guān)事項的通通知:一、《藥品注注冊管理辦法法》附件2化化學(xué)藥品注冊冊分類3、4、5和6的的生產(chǎn)注冊申申請的藥學(xué)部部分申報資料料，可參照印印發(fā)的CTD格式整理提提交，同時提提交電子版。。申請臨床試試驗階段的藥藥學(xué)資料，暫暫不按CTD格式提交資資料。二、《藥品注注冊管理辦法法》附件2化化學(xué)藥品注冊冊分類1和2的臨床試驗驗申請和生產(chǎn)產(chǎn)注冊申請的的藥學(xué)資料，，暫不按CTD格式提交交資料。三、為鼓勵CTD格式提提交申報資料料，并穩(wěn)步推推進(jìn)該項工作作，目前擬采采取以下方式式。

（一一）按《藥品品注冊管理辦辦法》附件2申報資料要要求提交的生生產(chǎn)注冊申請請申報資料仍仍予接收。（（二）技技術(shù)審評部門門將對提交CTD格式申申報資料的注注冊申請單獨(dú)獨(dú)按序進(jìn)行審審評。CompanyLogo化學(xué)藥品CTD格式申報報資料撰寫要要求CTD格式申申報主要研究究信息匯總表表（原料藥））CTD格式申申報主要研究究信息匯總表表（制劑）CTD格式式申報報資料料撰寫寫要求求（原原料藥藥）CTD格式式申報報資料料撰寫寫要求求（制制劑））CompanyLogo各資料料的基基本要要求:綜述資資料應(yīng)系統(tǒng)統(tǒng)全面面、重重點(diǎn)突突出，，綜述述所作作的研研究工工作,證明明藥品品的質(zhì)質(zhì)量確確實是是穩(wěn)定定、可可控控的申報資資料為綜述述資料料提供供充足足的文文獻(xiàn)與與試驗驗依據(jù)據(jù)，包包括具具體的的文獻(xiàn)獻(xiàn)復(fù)印印件及及其譯譯文、、試驗驗的實實施過過程及及數(shù)據(jù)據(jù)、圖圖表與與照片片等注意掌掌握--關(guān)關(guān)鍵點(diǎn)點(diǎn)CompanyLogo仿制藥藥制備備工藝藝研究究與驗驗證注注冊原料藥藥生產(chǎn)工工藝和和過程程控制制工藝流流程圖圖/反反應(yīng)方方程式式工藝描描述生產(chǎn)設(shè)設(shè)備大生產(chǎn)產(chǎn)的擬擬定批批量CompanyLogo仿制藥藥制備備工藝藝研究究與驗驗證注注冊物料控控制關(guān)鍵步步驟和和中間間體的的控制制工藝驗驗證與與評價價無菌原原料藥藥：工工藝驗驗證方方案和和驗證證報告告其他原原料藥藥：工工藝驗驗證方方案和和驗證證報告告,或或工藝藝驗證證方案案、驗驗證證報告告和批批生產(chǎn)產(chǎn)紀(jì)錄錄評價———簡簡要介介紹工工藝驗驗證報報告的的主要要內(nèi)容容，包包括工工藝驗驗證的的是時時間、、具體體的生生產(chǎn)線線及地地點(diǎn)、、批次次、規(guī)規(guī)模、、那些些關(guān)鍵鍵步驟驟、對對于哪哪些關(guān)關(guān)鍵工工藝參參數(shù)進(jìn)進(jìn)行了了驗證證等必必要的的信息息。生產(chǎn)工工藝的的開發(fā)發(fā)CompanyLogo仿制藥藥制備備工藝藝研究究與驗驗證注注冊制劑生產(chǎn)工工藝和和過程程控制制工藝流流程圖圖/反反應(yīng)方方程式式工藝描描述生產(chǎn)設(shè)設(shè)備大生產(chǎn)產(chǎn)的擬擬定批批量CompanyLogo仿制藥藥制備備工藝藝研究究與驗驗證注注冊關(guān)鍵步步驟和和中間間體的的控制制工藝驗驗證與與評價價無菌制制劑和和采用用特殊殊工藝藝的制制劑：：工藝藝驗證證方案案和驗驗證報報告，，并簡簡述驗驗證方方案，，提供供驗證證結(jié)果果摘要要。其他制制劑:工藝藝驗證證方案案和驗驗證報報告,或工工藝驗驗證方方案、、驗證證報告告和批批生產(chǎn)產(chǎn)紀(jì)錄錄，說說明是是否提提交上上市后后對前前三批批商業(yè)業(yè)生產(chǎn)產(chǎn)批進(jìn)進(jìn)行驗驗證的的承諾諾書評價———簡簡要介介紹工工藝驗驗證報報告的的主要要內(nèi)容容，包包括工工藝驗驗證的的是時時間、、具體體的生生產(chǎn)線線及地地點(diǎn)、、批次次、規(guī)規(guī)模、、那些些關(guān)鍵鍵步驟驟、對對于哪哪些關(guān)關(guān)鍵工工藝參參數(shù)進(jìn)進(jìn)行了了驗證證等必必要的的信息息。CompanyLogo仿制藥藥研發(fā)發(fā)流程程4、質(zhì)質(zhì)量研研究2、前前期準(zhǔn)準(zhǔn)備3、處處方工工藝研研究1、產(chǎn)產(chǎn)品信信息調(diào)調(diào)研5、穩(wěn)穩(wěn)定性性研究究6、藥藥理毒毒理研研究7、申申報資資料的的撰寫寫、整整理8、申申報現(xiàn)現(xiàn)場核核查9、臨臨床研研究10、、申報報生產(chǎn)產(chǎn)CompanyLogo仿制藥藥研發(fā)發(fā)流程程1、產(chǎn)產(chǎn)品信信息調(diào)調(diào)研質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)、、工藝藝處方方等。。2、前前期準(zhǔn)準(zhǔn)備（1））參比制制劑的的采購購；（2））原料料采購購；（3））色譜譜柱及及對照照品采采購；；（4））輔料料采購購；（5））包材材的采采購（（可放放置中中試之之前））。CompanyLogo仿制藥藥研發(fā)發(fā)流程程（1）原輔料料及參參比制制劑的的檢驗驗（2））處方方工藝藝摸索索a）輔輔料相相容性性試驗驗b）處處方篩篩選（3））初步步驗證證工藝藝a）三三批小小試b）樣樣品檢檢驗c）確確定處處方工工藝（4））中試試生產(chǎn)產(chǎn)及工工藝驗驗證a）中中試批批量b）中中試生生產(chǎn)c）工工藝驗驗證3、處處方工工藝研研究CompanyLogo仿制藥藥研發(fā)發(fā)流程程（1）質(zhì)量研研究項項目的的選擇擇及方方法初初步確確定（2））質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)的方方法學(xué)學(xué)驗證證a）質(zhì)質(zhì)量標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)的的初步步驗證證b）系系統(tǒng)的的方法法學(xué)驗驗證（（中試試產(chǎn)品品）（3））質(zhì)量量對比比研究究（穩(wěn)穩(wěn)定性性研究究期間間）4、質(zhì)質(zhì)量研研究5、穩(wěn)穩(wěn)定性性研究究（1））影響因因素試試驗（2））包材材相容容性試試驗（（與加加速及及長期期同步步）（3））加速速試驗驗（4））長期期試驗驗（5））穩(wěn)定定性研研究結(jié)結(jié)果的的評價價CompanyLogo仿制藥藥研發(fā)發(fā)流程程6、藥藥理毒毒理研研究（1））藥理毒毒理資資料進(jìn)進(jìn)行整整理歸歸納總總結(jié)（2））試驗驗委托托7、申申報資資料的的撰寫寫、整整理（1）綜述資資料（2））藥學(xué)學(xué)研究究資料料（3））藥理理毒理理研究究資料料（4））臨床床試驗驗資料料CompanyLogo仿制藥藥研發(fā)發(fā)流程程（1））將資料料和電電子申申報表表報省省局，，準(zhǔn)備備現(xiàn)場場核查查；（2））動態(tài)態(tài)三批批現(xiàn)場場工藝藝核查查，抽抽樣送送檢省省藥檢檢所復(fù)復(fù)檢。。（1））固體口口服制制劑做做生物物等效效性（2））溶液液劑一一般可可免臨臨床（3））局部部用制制劑一一般需需做臨臨床試試驗8、申申報現(xiàn)現(xiàn)場核核查9、臨臨床研研究10、、申報報生產(chǎn)產(chǎn)臨床試試驗完完成后后，整整理資資料，，申報報省局局。CompanyLogo我國仿仿制藥藥申報報流程程2010年年9月月25日，，SFDA組織織制定定了《《化學(xué)學(xué)藥品品CTD格格式申申報資資料撰撰寫要要求》》，規(guī)規(guī)定《《藥品品注冊冊管理理辦法法》附附件2化學(xué)學(xué)藥品品注冊冊分類類3、、4、、5和和6的的生產(chǎn)產(chǎn)注冊冊申請請的藥藥學(xué)部部分申申報資資料，，可參參照印印發(fā)的的CTD格格式整整理提提交。。CompanyLogoCTD格式式申報報資料料撰寫寫要求求（原原料藥藥）基本信信息（藥品品名稱稱、結(jié)結(jié)構(gòu)、、理化化性質(zhì)質(zhì)）生產(chǎn)信信息（生產(chǎn)產(chǎn)商、、生產(chǎn)產(chǎn)工藝藝和過過程控控制、、物料料控制制、關(guān)關(guān)鍵步步驟和和中間間體的的控制制、工工藝驗驗證和和評價價、生生產(chǎn)工工藝的的開發(fā)發(fā)）特性鑒鑒定（結(jié)構(gòu)構(gòu)和理理化性性質(zhì)、、雜質(zhì)質(zhì)）原料藥藥的質(zhì)質(zhì)量控控制（質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)、分分析方方法、、分析析方法法的驗驗證、、批檢檢驗報報告、、質(zhì)量量標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)制定定依據(jù)據(jù)）對照品品包裝材材料和和容器器穩(wěn)定性性（穩(wěn)定定性總總結(jié)、、上市市后穩(wěn)穩(wěn)定性性承諾諾和穩(wěn)穩(wěn)定性性方案案、穩(wěn)穩(wěn)定性性數(shù)據(jù)據(jù)）Co