樂萌神外(新版)課件

強啡肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷強啡肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷神經(jīng)外科的急診與擇期手術(shù)顱腦外傷——車禍、高處墜落、槍彈傷等自發(fā)性顱內(nèi)出血——高血壓性腦出血、腦動靜脈畸形(AVM)出血、動脈瘤破裂出血、煙霧病出血等開顱腦腫瘤摘除術(shù)腦血管重建術(shù)神經(jīng)外科的急診與擇期手術(shù)顱腦外傷——車禍、高處墜落、槍彈傷等腦損傷后的動態(tài)觀察腦損傷后的動態(tài)觀察多種神經(jīng)損害因子參與神經(jīng)損傷的產(chǎn)生原發(fā)性神經(jīng)損傷多種內(nèi)源性神經(jīng)損害因子的釋放和蓄積神經(jīng)元能量迅速消耗局部代謝產(chǎn)物堆積微循環(huán)障礙

局部血液粘度升高紅細胞壓積升高紅細胞變形能力降低血管舒縮功能紊亂血管內(nèi)皮細胞損傷血管痙攣血漿外滲顱內(nèi)壓升高、腦缺血、腦水腫等瀑布級聯(lián)反應(yīng)繼發(fā)性神經(jīng)損傷多種神經(jīng)損害因子參與神經(jīng)損傷的產(chǎn)生原發(fā)性神經(jīng)損傷多種內(nèi)源性神過量內(nèi)阿片肽-強啡肽

是多種神經(jīng)損害因子之一

內(nèi)源性阿片肽(EndogenousOpioidPeptides，EOP)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的一種神經(jīng)多肽，在機體正常水平下起著神經(jīng)遞質(zhì)或阿片樣作用。80年代以來的實驗研究表明，過量內(nèi)阿片肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷密切相關(guān)，是一種神經(jīng)損害因子。近年研究表明主要是強啡肽(Dyn)參與損傷后繼發(fā)性神經(jīng)病理的不可逆改變。過量內(nèi)阿片肽-強啡肽

是多種神經(jīng)損害因子之一內(nèi)源性阿片肽(內(nèi)阿片肽受體亞型阿片肽的正常生理功能過量阿片肽的病理功能強啡肽(Dyn)κ受體鎮(zhèn)痛、參與體溫、感知和運動功能調(diào)節(jié)等感知和運動功能障礙內(nèi)啡肽(-EP)μ受體鎮(zhèn)痛、參與呼吸功能調(diào)節(jié)等呼吸功能障礙腦啡肽(ENK)δ受體鎮(zhèn)痛、參與心血管、免疫功能等心血管功能等障礙CoxBM.LifeSci1982;31:1645-1658不同阿片受體系統(tǒng)介導(dǎo)不同生理病理功能強啡肽-κ受體是參與神經(jīng)損傷的主要阿片受體系統(tǒng)內(nèi)阿受體阿片肽過量阿片肽強啡肽κ受體鎮(zhèn)痛、參與體溫、感知和運多種強烈應(yīng)激時強啡肽過度釋放興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(LC/NE)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)大腦皮層、下丘腦、垂體前葉、紋狀體、灰質(zhì)、外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、藍斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌強啡肽神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)急性顱腦損傷急性脊髓損傷腦出血缺血性腦卒中腦外科手術(shù)多種強烈應(yīng)激時強啡肽過度釋放興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(L過量強啡肽是瀑布級聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)之一通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，可阻斷大量Ca2+內(nèi)流和氧自由基的生成等一系列病理反應(yīng)。過量強啡肽是瀑布級聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)之一通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋顱腦損傷程度與強啡肽含量成正比劉予生等,中國治金工業(yè)醫(yī)學雜志,1994,11(2)：71-73中型腦外傷組(n=23)*P<0.01對照組(n=13)重型腦外傷組(n=10)05001000150020002500血漿中顱腦損傷24h后強啡肽含量(pg/ml)938.771870.322035.13**05010015020025077.08186.32227.58**腦脊液中結(jié)論：顱腦損傷越嚴重，強啡肽升高越明顯，血漿中強啡肽含量變化可在一定程度上反映腦脊液中強啡肽含量的變化。顱腦損傷程度與強啡肽含量成正比劉予生等,中國治金工業(yè)醫(yī)學雜志脊髓損傷程度與強啡肽含量成正比結(jié)論：脊髓損傷越嚴重，強啡肽升高越明顯，恢復(fù)至正常的時間越長，預(yù)后也越差。李明等,上海醫(yī)學,1996,19(12):683-686*050100150200250腦脊液中脊髓損傷4h后強啡肽含量(pg/ml)*P<0.01無脊髓損傷組(n=8)不完全截癱組(n=16)47.33140.52血漿中完全性截癱組(n=9)88.68181.76240.02202.07***脊髓損傷程度與強啡肽含量成正比結(jié)論：脊髓損傷越嚴重，強啡肽升κ受體是介導(dǎo)神經(jīng)損傷的主要受體KruminsSA,FadenAI.AnnNeurol.1986.19:498-501.結(jié)論：大鼠脊髓損傷后病灶部位僅κ受體上調(diào)，24h達峰值。Fig.Changesinopiatebindingininjurysiteofratspinalcord[3H]EKC、[3H]DAGO、[3H]DADL分別為κ、μ、δ受體的放射性配體012345fmol/mgprotein6[3H]DADL012345fmol/mgprotein6[3H]DAGO012345fmol/mgprotein6[3H]EKC012345fmol/mgprotein6[3H]DADL012345fmol/mgprotein6[3H]DAGO012345fmol/mgprotein6[3H]EKC02h24h1wcontrolinjured(24h)κ受體是介導(dǎo)神經(jīng)損傷的主要受體KruminsSA,Fad結(jié)論：神經(jīng)外傷后，過量強啡肽可通過激活酸敏感離子通道，從而加重皮層神經(jīng)元損傷的程度。酸中毒酸敏感離子通道1a皮層神經(jīng)元損傷穩(wěn)態(tài)-去敏感狀態(tài)消失過量強啡肽激活DynorphinOpioidPeptidesEnhanceAcid-SensingIonChannel1aActivityandAcidosis-InducedNeuronalDeath神經(jīng)外傷后TheJournalofNeuroscience(神經(jīng)科學雜志),2009.29(45):14371-80結(jié)論：神經(jīng)外傷后，過量強啡肽可通過激活酸敏感離子通道，從而加TopicalapplicationofdynorphinAantibodiesattenuatesneuronalnitricoxidesynthaseup-regulation,edemaformation,andcellinjuryfollowingfocaltraumatotheratspinalcordActaNeurochirSuppl(神經(jīng)外科學報).2006,96:309-15.結(jié)論：脊髓損傷后神經(jīng)元內(nèi)一氧化氮合成酶的上調(diào)可導(dǎo)致脊髓進一步受損；強啡肽拮抗劑可降低一氧化氮合成酶的上調(diào)。TopicalapplicatiAntinociceptionandparalysisinducedbyintrathecaldynorphinAJPharmacolExpTher(藥理與實驗治療學雜志).1985,232:27結(jié)論：鞘內(nèi)注射強啡肽后引起大鼠后肢癱瘓，注射5min內(nèi)產(chǎn)生，15min時出現(xiàn)最大效應(yīng)，24h出現(xiàn)前角神經(jīng)元死亡，并有部分動物死亡。AntinociceptionTopicalapplicationofdynorphinAantiserumattenuatestraumainducedalterationsinspinalcordevokedpotentials,microvascularpermeabilitydisturbances,edemaformationandcellinjuryAminoAcids(氨基酸雜志).2002,23(1-3):273-81.結(jié)論：鞘內(nèi)注射強啡肽導(dǎo)致脊髓神經(jīng)的缺血、細胞死亡、功能異常；鞘內(nèi)注射強啡肽拮抗劑可改善損傷脊髓的功能、消除水腫、和減少神經(jīng)元變化。TopicalapplicAntibodiestodynorphinaattenuateclosedheadinjuryinducedblood-brainbarrierdisruption,brainedemaformationandbrainpathologyintheratActaNeurochirSuppl(神經(jīng)外科學報).2010,106:301-6大鼠腦外傷實驗發(fā)現(xiàn)：強啡肽拮抗劑預(yù)處理/受傷后超早期應(yīng)用，可有效減輕腦水腫。Antibodies結(jié)論：強啡肽-κ受體系統(tǒng)——參與神經(jīng)損傷特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)保護結(jié)論：強啡肽-κ受體系統(tǒng)——參與神經(jīng)損傷特異性κ受體拮抗劑的神經(jīng)保護機制繼發(fā)性神經(jīng)損傷⊕⊕⊕⊕“占位效應(yīng)”―競爭性阻止并取代過量強啡肽與阿片受體結(jié)合。分子瀑布級聯(lián)反應(yīng)突觸前膜突觸后膜神經(jīng)遞質(zhì)特異性κ受體拮抗劑強啡肽κκκGGGCa2+K+ATP

cAMP特異性κ受體拮抗劑的神經(jīng)保護機制繼發(fā)性⊕⊕⊕⊕“占位效應(yīng)”―特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)細胞保護劑納美芬，由Biotie公司REVEX在美國上市。1995納美芬(商品名：樂萌)在國內(nèi)首家上市2008特異性κ受體拮抗劑-納美芬特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)細胞保護劑1995納美芬(商品名：神經(jīng)損傷后藥物治療的要求藥物對神經(jīng)元有保護功能。臨床治療的重點在于處理繼發(fā)性損傷，阻斷神經(jīng)損害因子類的藥物比神經(jīng)修復(fù)和營養(yǎng)類的藥物重要。治療早期避免使用有神經(jīng)元興奮作用的藥物。神經(jīng)損傷后藥物治療的要求藥物對神經(jīng)元有保護功能。神經(jīng)損傷急性期藥物治療的要求起效快急性期神經(jīng)損害因子濃度最高，是預(yù)防和治療繼發(fā)性神經(jīng)損傷的關(guān)鍵時期。神經(jīng)細胞損傷是“不可逆的”。藥物需透過血腦屏障，有一定的時間窗限制。安全性高神經(jīng)損傷急性期藥物治療的要求起效快脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，給藥后迅速透過血腦屏障。2min起效，5min內(nèi)達血藥濃度峰值。半衰期長(約10h)，作用時間持久。使用方便，1-2次/天即可。納美芬－起效快，作用時間長脂溶性高，分子量小(375.9)。納美芬－起效快，作用時間長納美芬－安全性好【藥理作用】純阿片受體拮抗劑，無阿片激動活性，不產(chǎn)生耐受性、依賴性?！静涣挤磻?yīng)】給予健康志愿者推薦劑量的15倍以上，也只產(chǎn)生頭沉、視力模糊、講話費力等輕度不良反應(yīng)。不會引起肝炎或肝損傷。

【藥物過量】對健康志愿者靜注24mg納美芬不會產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)。納美芬－安全性好【藥理作用】納美芬特別適用于急性期的神經(jīng)元保護易透過血腦屏障起效快無神經(jīng)元興奮作用無出血危險不會引發(fā)癲癇沒有嚴重不良反應(yīng)納美芬特別適用于急性期的神經(jīng)元保護易透過血腦屏障急性顱腦損傷急性脊髓損傷擇術(shù)期手術(shù)術(shù)前和術(shù)后神經(jīng)元保護腦血管意外等納美芬的臨床應(yīng)用急性顱腦損傷納美芬的臨床應(yīng)用納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護作用【研究單位】復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科【應(yīng)用對象】2009-2010年行腦腫瘤切除術(shù)312例患者【用藥方法】對照組：術(shù)后常規(guī)治療。納美芬組：常規(guī)治療+納美芬，術(shù)后第1天開始，劑量為8μg/kg/天（0.4-0.5mg/天），連用5天。【療效評估】3，7，14，90dGCS評分和Barthel評分

90dKarnofsky評分納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護作用【研究單位】復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)納美芬可顯著改善術(shù)后患者意識GCS評分改善患者百分比(%)31術(shù)后3天(p<0.05)對照組(n=42)納美芬組(n=45)5648術(shù)后7天(p>0.05)6252術(shù)后14天(p>0.05)6967術(shù)后90天(p<0.05)87【結(jié)論】納美芬組意識改善的比例在3，7，14和90天均高于對照組，其中以術(shù)后3天和90天較為明顯，存在統(tǒng)計學差異。020406080100納美芬可顯著改善術(shù)后患者意識GCS評分改善患者百分比(%)3納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率患者百分比(%)

Barthel評分(與術(shù)前相同或>=60分)66術(shù)后3天(p>0.05)對照組(n=152)納美芬組(n=160)7270術(shù)后7天(p>0.05)7672術(shù)后14天(p<0.05)8380術(shù)后90天(p<0.05)91020406080100【結(jié)論】納美芬治療后的患者術(shù)后神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組。在術(shù)后14天和90天時較為明顯，存在統(tǒng)計學差異。

納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率患者百分比(%)66術(shù)后3天【結(jié)論】納美芬組病例90天后患者神經(jīng)功能恢復(fù)的比例明顯高于對照組。對照組(n=152)納美芬組(n=160)患者百分比(%)Karnofsky評分(>=60分)

術(shù)后90天7186020406080100p<0.05納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率【結(jié)論】納美芬組病例90天后患者神經(jīng)功能恢復(fù)的比例明顯高于對納美芬無明顯不良反應(yīng)【結(jié)論】納美芬治療后新發(fā)的臨床伴隨癥狀和對照相比，無明顯統(tǒng)計學差異。血生化檢查方面，兩組間未見明顯差異。

系統(tǒng)納美芬組

對照組P心血管系統(tǒng)1313>0.05消化系統(tǒng)5460>0.05神經(jīng)系統(tǒng)焦慮2939>0.05幻覺107>0.05眩暈3423>0.05腦血管意外42>0.05血液生化指標血常規(guī)(三系下降)810

>0.05肝腎功能1412>0.05凝血功能(InR>1.2)1916>0.05納美芬無明顯不良反應(yīng)【結(jié)論】納美芬治療后新發(fā)的臨床伴隨癥狀和納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護作用【研究結(jié)果】納美芬組意識程度從術(shù)后3天開始好轉(zhuǎn)，神經(jīng)功能恢復(fù)在術(shù)后14天有明顯差異，術(shù)后90天無論意識，神經(jīng)功能還是預(yù)后，均明顯優(yōu)于對照組。納美芬作為一種新型阿片肽受體拮抗劑，為腦部損傷的治療康復(fù)提供新的藥物選擇。納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護作用【研究結(jié)果】納美芬組意識程度從1早期（傷后即刻－1周）20.4mg-0.5mg/日，靜脈推注每日可分1-2次給予恢復(fù)期（傷后1周－2周）0.2mg-0.5mg/日，靜脈推注或加入100-500ml生理鹽水或葡萄糖注射液或其它稀釋液里靜脈滴注顱腦外傷/脊髓外傷/自發(fā)性顱內(nèi)出血

建議使用階段和用量全程推薦連用2周。*用法靈活：一般為靜注，也可肌注或皮下注射。1早期20.4mg-0.5mg/日，靜脈推注恢復(fù)期0.2m1術(shù)前預(yù)備期（術(shù)前6小時）23術(shù)前提高神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)0.4mg-0.5mg，靜脈推注術(shù)后早期（術(shù)后2小時-1周）術(shù)后維護神經(jīng)元穩(wěn)定0.4mg-0.5mg/日，靜脈推注顱腦/脊髓外傷/重大高危擇期手術(shù)

建議使用階段和用量術(shù)后恢復(fù)期（術(shù)后1-2周）術(shù)后維護神經(jīng)元穩(wěn)定0.2mg-0.5mg/日，靜脈推注(或加入100-500ml生理鹽水或葡萄糖注射液或其它稀釋液里靜脈滴注)*用法靈活：一般為靜注，也可肌注或皮下注射。1術(shù)前預(yù)備期23術(shù)前提高神經(jīng)應(yīng)激反應(yīng)術(shù)后早期術(shù)后維護神經(jīng)元穩(wěn)產(chǎn)品基本信息通用名鹽酸納美芬注射液商品名樂萌批準文號H20080645規(guī)格/包裝1ml:0.1mg，硼硅玻璃安瓿1支/盒，120支/件生產(chǎn)廠家成都天臺山制藥有限公司產(chǎn)品基本信息通用名鹽酸納美芬注射液商品名樂萌批準文號H200謝謝

THANKYOU!謝謝THANKYOU!強啡肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷強啡肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷神經(jīng)外科的急診與擇期手術(shù)顱腦外傷——車禍、高處墜落、槍彈傷等自發(fā)性顱內(nèi)出血——高血壓性腦出血、腦動靜脈畸形(AVM)出血、動脈瘤破裂出血、煙霧病出血等開顱腦腫瘤摘除術(shù)腦血管重建術(shù)神經(jīng)外科的急診與擇期手術(shù)顱腦外傷——車禍、高處墜落、槍彈傷等腦損傷后的動態(tài)觀察腦損傷后的動態(tài)觀察多種神經(jīng)損害因子參與神經(jīng)損傷的產(chǎn)生原發(fā)性神經(jīng)損傷多種內(nèi)源性神經(jīng)損害因子的釋放和蓄積神經(jīng)元能量迅速消耗局部代謝產(chǎn)物堆積微循環(huán)障礙

局部血液粘度升高紅細胞壓積升高紅細胞變形能力降低血管舒縮功能紊亂血管內(nèi)皮細胞損傷血管痙攣血漿外滲顱內(nèi)壓升高、腦缺血、腦水腫等瀑布級聯(lián)反應(yīng)繼發(fā)性神經(jīng)損傷多種神經(jīng)損害因子參與神經(jīng)損傷的產(chǎn)生原發(fā)性神經(jīng)損傷多種內(nèi)源性神過量內(nèi)阿片肽-強啡肽

是多種神經(jīng)損害因子之一

內(nèi)源性阿片肽(EndogenousOpioidPeptides，EOP)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的一種神經(jīng)多肽，在機體正常水平下起著神經(jīng)遞質(zhì)或阿片樣作用。80年代以來的實驗研究表明，過量內(nèi)阿片肽與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷密切相關(guān)，是一種神經(jīng)損害因子。近年研究表明主要是強啡肽(Dyn)參與損傷后繼發(fā)性神經(jīng)病理的不可逆改變。過量內(nèi)阿片肽-強啡肽

是多種神經(jīng)損害因子之一內(nèi)源性阿片肽(內(nèi)阿片肽受體亞型阿片肽的正常生理功能過量阿片肽的病理功能強啡肽(Dyn)κ受體鎮(zhèn)痛、參與體溫、感知和運動功能調(diào)節(jié)等感知和運動功能障礙內(nèi)啡肽(-EP)μ受體鎮(zhèn)痛、參與呼吸功能調(diào)節(jié)等呼吸功能障礙腦啡肽(ENK)δ受體鎮(zhèn)痛、參與心血管、免疫功能等心血管功能等障礙CoxBM.LifeSci1982;31:1645-1658不同阿片受體系統(tǒng)介導(dǎo)不同生理病理功能強啡肽-κ受體是參與神經(jīng)損傷的主要阿片受體系統(tǒng)內(nèi)阿受體阿片肽過量阿片肽強啡肽κ受體鎮(zhèn)痛、參與體溫、感知和運多種強烈應(yīng)激時強啡肽過度釋放興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(LC/NE)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)大腦皮層、下丘腦、垂體前葉、紋狀體、灰質(zhì)、外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、藍斑、孤束核及脊髓背角等大量分泌強啡肽神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)急性顱腦損傷急性脊髓損傷腦出血缺血性腦卒中腦外科手術(shù)多種強烈應(yīng)激時強啡肽過度釋放興奮交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)(L過量強啡肽是瀑布級聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)之一通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，可阻斷大量Ca2+內(nèi)流和氧自由基的生成等一系列病理反應(yīng)。過量強啡肽是瀑布級聯(lián)反應(yīng)核心環(huán)節(jié)之一通過調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋顱腦損傷程度與強啡肽含量成正比劉予生等,中國治金工業(yè)醫(yī)學雜志,1994,11(2)：71-73中型腦外傷組(n=23)*P<0.01對照組(n=13)重型腦外傷組(n=10)05001000150020002500血漿中顱腦損傷24h后強啡肽含量(pg/ml)938.771870.322035.13**05010015020025077.08186.32227.58**腦脊液中結(jié)論：顱腦損傷越嚴重，強啡肽升高越明顯，血漿中強啡肽含量變化可在一定程度上反映腦脊液中強啡肽含量的變化。顱腦損傷程度與強啡肽含量成正比劉予生等,中國治金工業(yè)醫(yī)學雜志脊髓損傷程度與強啡肽含量成正比結(jié)論：脊髓損傷越嚴重，強啡肽升高越明顯，恢復(fù)至正常的時間越長，預(yù)后也越差。李明等,上海醫(yī)學,1996,19(12):683-686*050100150200250腦脊液中脊髓損傷4h后強啡肽含量(pg/ml)*P<0.01無脊髓損傷組(n=8)不完全截癱組(n=16)47.33140.52血漿中完全性截癱組(n=9)88.68181.76240.02202.07***脊髓損傷程度與強啡肽含量成正比結(jié)論：脊髓損傷越嚴重，強啡肽升κ受體是介導(dǎo)神經(jīng)損傷的主要受體KruminsSA,FadenAI.AnnNeurol.1986.19:498-501.結(jié)論：大鼠脊髓損傷后病灶部位僅κ受體上調(diào)，24h達峰值。Fig.Changesinopiatebindingininjurysiteofratspinalcord[3H]EKC、[3H]DAGO、[3H]DADL分別為κ、μ、δ受體的放射性配體012345fmol/mgprotein6[3H]DADL012345fmol/mgprotein6[3H]DAGO012345fmol/mgprotein6[3H]EKC012345fmol/mgprotein6[3H]DADL012345fmol/mgprotein6[3H]DAGO012345fmol/mgprotein6[3H]EKC02h24h1wcontrolinjured(24h)κ受體是介導(dǎo)神經(jīng)損傷的主要受體KruminsSA,Fad結(jié)論：神經(jīng)外傷后，過量強啡肽可通過激活酸敏感離子通道，從而加重皮層神經(jīng)元損傷的程度。酸中毒酸敏感離子通道1a皮層神經(jīng)元損傷穩(wěn)態(tài)-去敏感狀態(tài)消失過量強啡肽激活DynorphinOpioidPeptidesEnhanceAcid-SensingIonChannel1aActivityandAcidosis-InducedNeuronalDeath神經(jīng)外傷后TheJournalofNeuroscience(神經(jīng)科學雜志),2009.29(45):14371-80結(jié)論：神經(jīng)外傷后，過量強啡肽可通過激活酸敏感離子通道，從而加TopicalapplicationofdynorphinAantibodiesattenuatesneuronalnitricoxidesynthaseup-regulation,edemaformation,andcellinjuryfollowingfocaltraumatotheratspinalcordActaNeurochirSuppl(神經(jīng)外科學報).2006,96:309-15.結(jié)論：脊髓損傷后神經(jīng)元內(nèi)一氧化氮合成酶的上調(diào)可導(dǎo)致脊髓進一步受損；強啡肽拮抗劑可降低一氧化氮合成酶的上調(diào)。TopicalapplicatiAntinociceptionandparalysisinducedbyintrathecaldynorphinAJPharmacolExpTher(藥理與實驗治療學雜志).1985,232:27結(jié)論：鞘內(nèi)注射強啡肽后引起大鼠后肢癱瘓，注射5min內(nèi)產(chǎn)生，15min時出現(xiàn)最大效應(yīng)，24h出現(xiàn)前角神經(jīng)元死亡，并有部分動物死亡。AntinociceptionTopicalapplicationofdynorphinAantiserumattenuatestraumainducedalterationsinspinalcordevokedpotentials,microvascularpermeabilitydisturbances,edemaformationandcellinjuryAminoAcids(氨基酸雜志).2002,23(1-3):273-81.結(jié)論：鞘內(nèi)注射強啡肽導(dǎo)致脊髓神經(jīng)的缺血、細胞死亡、功能異常；鞘內(nèi)注射強啡肽拮抗劑可改善損傷脊髓的功能、消除水腫、和減少神經(jīng)元變化。TopicalapplicAntibodiestodynorphinaattenuateclosedheadinjuryinducedblood-brainbarrierdisruption,brainedemaformationandbrainpathologyintheratActaNeurochirSuppl(神經(jīng)外科學報).2010,106:301-6大鼠腦外傷實驗發(fā)現(xiàn)：強啡肽拮抗劑預(yù)處理/受傷后超早期應(yīng)用，可有效減輕腦水腫。Antibodies結(jié)論：強啡肽-κ受體系統(tǒng)——參與神經(jīng)損傷特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)保護結(jié)論：強啡肽-κ受體系統(tǒng)——參與神經(jīng)損傷特異性κ受體拮抗劑的神經(jīng)保護機制繼發(fā)性神經(jīng)損傷⊕⊕⊕⊕“占位效應(yīng)”―競爭性阻止并取代過量強啡肽與阿片受體結(jié)合。分子瀑布級聯(lián)反應(yīng)突觸前膜突觸后膜神經(jīng)遞質(zhì)特異性κ受體拮抗劑強啡肽κκκGGGCa2+K+ATP

cAMP特異性κ受體拮抗劑的神經(jīng)保護機制繼發(fā)性⊕⊕⊕⊕“占位效應(yīng)”―特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)細胞保護劑納美芬，由Biotie公司REVEX在美國上市。1995納美芬(商品名：樂萌)在國內(nèi)首家上市2008特異性κ受體拮抗劑-納美芬特異性κ受體拮抗劑——神經(jīng)細胞保護劑1995納美芬(商品名：神經(jīng)損傷后藥物治療的要求藥物對神經(jīng)元有保護功能。臨床治療的重點在于處理繼發(fā)性損傷，阻斷神經(jīng)損害因子類的藥物比神經(jīng)修復(fù)和營養(yǎng)類的藥物重要。治療早期避免使用有神經(jīng)元興奮作用的藥物。神經(jīng)損傷后藥物治療的要求藥物對神經(jīng)元有保護功能。神經(jīng)損傷急性期藥物治療的要求起效快急性期神經(jīng)損害因子濃度最高，是預(yù)防和治療繼發(fā)性神經(jīng)損傷的關(guān)鍵時期。神經(jīng)細胞損傷是“不可逆的”。藥物需透過血腦屏障，有一定的時間窗限制。安全性高神經(jīng)損傷急性期藥物治療的要求起效快脂溶性高，分子量小(375.9)。分布迅速，給藥后迅速透過血腦屏障。2min起效，5min內(nèi)達血藥濃度峰值。半衰期長(約10h)，作用時間持久。使用方便，1-2次/天即可。納美芬－起效快，作用時間長脂溶性高，分子量小(375.9)。納美芬－起效快，作用時間長納美芬－安全性好【藥理作用】純阿片受體拮抗劑，無阿片激動活性，不產(chǎn)生耐受性、依賴性?！静涣挤磻?yīng)】給予健康志愿者推薦劑量的15倍以上，也只產(chǎn)生頭沉、視力模糊、講話費力等輕度不良反應(yīng)。不會引起肝炎或肝損傷。

【藥物過量】對健康志愿者靜注24mg納美芬不會產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)。納美芬－安全性好【藥理作用】納美芬特別適用于急性期的神經(jīng)元保護易透過血腦屏障起效快無神經(jīng)元興奮作用無出血危險不會引發(fā)癲癇沒有嚴重不良反應(yīng)納美芬特別適用于急性期的神經(jīng)元保護易透過血腦屏障急性顱腦損傷急性脊髓損傷擇術(shù)期手術(shù)術(shù)前和術(shù)后神經(jīng)元保護腦血管意外等納美芬的臨床應(yīng)用急性顱腦損傷納美芬的臨床應(yīng)用納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護作用【研究單位】復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院神經(jīng)外科【應(yīng)用對象】2009-2010年行腦腫瘤切除術(shù)312例患者【用藥方法】對照組：術(shù)后常規(guī)治療。納美芬組：常規(guī)治療+納美芬，術(shù)后第1天開始，劑量為8μg/kg/天（0.4-0.5mg/天），連用5天?！警熜гu估】3，7，14，90dGCS評分和Barthel評分

90dKarnofsky評分納美芬對腦腫瘤術(shù)后的腦保護作用【研究單位】復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)納美芬可顯著改善術(shù)后患者意識GCS評分改善患者百分比(%)31術(shù)后3天(p<0.05)對照組(n=42)納美芬組(n=45)5648術(shù)后7天(p>0.05)6252術(shù)后14天(p>0.05)6967術(shù)后90天(p<0.05)87【結(jié)論】納美芬組意識改善的比例在3，7，14和90天均高于對照組，其中以術(shù)后3天和90天較為明顯，存在統(tǒng)計學差異。020406080100納美芬可顯著改善術(shù)后患者意識GCS評分改善患者百分比(%)3納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率患者百分比(%)

Barthel評分(與術(shù)前相同或>=60分)66術(shù)后3天(p>0.05)對照組(n=152)納美芬組(n=160)7270術(shù)后7天(p>0.05)7672術(shù)后14天(p<0.05)8380術(shù)后90天(p<0.05)91020406080100【結(jié)論】納美芬治療后的患者術(shù)后神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組。在術(shù)后14天和90天時較為明顯，存在統(tǒng)計學差異。

納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率患者百分比(%)66術(shù)后3天【結(jié)論】納美芬組病例90天后患者神經(jīng)功能恢復(fù)的比例明顯高于對照組。對照組(n=152)納美芬組(n=160)患者百分比(%)Karnofsky評分(>=60分)

術(shù)后90天7186020406080100p<0.05納美芬可顯著提高神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)率【結(jié)論】納美芬組病例90天后患者神經(jīng)功能恢復(fù)的比例明顯高于對納美芬無明顯不良反應(yīng)【結(jié)論】納美芬治療后新發(fā)的臨床伴隨癥狀和對照相比，無明顯統(tǒng)計學差異。血生化檢查方面，兩組間未見明顯差異。

系統(tǒng)納美芬組

對照組P心血管系統(tǒng)1313>0.05消化系統(tǒng)