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中西醫(yī)結(jié)合治療骨髓纖維化進(jìn)展北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院主任醫(yī)師孫穎立中西醫(yī)結(jié)合治療骨髓纖維化進(jìn)展北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院主任醫(yī)師課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4治療5中醫(yī)辨證施治6課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及骨髓纖維化概述骨髓纖維化(myelofibrosis,MF)是一種骨髓增殖性疾病,克隆性造血干細(xì)胞增殖導(dǎo)致不同程度的骨髓纖維組織增生以及骨髓外造血。骨髓纖維化概述骨髓纖維化(myelofibrosis,MF)骨髓纖維化概述該病可表現(xiàn)特發(fā)性(原發(fā)性骨髓纖維化),也可以由真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥等疾病轉(zhuǎn)化而來。重點介紹慢性原發(fā)性骨髓纖維化,典型的臨床表現(xiàn)為幼粒-幼紅細(xì)胞貧血,脾臟顯著腫大,骨髓穿刺常干抽,具有不同程度的骨質(zhì)硬化。骨髓纖維化概述該病可表現(xiàn)特發(fā)性(原發(fā)性骨髓纖維化),也可以由病因原發(fā)性骨髓纖維化原因不明。繼發(fā)性骨髓纖維化多繼發(fā)于其他骨髓增殖性疾病、化學(xué)及物理因素、腫瘤、感染、內(nèi)分泌代謝疾病等。病因原發(fā)性骨髓纖維化原因不明。發(fā)病機(jī)理克隆性造血干細(xì)胞增殖導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)募?xì)胞因子釋放和骨髓纖維化,使定向祖細(xì)胞向外周血釋放并伴有髓外造血。骨髓廣泛纖維化源于造血干細(xì)胞克隆性增殖,導(dǎo)致形態(tài)異常的巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞增殖,釋放成纖維生長因子,導(dǎo)致膠原沉積。體細(xì)胞獲得性絡(luò)氨酸激酶JAK2V617F突變,它可見于一半以上原發(fā)性骨髓纖維化及繼發(fā)于特發(fā)性血小板增多癥患者。9%的JAK2V617F陰性患者中發(fā)現(xiàn)一種血小板生成素受體(cMPL)的基因突變(MPLW515L或MPLW515K)。發(fā)病機(jī)理克隆性造血干細(xì)胞增殖導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)募?xì)胞因子釋放和骨髓課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4治療5中醫(yī)辨證施治6課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4臨床表現(xiàn)骨髓纖維化多見于中老年患者,男性多于女性,起病緩慢,開始多無癥狀,可偶然因脾腫大或血液檢查而被發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)主要為乏力,消瘦,脾腫大、脾區(qū)疼痛及腹脹,少數(shù)有出血傾向,骨骼疼痛及黃疸等。還可見到因代謝增高引起低熱、多汗及心動過速,因高尿酸血癥可導(dǎo)致腎絞痛及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。臨床表現(xiàn)骨髓纖維化多見于中老年患者,男性多于女性,起病緩慢臨床表現(xiàn)患者晚期可有明顯貧血和出血,出血多以皮膚紫癜及鼻出血為主。脾腫大幾乎見于所有骨髓纖維化患者,而且常為巨脾,大多數(shù)患者在確診時脾已平臍甚至下達(dá)盆腔,脾多質(zhì)硬,表面光滑,無觸痛。極個別患者可無脾腫大。約1/3-1/4患者肝腫大。個別患者因耳骨硬化致聽力下降。臨床表現(xiàn)患者晚期可有明顯貧血和出血,出血多以皮膚紫癜及鼻出課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4治療5中醫(yī)辨證施治6課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4治實驗室檢查——血常規(guī)及血涂片血象呈幼粒-幼紅細(xì)胞貧血,此為本病特征之一。輕、中度貧血,晚期可見嚴(yán)重貧血,一般為正細(xì)胞正色素性貧血。成熟紅細(xì)胞大小不等及畸形,發(fā)現(xiàn)多染色性及淚滴狀紅細(xì)胞,可見少數(shù)幼紅細(xì)胞。網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增高。白細(xì)胞計數(shù)正?;蜉p中度增加,一般不超過50×109/L,個別病例白細(xì)胞減少。白細(xì)胞分類以成熟中性粒細(xì)胞為主,可見中晚幼粒細(xì)胞(10%-20%),原始和早幼粒細(xì)胞少見(少于5%)。血小板計數(shù)高低不一,大多為正常或減少,但也可增高,甚至高達(dá)1000×109/L。晚期血小板常減少。實驗室檢查——血常規(guī)及血涂片血象呈幼粒-幼紅細(xì)胞貧血,此為淚滴狀紅細(xì)胞骨髓纖維化患者外周血可見淚滴樣紅細(xì)胞淚滴狀紅細(xì)胞骨髓纖維化患者外周血可見淚滴樣紅細(xì)胞實驗室檢查——骨髓涂片及活檢骨髓穿刺常不易抽的骨髓液(稱為干抽)。涂片檢查常表現(xiàn)有核細(xì)胞減少,但也可發(fā)現(xiàn)局灶性增生活躍。骨髓活體組織病理切片是本病確診的重要依據(jù),纖維組織增生是其主要特征。疾病早期骨髓增生活躍伴輕度骨髓組織增生,巨核細(xì)胞常增多。隨著纖維病變發(fā)展,骨質(zhì)、骨小梁顯著增多,逐漸替代了正常造血組織,導(dǎo)致骨髓萎縮、纖維化及骨質(zhì)硬化。實驗室檢查——骨髓涂片及活檢骨髓穿刺常不易抽的骨髓液(稱為骨髓活體組織病理切片--纖維組織增生themarrowisreplacedbyfibroustissue骨髓被纖維組織所取代骨髓活體組織病理切片--纖維組織增生themarrowi骨髓活體組織病理切片BonemarrowbiopsyMarrowfibrosisinchronicidiopathicmyelofibrosis骨髓活體組織病理切片BonemarrowbiopsyM實驗室檢查——X線約半數(shù)患者有骨質(zhì)硬化征象,典型表現(xiàn)為骨密度的不均勻性增加,伴斑點狀透明區(qū),形成所謂“毛玻璃”現(xiàn)象,此外,可見到新骨形成及骨膜花變樣增厚。骨質(zhì)變化好發(fā)于長骨的干垢端,脊椎、盆骨、下肢長骨、肱骨、肋骨等尤為明顯。實驗室檢查——X線約半數(shù)患者有骨質(zhì)硬化征象,典型表現(xiàn)為骨密實驗室檢查——JAK2基因突變約半數(shù)原發(fā)性MF患者可檢出JAK2V617F。部分患者細(xì)胞遺傳學(xué)檢查顯示C組染色體(大多為第9對)有復(fù)制,但未見Ph染色體。實驗室檢查——JAK2基因突變約半數(shù)原發(fā)性MF患者可檢出J課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3治療5中醫(yī)辨證施治6課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3治療5中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)骨髓纖維化國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:脾明顯腫大;外周血象出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞和(或)有核紅細(xì)胞,有數(shù)量不一的淚滴狀紅細(xì)胞,病程中可有紅細(xì)胞、白細(xì)胞或血小板的增多或減少;骨髓穿刺多次“干抽”或“增生低下”;診斷標(biāo)準(zhǔn)骨髓纖維化國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:診斷標(biāo)準(zhǔn)骨髓纖維化國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:4.脾、肝、淋巴結(jié)病理檢查有造血灶;5.骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生。上述第5項為必備條件,加其他任何兩項,并能排除繼發(fā)性MF及急性MF者,可診斷為慢性原發(fā)性骨髓纖維化。如能檢出JAK2V617F,更有利于診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)骨髓纖維化國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:鑒別診斷:1.慢性粒細(xì)胞白血病二者均可有巨脾、白細(xì)胞計數(shù)增高、周圍血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞。但慢性白血病白細(xì)胞計數(shù)增高更明顯,周圍血很少出現(xiàn)幼紅細(xì)胞,一般無淚滴樣及其他紅細(xì)胞畸形,白細(xì)胞堿性磷酸酶積分減低,Ph染色體陽性,骨髓無明顯纖維組織增生。慢粒晚期可合并骨髓纖維化,但仍可見較多的白血病細(xì)胞。2.肝硬化該病也可肝脾腫大,但有肝病史及肝硬化的臨床表現(xiàn),周圍血無幼粒及幼紅細(xì)胞,骨髓無纖維化,食道鋇餐X線檢查呈現(xiàn)食道靜脈曲張,二者不難鑒別。鑒別診斷:1.慢性粒細(xì)胞白血病二者均可有巨脾、白細(xì)胞鑒別診斷:3.除外各種病因引起的繼發(fā)性骨髓纖維化。(1)真性紅細(xì)胞增多癥PV及原發(fā)性血小板增多癥ET可能轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化,三者均為骨髓增殖性疾病。JAK2基因突變是其共同特點。PV常以紅細(xì)胞增生為重要表現(xiàn),ET血小板增高更明顯,二者早期肝脾腫大不明顯,骨髓明顯纖維化是轉(zhuǎn)化為MF的表現(xiàn)。(2)惡性腫瘤也可繼發(fā)MF,見于急性白血病、毛白、淋巴瘤及轉(zhuǎn)移性癌等。(3)理化因素,如苯、四氯化碳、氟等中毒,放射病。(4)感染性疾病,如全身播散性結(jié)核、骨髓炎、敗血癥、梅毒等。(5)其他,如腎病性佝僂病、維生素D缺乏癥、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥等。鑒別診斷:3.除外各種病因引起的繼發(fā)性骨髓纖維化。(1)真課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4中醫(yī)辨證施治6課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療1目前,對多數(shù)骨髓纖維化患者,主要是對癥治療,緩解巨脾和貧血引起的臨床癥狀。一、糾正貧血1.主癥為貧血,可予紅細(xì)胞輸注,但長期輸血應(yīng)防治高鐵血癥,必要時給鐵螯合劑治療。2.促蛋白合成類固醇此類藥物有促進(jìn)骨髓造血功能,常用藥如司坦唑醇(2mg每日3次)、十一酸睪酮(40mg每日3次)等,此類藥物長期使用應(yīng)注意毒副作用,尤其肝功能異常較為常見,可同時服用保肝藥物。3.促紅細(xì)胞生成素?fù)?jù)報道患者有效率為16%-60%,血清促紅素水平<125u/L者療效較好。

治療1目前,對多數(shù)骨髓纖維化患者,主要是對癥治療,緩解巨脾和治療2二、化療藥物對有脾腫大,白細(xì)胞或血小板增高或正常而骨髓造血障礙尚不明顯的患者可行化療?,F(xiàn)最常用的藥物是羥基脲(每日0.5-1.5g,白細(xì)胞降低時減量維持。據(jù)報道,羥基脲對40%脾腫大患者有效,但僅16%有長期療效),此外馬利蘭、瘤可寧、6硫基嘌呤、馬法蘭均可使用。а-干擾素有降低血象作用,白血病轉(zhuǎn)化率低,也常用來治療MF。

治療2二、化療藥物治療3三、脾切除脾切除可能改善全身癥狀,改善輸血依賴性貧血和門脈高壓。但術(shù)后并發(fā)癥約15%-30%,死亡率約10%,主要是出血、感染和血栓形成。另外,切脾臟后可引起肝臟迅速增大,血小板顯著增多,見于20%的患者。故脾切除一般僅限于:(1)巨脾有明顯壓迫癥狀或出現(xiàn)脾梗死引起的持續(xù)性疼痛;(2)由于脾功能亢進(jìn)引起的頑固性溶血或血小板減少,經(jīng)藥物治療無效,且需長期反復(fù)輸血,而骨髓造血功能尚未完全喪失者;(3)伴有門脈高壓并發(fā)食道靜脈破裂出血者。對血小板計數(shù)偏高者,術(shù)后容易發(fā)生靜脈內(nèi)血栓,一般應(yīng)視為禁忌癥。晚期骨髓纖維化合并活動性肝病者也不易手術(shù)。脾區(qū)照射對有明顯脾腫大及脾痛的患者,可使癥狀減輕,脾臟縮小,但療效短暫,而造血相關(guān)毒性常很明顯。故脾放射治療只是一項臨時措施,用于不能耐受脾切除或化療的患者。治療3三、脾切除治療4四、造血干細(xì)胞移植異基因干細(xì)胞移植是唯一可能治愈該病的方法,但最合適的預(yù)處理方案尚未建立。據(jù)報告清髓性方案5年生存率約為50%,但治療相關(guān)死亡率超過30%。為降低死亡率提高移植成功率,近來正試用非清髓性預(yù)處理方案,尤其用于年齡較大或不適于清髓者。自體移植的復(fù)發(fā)率及疾病進(jìn)展率高于異基因移植,只適于缺乏供體的骨纖患者。治療4四、造血干細(xì)胞移植治療5靶向藥物:沙利度胺是一種抗血管新生藥和免疫抑制劑,與潑尼松聯(lián)合能改善MF患者貧血和血小板減少。大劑量沙利度胺常引起嗜睡、周圍神經(jīng)病和便秘等毒副作用?;颊唠y以耐受。雷鈉度胺是二代衍生物,較之沙利度胺作用強(qiáng),毒副作用少,已用于臨床。另外,其他抗血管生成靶向藥物也在試用。JAK2抑制劑:多種小分子JAK2抑制劑已經(jīng)合成并進(jìn)行了積極測試,作為治療原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥和骨髓纖維化的新型藥物,可能為不適合異基因移植的患者提供有效治療途徑。治療5病程和預(yù)后病程長短不一,1-20年,診斷后的中位存活少于5年。死亡原因為白血病轉(zhuǎn)化、脾-門靜脈高壓、感染以及血栓和出血。病程和預(yù)后病程長短不一,1-20年,診斷后的中位存活少于5課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4治療5課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及骨髓纖維化的中醫(yī)辨證施治應(yīng)屬于中醫(yī)“虛勞”、“積聚”等范疇。《金匱要略·血痺虛勞病篇》首先提出了虛勞的病名。中醫(yī)認(rèn)為虛勞或虛損是由多種原因所致,以臟腑虧損,氣血陰陽為主要病機(jī)的慢性衰竭證候的總稱?!胺e聚”是指腹內(nèi)結(jié)塊,或痛或脹的病癥?!胺e”者有形,固定不移,痛有定處,病屬血分,為臟??;“聚”者無形,聚散無常,痛無定處,病屬氣分,為腑病。聚病較輕,病期善短,故而易治;積病較重,為時較久,積而成快,故難治?!妒?jì)總錄·虛勞門》中云:虛勞之人,陰陽傷損,氣血澀滯,不能宣通,各隨其臟腑之氣而留結(jié),故而成積聚之病。基本病機(jī)是正虛瘀結(jié),即氣血陰陽虛弱,臟腑功能受損,痰瘀內(nèi)結(jié),形成積塊。“虛勞”與“積聚”相互作用,互為因果,使病情逐漸加重,難以治愈。骨髓纖維化的中醫(yī)辨證施治應(yīng)屬于中醫(yī)“虛勞”、“積聚”等范疇。病因病機(jī)中醫(yī)認(rèn)為五臟相關(guān),氣血同源,陰陽互根。虛勞常由一臟受病累及五臟,導(dǎo)致臟腑功能虧損。氣虛不能生血,血虛無以生氣。氣虛者陽亦漸衰,血虛者陰亦不足,陽損日久累及于陰,陰虛日久累及于陽。本病的主要病機(jī)在于氣血陰陽不足,臟腑功能受損,正氣虛弱,邪氣留著,痰瘀互結(jié),形成積塊,且正氣愈虛,積塊愈大,二者互為因果。病因病機(jī)中醫(yī)認(rèn)為五臟相關(guān),氣血同源,陰陽互根。虛勞常由一臟受病因病機(jī)1、稟賦薄弱父母體虛,有遺傳缺陷,胎中孕育不足,或生后喂養(yǎng)不當(dāng),營養(yǎng)不良等因素,造成稟賦薄弱,體質(zhì)較差。在此基礎(chǔ)上,易于因虛致病,或因病而致虛,日久不愈而成虛勞。2、煩勞過度勞倦內(nèi)傷是造成虛勞的重要原因。《景岳全書·虛勞》中提到“不知自量,而務(wù)從勉強(qiáng),則一應(yīng)妄作妄為,皆能致?lián)p”?!夺t(yī)中四要·病機(jī)約論》也指出“曲運神機(jī)則勞心,盡心謀慮則勞肝,意外過思則勞脾,預(yù)事而憂則勞肺,色欲過度則勞腎”。說明形神過耗損及五臟,繼而引起臟腑功能失調(diào),臟精虧損而成虛勞。3、正虛邪留正氣虛弱者易受外邪侵襲,且驅(qū)邪無力,邪氣長期留著,導(dǎo)致臟腑失和,氣血運行不暢,痰濁內(nèi)生,日久而成積聚。正如李中梓《醫(yī)宗必讀》所說:積之成也,正氣不足而邪氣踞之?!吨T病源候論·積聚病諸侯》也提到:積聚者,由陰陽不和,臟腑虛弱,受于風(fēng)邪,搏于臟腑之氣所為也。4、脾腎兩虛《醫(yī)述·虛勞》曰:腎氣虛者,脾氣必弱,脾氣弱者,腎氣必虛,蓋腎為先天祖氣,脾為后天生氣,而生氣必宗于祖氣?!毒霸廊珪しe聚》曰:凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人,多有積聚之病。脾為生血之源,腎藏精化血,脾腎兩虛則氣血雙虧,氣虛無力助血行,血流不暢而瘀血,日久形成積聚。病因病機(jī)1、稟賦薄弱父母體虛,有遺傳缺陷,胎中孕育不辨證施治1、氣血虧虛癥見:乏力,心悸,氣短,消瘦,膈下積塊,舌質(zhì)淡暗,脈沉細(xì)。治宜補氣養(yǎng)血,軟堅散結(jié),可合用當(dāng)歸補血湯、八珍湯、化積丸等加減之。常用黃芪、當(dāng)歸、黨參、白術(shù)、紅花、桃仁、鱉甲、莪術(shù)、三棱、蟄蟲等。辨證施治1、氣血虧虛癥見:乏力,心悸,氣短,消瘦,膈辨證施治2、瘀血內(nèi)阻癥見:腹部包塊,且有脹痛感,乏力,氣短,舌質(zhì)暗或見瘀點,脈沉澀。治宜活血化瘀,軟堅散結(jié),佐以益氣養(yǎng)血,可合用鱉甲煎丸、膈下逐淤湯、桃紅四物湯等。常用鱉甲、柴胡、厚樸、黨參、桃仁、紅花、川芎、赤芍、蟄蟲、三棱、莪術(shù)等。辨證施治2、瘀血內(nèi)阻癥見:腹部包塊,且有脹痛感,乏力辨證施治3、正虛瘀結(jié)癥見:乏力,氣短,納差,消瘦,腰膝酸軟,煩熱畏寒,腹部包塊增大,且時感脹痛,舌淡暗,尖紅,脈沉細(xì)而數(shù)。此型為脾腎陰陽俱虛,氣血雙虧,腹部積塊,故應(yīng)屬正虛瘀結(jié),治宜健脾益腎,補氣養(yǎng)血,軟堅散結(jié)。常和用八珍湯、金匱腎氣丸、桃紅四物湯、鱉甲煎丸等加減之。常用黃芪、當(dāng)歸、川芎、紅花、桃仁、鹿角膠、生地、熟地、阿膠、肉桂、仙茅、鱉甲、蟄蟲等。辨證施治3、正虛瘀結(jié)癥見:乏力,氣短,納差,消瘦,腰小結(jié)本病屬中醫(yī)“虛勞“、“積聚”,基本病機(jī)是正虛瘀結(jié),即氣血陰陽虛弱,臟腑功能受損,痰瘀內(nèi)結(jié),形成積塊。“虛勞”與“積聚”相互作用,互為因果。治則應(yīng)補益正氣,化瘀散結(jié)。健脾益腎,補益氣血,活血化瘀,軟堅散結(jié)為基本治法。臨床應(yīng)依據(jù)證候側(cè)重不同而選方用藥,分清主次,兼顧治療。另外,本病之“積聚”為正虛瘀結(jié),宜采用化瘀、軟堅之品以逐漸消除積塊,不可妄用下藥以防損傷正氣。小結(jié)本病屬中醫(yī)“虛勞“、“積聚”,基本病機(jī)是正虛瘀結(jié),即氣血謝謝觀賞謝謝觀賞中西醫(yī)結(jié)合治療骨髓纖維化進(jìn)展北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院主任醫(yī)師孫穎立中西醫(yī)結(jié)合治療骨髓纖維化進(jìn)展北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院主任醫(yī)師課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4治療5中醫(yī)辨證施治6課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及骨髓纖維化概述骨髓纖維化(myelofibrosis,MF)是一種骨髓增殖性疾病,克隆性造血干細(xì)胞增殖導(dǎo)致不同程度的骨髓纖維組織增生以及骨髓外造血。骨髓纖維化概述骨髓纖維化(myelofibrosis,MF)骨髓纖維化概述該病可表現(xiàn)特發(fā)性(原發(fā)性骨髓纖維化),也可以由真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥等疾病轉(zhuǎn)化而來。重點介紹慢性原發(fā)性骨髓纖維化,典型的臨床表現(xiàn)為幼粒-幼紅細(xì)胞貧血,脾臟顯著腫大,骨髓穿刺常干抽,具有不同程度的骨質(zhì)硬化。骨髓纖維化概述該病可表現(xiàn)特發(fā)性(原發(fā)性骨髓纖維化),也可以由病因原發(fā)性骨髓纖維化原因不明。繼發(fā)性骨髓纖維化多繼發(fā)于其他骨髓增殖性疾病、化學(xué)及物理因素、腫瘤、感染、內(nèi)分泌代謝疾病等。病因原發(fā)性骨髓纖維化原因不明。發(fā)病機(jī)理克隆性造血干細(xì)胞增殖導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)募?xì)胞因子釋放和骨髓纖維化,使定向祖細(xì)胞向外周血釋放并伴有髓外造血。骨髓廣泛纖維化源于造血干細(xì)胞克隆性增殖,導(dǎo)致形態(tài)異常的巨核細(xì)胞和單核細(xì)胞增殖,釋放成纖維生長因子,導(dǎo)致膠原沉積。體細(xì)胞獲得性絡(luò)氨酸激酶JAK2V617F突變,它可見于一半以上原發(fā)性骨髓纖維化及繼發(fā)于特發(fā)性血小板增多癥患者。9%的JAK2V617F陰性患者中發(fā)現(xiàn)一種血小板生成素受體(cMPL)的基因突變(MPLW515L或MPLW515K)。發(fā)病機(jī)理克隆性造血干細(xì)胞增殖導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)募?xì)胞因子釋放和骨髓課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4治療5中醫(yī)辨證施治6課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4臨床表現(xiàn)骨髓纖維化多見于中老年患者,男性多于女性,起病緩慢,開始多無癥狀,可偶然因脾腫大或血液檢查而被發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)主要為乏力,消瘦,脾腫大、脾區(qū)疼痛及腹脹,少數(shù)有出血傾向,骨骼疼痛及黃疸等。還可見到因代謝增高引起低熱、多汗及心動過速,因高尿酸血癥可導(dǎo)致腎絞痛及痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。臨床表現(xiàn)骨髓纖維化多見于中老年患者,男性多于女性,起病緩慢臨床表現(xiàn)患者晚期可有明顯貧血和出血,出血多以皮膚紫癜及鼻出血為主。脾腫大幾乎見于所有骨髓纖維化患者,而且常為巨脾,大多數(shù)患者在確診時脾已平臍甚至下達(dá)盆腔,脾多質(zhì)硬,表面光滑,無觸痛。極個別患者可無脾腫大。約1/3-1/4患者肝腫大。個別患者因耳骨硬化致聽力下降。臨床表現(xiàn)患者晚期可有明顯貧血和出血,出血多以皮膚紫癜及鼻出課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4治療5中醫(yī)辨證施治6課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4治實驗室檢查——血常規(guī)及血涂片血象呈幼粒-幼紅細(xì)胞貧血,此為本病特征之一。輕、中度貧血,晚期可見嚴(yán)重貧血,一般為正細(xì)胞正色素性貧血。成熟紅細(xì)胞大小不等及畸形,發(fā)現(xiàn)多染色性及淚滴狀紅細(xì)胞,可見少數(shù)幼紅細(xì)胞。網(wǎng)織紅細(xì)胞輕度增高。白細(xì)胞計數(shù)正常或輕中度增加,一般不超過50×109/L,個別病例白細(xì)胞減少。白細(xì)胞分類以成熟中性粒細(xì)胞為主,可見中晚幼粒細(xì)胞(10%-20%),原始和早幼粒細(xì)胞少見(少于5%)。血小板計數(shù)高低不一,大多為正?;驕p少,但也可增高,甚至高達(dá)1000×109/L。晚期血小板常減少。實驗室檢查——血常規(guī)及血涂片血象呈幼粒-幼紅細(xì)胞貧血,此為淚滴狀紅細(xì)胞骨髓纖維化患者外周血可見淚滴樣紅細(xì)胞淚滴狀紅細(xì)胞骨髓纖維化患者外周血可見淚滴樣紅細(xì)胞實驗室檢查——骨髓涂片及活檢骨髓穿刺常不易抽的骨髓液(稱為干抽)。涂片檢查常表現(xiàn)有核細(xì)胞減少,但也可發(fā)現(xiàn)局灶性增生活躍。骨髓活體組織病理切片是本病確診的重要依據(jù),纖維組織增生是其主要特征。疾病早期骨髓增生活躍伴輕度骨髓組織增生,巨核細(xì)胞常增多。隨著纖維病變發(fā)展,骨質(zhì)、骨小梁顯著增多,逐漸替代了正常造血組織,導(dǎo)致骨髓萎縮、纖維化及骨質(zhì)硬化。實驗室檢查——骨髓涂片及活檢骨髓穿刺常不易抽的骨髓液(稱為骨髓活體組織病理切片--纖維組織增生themarrowisreplacedbyfibroustissue骨髓被纖維組織所取代骨髓活體組織病理切片--纖維組織增生themarrowi骨髓活體組織病理切片BonemarrowbiopsyMarrowfibrosisinchronicidiopathicmyelofibrosis骨髓活體組織病理切片BonemarrowbiopsyM實驗室檢查——X線約半數(shù)患者有骨質(zhì)硬化征象,典型表現(xiàn)為骨密度的不均勻性增加,伴斑點狀透明區(qū),形成所謂“毛玻璃”現(xiàn)象,此外,可見到新骨形成及骨膜花變樣增厚。骨質(zhì)變化好發(fā)于長骨的干垢端,脊椎、盆骨、下肢長骨、肱骨、肋骨等尤為明顯。實驗室檢查——X線約半數(shù)患者有骨質(zhì)硬化征象,典型表現(xiàn)為骨密實驗室檢查——JAK2基因突變約半數(shù)原發(fā)性MF患者可檢出JAK2V617F。部分患者細(xì)胞遺傳學(xué)檢查顯示C組染色體(大多為第9對)有復(fù)制,但未見Ph染色體。實驗室檢查——JAK2基因突變約半數(shù)原發(fā)性MF患者可檢出J課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3治療5中醫(yī)辨證施治6課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3治療5中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)骨髓纖維化國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:脾明顯腫大;外周血象出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞和(或)有核紅細(xì)胞,有數(shù)量不一的淚滴狀紅細(xì)胞,病程中可有紅細(xì)胞、白細(xì)胞或血小板的增多或減少;骨髓穿刺多次“干抽”或“增生低下”;診斷標(biāo)準(zhǔn)骨髓纖維化國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:診斷標(biāo)準(zhǔn)骨髓纖維化國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:4.脾、肝、淋巴結(jié)病理檢查有造血灶;5.骨髓活檢病理切片顯示纖維組織明顯增生。上述第5項為必備條件,加其他任何兩項,并能排除繼發(fā)性MF及急性MF者,可診斷為慢性原發(fā)性骨髓纖維化。如能檢出JAK2V617F,更有利于診斷。診斷標(biāo)準(zhǔn)骨髓纖維化國內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:鑒別診斷:1.慢性粒細(xì)胞白血病二者均可有巨脾、白細(xì)胞計數(shù)增高、周圍血出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞。但慢性白血病白細(xì)胞計數(shù)增高更明顯,周圍血很少出現(xiàn)幼紅細(xì)胞,一般無淚滴樣及其他紅細(xì)胞畸形,白細(xì)胞堿性磷酸酶積分減低,Ph染色體陽性,骨髓無明顯纖維組織增生。慢粒晚期可合并骨髓纖維化,但仍可見較多的白血病細(xì)胞。2.肝硬化該病也可肝脾腫大,但有肝病史及肝硬化的臨床表現(xiàn),周圍血無幼粒及幼紅細(xì)胞,骨髓無纖維化,食道鋇餐X線檢查呈現(xiàn)食道靜脈曲張,二者不難鑒別。鑒別診斷:1.慢性粒細(xì)胞白血病二者均可有巨脾、白細(xì)胞鑒別診斷:3.除外各種病因引起的繼發(fā)性骨髓纖維化。(1)真性紅細(xì)胞增多癥PV及原發(fā)性血小板增多癥ET可能轉(zhuǎn)化為骨髓纖維化,三者均為骨髓增殖性疾病。JAK2基因突變是其共同特點。PV常以紅細(xì)胞增生為重要表現(xiàn),ET血小板增高更明顯,二者早期肝脾腫大不明顯,骨髓明顯纖維化是轉(zhuǎn)化為MF的表現(xiàn)。(2)惡性腫瘤也可繼發(fā)MF,見于急性白血病、毛白、淋巴瘤及轉(zhuǎn)移性癌等。(3)理化因素,如苯、四氯化碳、氟等中毒,放射病。(4)感染性疾病,如全身播散性結(jié)核、骨髓炎、敗血癥、梅毒等。(5)其他,如腎病性佝僂病、維生素D缺乏癥、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥等。鑒別診斷:3.除外各種病因引起的繼發(fā)性骨髓纖維化。(1)真課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4中醫(yī)辨證施治6課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療1目前,對多數(shù)骨髓纖維化患者,主要是對癥治療,緩解巨脾和貧血引起的臨床癥狀。一、糾正貧血1.主癥為貧血,可予紅細(xì)胞輸注,但長期輸血應(yīng)防治高鐵血癥,必要時給鐵螯合劑治療。2.促蛋白合成類固醇此類藥物有促進(jìn)骨髓造血功能,常用藥如司坦唑醇(2mg每日3次)、十一酸睪酮(40mg每日3次)等,此類藥物長期使用應(yīng)注意毒副作用,尤其肝功能異常較為常見,可同時服用保肝藥物。3.促紅細(xì)胞生成素?fù)?jù)報道患者有效率為16%-60%,血清促紅素水平<125u/L者療效較好。

治療1目前,對多數(shù)骨髓纖維化患者,主要是對癥治療,緩解巨脾和治療2二、化療藥物對有脾腫大,白細(xì)胞或血小板增高或正常而骨髓造血障礙尚不明顯的患者可行化療?,F(xiàn)最常用的藥物是羥基脲(每日0.5-1.5g,白細(xì)胞降低時減量維持。據(jù)報道,羥基脲對40%脾腫大患者有效,但僅16%有長期療效),此外馬利蘭、瘤可寧、6硫基嘌呤、馬法蘭均可使用。а-干擾素有降低血象作用,白血病轉(zhuǎn)化率低,也常用來治療MF。

治療2二、化療藥物治療3三、脾切除脾切除可能改善全身癥狀,改善輸血依賴性貧血和門脈高壓。但術(shù)后并發(fā)癥約15%-30%,死亡率約10%,主要是出血、感染和血栓形成。另外,切脾臟后可引起肝臟迅速增大,血小板顯著增多,見于20%的患者。故脾切除一般僅限于:(1)巨脾有明顯壓迫癥狀或出現(xiàn)脾梗死引起的持續(xù)性疼痛;(2)由于脾功能亢進(jìn)引起的頑固性溶血或血小板減少,經(jīng)藥物治療無效,且需長期反復(fù)輸血,而骨髓造血功能尚未完全喪失者;(3)伴有門脈高壓并發(fā)食道靜脈破裂出血者。對血小板計數(shù)偏高者,術(shù)后容易發(fā)生靜脈內(nèi)血栓,一般應(yīng)視為禁忌癥。晚期骨髓纖維化合并活動性肝病者也不易手術(shù)。脾區(qū)照射對有明顯脾腫大及脾痛的患者,可使癥狀減輕,脾臟縮小,但療效短暫,而造血相關(guān)毒性常很明顯。故脾放射治療只是一項臨時措施,用于不能耐受脾切除或化療的患者。治療3三、脾切除治療4四、造血干細(xì)胞移植異基因干細(xì)胞移植是唯一可能治愈該病的方法,但最合適的預(yù)處理方案尚未建立。據(jù)報告清髓性方案5年生存率約為50%,但治療相關(guān)死亡率超過30%。為降低死亡率提高移植成功率,近來正試用非清髓性預(yù)處理方案,尤其用于年齡較大或不適于清髓者。自體移植的復(fù)發(fā)率及疾病進(jìn)展率高于異基因移植,只適于缺乏供體的骨纖患者。治療4四、造血干細(xì)胞移植治療5靶向藥物:沙利度胺是一種抗血管新生藥和免疫抑制劑,與潑尼松聯(lián)合能改善MF患者貧血和血小板減少。大劑量沙利度胺常引起嗜睡、周圍神經(jīng)病和便秘等毒副作用。患者難以耐受。雷鈉度胺是二代衍生物,較之沙利度胺作用強(qiáng),毒副作用少,已用于臨床。另外,其他抗血管生成靶向藥物也在試用。JAK2抑制劑:多種小分子JAK2抑制劑已經(jīng)合成并進(jìn)行了積極測試,作為治療原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥和骨髓纖維化的新型藥物,可能為不適合異基因移植的患者提供有效治療途徑。治療5病程和預(yù)后病程長短不一,1-20年,診斷后的中位存活少于5年。死亡原因為白血病轉(zhuǎn)化、脾-門靜脈高壓、感染以及血栓和出血。病程和預(yù)后病程長短不一,1-20年,診斷后的中位存活少于5課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及鑒別診斷4治療5課程結(jié)構(gòu)骨髓纖維化概述1臨床表現(xiàn)2實驗室檢查3診斷標(biāo)準(zhǔn)及骨髓纖維化的中醫(yī)辨證施治應(yīng)屬于中醫(yī)“虛勞”、“積聚”等范疇?!督饏T要略·血痺虛勞病篇》首先提出了虛勞的病名。中醫(yī)認(rèn)為虛勞或虛損是由多種原因所致,以臟腑虧損,氣血陰陽為主要病機(jī)的慢性衰竭證候的總稱?!胺e聚”是指腹內(nèi)結(jié)塊,或痛或脹的病癥?!胺e”者有形,固定不移,痛有定處,病屬血分,為臟病;“聚”者無形,聚散無常,痛無定處,病屬氣分,為腑病。聚病較輕,病期善短,故而易治;積病較重,為時較久,積而成快,故難治?!妒?jì)總錄·虛勞門》中云:虛勞之人,陰陽傷損,氣血澀滯,不能宣通,各隨其臟腑之氣而留結(jié),故而成積聚之病?;静C(jī)是正虛瘀結(jié),即氣血陰陽虛弱,臟腑功能受損,痰瘀內(nèi)結(jié),形成積塊?!疤搫凇迸c“積聚”相互作用,互為因果,使病情逐漸加重,難以治愈。骨髓纖維化的中醫(yī)辨證施治應(yīng)屬于中醫(yī)“虛勞”、“積聚”等范疇。病因病機(jī)中醫(yī)認(rèn)為五臟相關(guān),氣血同源,陰陽互根。虛勞常由一臟受病累及五臟,導(dǎo)致臟腑功能虧損。氣虛不能生血,血虛無以生氣。氣虛者陽亦漸衰,血虛者陰亦不足,陽損日久累及于陰,陰虛日久累及于陽。本病的主要病機(jī)在于氣血陰陽不足,臟腑功能受損,正氣虛弱,邪氣留著,痰瘀互結(jié),形成積塊,且正氣愈虛,積塊愈大,二者互為因果。病因病機(jī)中醫(yī)認(rèn)為五臟相關(guān),氣血同源

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