細胞毒藥物最新研究進展課件

細胞毒藥物最新研究進展林能明Ph.D/Prof.個體化醫(yī)學(xué)研究所抗腫瘤藥物發(fā)展史一般認為，1865年李瑟瓦應(yīng)用含砷的溶液治療白血病，才是近代腫瘤化學(xué)藥物治療的先驅(qū)。1946年Gilman,Karnofsky等報道，應(yīng)用氮芥治淋巴瘤取得成功，正式揭開了近代腫瘤化療的序幕。腫瘤化學(xué)治療只有60多年的歷史，但已成為腫瘤治療的主要方法之一，也是腫瘤綜合治療中最重要的手段之一。 抗腫瘤藥的重要里程碑1940s氮芥1950s環(huán)磷酰胺氟尿嘧啶1970s阿霉素順鉑1990s拓撲酶抑制劑紫杉醇2000s靶向治療藥物

腫瘤由病毒引起學(xué)說1966年，美國裴頓·勞斯發(fā)現(xiàn)腫瘤誘導(dǎo)病毒，提出病毒致癌學(xué)說，開創(chuàng)癌癥起因研究新紀元。1975年，大衛(wèi)·巴爾的摩等三位美國科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腫瘤病毒與細胞遺傳物質(zhì)之間的相互作用。

諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎歷年FDA批準的抗腫瘤藥物ApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrug1949年氮芥1965年長春堿1976年洛莫司汀1990年左旋咪唑1952年亞葉酸1966年6-巰代鳥嘌呤1977年卡莫司汀1990年伊達比星1953年6-巰基嘌呤1966年哌泊溴烷1977年三苯氧胺1990年六甲密胺1953年甲氨喋呤1967年羥基脲1978年門冬酰胺酶1991年非格司亭1954年白消安1969年阿糖胞苷1978年順鉑1991年氟達拉濱1957年苯丁酸氮芥1969年睪內(nèi)酯1981年雌莫司汀1991年沙莫司亭1959年塞替派1969年丙卡巴肼1982年鏈脲菌素1991年噴司他丁1959年諾龍1970年普卡霉素1983年依托泊苷1992年阿地白介素1959年環(huán)磷酰胺1970年氯苯二氯乙烷1986年INF-2a1992年替尼泊甙1961年屈他雄酮丙酯1970年氟脲苷1986年INF-2b1992年紫杉醇1962年氟尿嘧啶1971年甲地孕酮1987年柔紅霉素1993年克拉屈濱1962年烏拉莫司汀1973年二甲睪酮1987年米托蒽醌1994年培門冬酶1963年長春新堿1973年博萊霉素1988年異環(huán)磷酰胺1994年長春瑞濱1964年美法侖1974年絲裂霉素C1988年美司鈉1995年右丙亞胺1964年放線菌素D1974年多柔比星1989年卡鉑1995年阿米福汀1964年quinacrine1975年氮烯咪胺1990年P(guān)EG腺苷脫氨酶1995年多柔比星脂質(zhì)體歷年FDA批準的抗腫瘤藥物ApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrug1995年維甲酸1997年利妥昔單抗(Mabthera)2000年gemtuzumabozogamicin2003年托西莫單抗1995年阿那曲唑1997年滑石粉2000年三氧化二砷2003年阿巴瑞克1995年戈舍瑞林1998年卡培他濱2001年阿侖單抗2004年貝伐單抗(Avastin)1995年卟吩姆鈉1998年P(guān)acis卡介苗2001年甲磺酸伊馬替尼(Glivec)2004年西妥昔珠單抗(Erbitux)1996年柔紅霉素脂質(zhì)體1998年pamidronate2001年zoledronicacid2004年培美曲塞二鈉(Alimta)1996年別嘌呤醇1998年曲妥珠單抗(Herceptin)2001年阿法達貝汀2004年阿扎胞苷1996年多西他賽1998年戊柔比星2002年亮丙瑞林2004年組氨瑞林1996年吉西他濱1999年alitretinoin2002年聚乙二醇化非格司亭2004年埃羅替尼(Tarceva)1996年拓撲替康1999年Denileukindiftitox2002年替伊莫單抗2004年clofarabine1996年依立替康1999年methoxsalen2002年zoledronate2004年palifermin1996年99-锝標記抗癌單抗1999年阿糖胞苷脂質(zhì)體2002年氟維司群2004年131碘標記托西莫單抗1996年Elliott'sBSolution1999年替莫唑胺2002年Rasburicase2005年紫杉醇白蛋白納米顆粒1997年托瑞米芬1999年表柔比星2002年奧沙利鉑2005年依西美坦1997年來曲唑1999年bexarotene2003年bortezomib2005年奈拉濱1997年Oprelvekin1999年塞來考昔2003年吉非替尼(Iressa)2005年sorafenib歷年FDA批準的抗腫瘤藥物ApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrugApprovalDateDrug2006年sunitinib2008年plerixafor2011年Erwinaze2012年Iclusig2006年地西他濱2008年格拉司瓊貼2011年Adcretris2012年Stivarga2006年沙利度胺2008年苯達莫司汀2011年Xalkori2012年Neutroval2006年達沙替尼2009年everolimus2011年Ipilimumab2012年Erivedge2006年lenalidomide2009年ofatumumab2011年Jakafi2013年P(guān)omalyst2006年枸櫞酸芬太尼2009年Cervarix宮頸疫苗2011年凡德他尼2013年Kadcyla2006年panitumumab2009年rasburicase2011年Zelboraf2013年Xofigo2006年vorinostat2009年pralatrexate2012年Inlyta2013年Gilotrif2006年anakinra2009年romidepsin2012年Bosulif2013年Tafinlar2006年聚乙二醇干擾素α-2b2009年fentanylbuccal2012年Cometriq2013年Mekinist2007年epoetinalfa2009年pazopanib2012年Kyprolis2014年Cyramza2007年lapatinibditosylate2010年Gardasil宮頸疫苗2012年Xtandi2014年Sylvant2007年達肝素鈉2010年P(guān)rovenge疫苗2012年Voraxaze2014年Zykadia2007年eculizumab2010年Xgeva2012年P(guān)icato2008年degarelix2010年Halaven2012年Synribo2008年levoleucovorin2011年Zytiga2012年P(guān)erjeta近年歐美上市新藥(至2014.4)2005年(4)白蛋白納米紫杉醇曲貝替定奈拉濱索拉非尼

2006年(5)vorinostat舒尼替尼帕尼單抗達沙替尼Gardasil疫苗

2007年(5)伊沙匹隆拉帕替尼特西莫司尼洛替尼Cervarix疫苗

2008年(3)苯達莫司汀plerixafor德革瑞克

2009年(7)米鉑依維莫司romidepsin帕唑帕尼mifamurtidecatumaxomab奧法單抗米伐木肽2010年(4)艾日布林cabazitaxelsipuleucel-T地諾單抗2011年(8)克唑替尼凡德他尼ruxolitinib威羅菲尼Ipilimumab阿比特龍brentuximabvedotin歐文氏菌源性天門冬酰胺酶2012年(13)匹杉瓊vismodegib阿西替尼cabozantinibponatinib帕妥珠單抗carfilzomib阿柏西普regorafenib博舒替尼泊馬度胺enzalutamide羧肽酶2013年(7)曲妥珠單抗-emtansine共軛物XofigoTafinlarMekinistGilotrifImbruvicaGazyva2014年(3)CyramzaSylvantZykadia細胞毒藥物(12)內(nèi)分泌藥物(3)免疫藥物(13)分子靶向藥物(29)基因藥物(1)其他類藥物(3)近年歐美上市的細胞毒藥物通用名商品名作用靶點廠家適應(yīng)癥上市時間FDAEMEAJP普拉曲沙(pralatrexate)Folotyn抗葉酸Allos外周T細胞淋巴瘤2009.9

米鉑(Miriplatin)MiriplaDNA住友肝癌

2009.1艾日布林(eribulin)Halaven微管抑制劑衛(wèi)材轉(zhuǎn)移性乳腺癌2010.112011.32011.4brentuximabvedotinAdcretrisCD30抗體與MMAE復(fù)合物SeattleGenetics霍奇金淋巴瘤和間歇性大細胞淋巴瘤2011.82012.10

歐文氏菌源性的天門冬酰胺酶Erwinaze天冬酰胺EusaPharma大腸桿菌源性天門冬酰胺酶過敏的急性淋巴細胞性白血病2011.11*匹杉瓊(pixantrone)Pixuvri拓撲異構(gòu)酶ⅡCTI多處復(fù)發(fā)或難治行NHL撤銷2012.5

曲妥珠單抗-emtansine共軛物KadcylaHER2單抗與細胞毒藥物復(fù)合物基因泰克(羅氏)HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌2013.2鹽酸苯達莫司汀是攜帶一個嘌呤樣苯并咪唑環(huán)的氮芥衍生物，具有烷化劑和抗代謝藥的雙重作用。在上世紀60年代，由前東德研制而成，但直到冷戰(zhàn)結(jié)束，該藥才在歐洲進行了多項單藥或聯(lián)合其他藥物治療多種血液系統(tǒng)腫瘤或?qū)嶓w瘤的臨床研究。鹽酸苯達莫司汀(BendamustineHydrochloride)IndicationPhase1Myeloma；Leukemia;Phase1|2Phase2Phase2|3Phase3Lymphoma苯達莫司汀ClinicalTrial

普拉曲沙是AllosTherapeutics公司開發(fā)的甲氨喋呤衍生物。能完全抑制二氫葉酸還原酶，競爭性地抑制葉酰聚谷氨酰合成酶，阻斷胸腺嘧啶及其他依賴單碳轉(zhuǎn)移的生物分子的合成。普拉曲沙(pralatrexate;Folotyn)2009年9月24日，經(jīng)FDA批準為治療復(fù)發(fā)性或化療耐受性的外周T細胞淋巴瘤的孤兒藥。普拉曲沙

治療其他治療無效的外周T細胞淋巴瘤(PTCL)的有效率27%，療效平均持續(xù)時間為9.4個月。該藥對霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、膀胱癌以及NSCLC也均有療效。

劑量限制毒性為口腔粘膜炎和外周神經(jīng)病變。給藥時定期肌注維生素B12，口服葉酸可減輕治療相關(guān)的血液學(xué)毒性和粘膜炎。HuiJ,PrzespoE,ElefanteA.Pralatrexate:anovelsyntheticantifolateforrelapsedorrefractoryperipheralT-celllymphomaandotherpotentialuses[J].JOncolPharmPract,2012,18(2):275-83.普拉曲沙ClinicalTrial

IndicationPhase1NonHodgkin‘sLymphoma；MultipleMyelomaPhase1|2OvarianCancerPhase2Non-SmallCellLungCancer(NSCLC);HeadandNeckCancer；BladderCancer；BreastCancerPhase2|3Phase32009年10月16日，獲得日本厚生勞動省批準治療肝癌。2010年1月20日，米鉑及其專用混懸液同時上市銷售。米鉑(Miriplatin;Miripla?)米鉑(SM-11355)是日本住友制藥株式會社開發(fā)的脂溶性鉑類細胞毒藥物。經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，該化合物與碘化油或脂肪酸乙酯碘等介入載體親和性高，可克服其他鉑類藥物因脂溶性差的缺點。米鉑

臨床研究顯示，米鉑介入治療(對照組:凈司他丁斯酯)療效較好(2、3、4年生存率分別為75.9%、58.4%、50%)，不良反應(yīng)，尤其是介入相關(guān)的肝血管損傷顯著減少。1994年日本上市的細胞毒類抗腫瘤藥，其動脈內(nèi)制劑用于抗肝癌，靜脈注射用于抗腦瘤。還用于抗結(jié)腸、直腸和胃癌。匹杉瓊(pixantrone;Pixuvri?)新型蒽環(huán)類藥物匹杉瓊(CellTherapeutics公司)是米托蒽醌衍生物，作用機制與米托蒽醌相似，可嵌入細胞DNA，抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，在保留抗癌療效的同時，減少了蒽環(huán)類藥物相關(guān)的心臟毒性。EMEA已授予其彌漫性大B細胞淋巴瘤的孤兒藥資格，目前FDA正在審核其針對復(fù)發(fā)性/侵襲性NHL的上市申請，已進入快速審批通道。淋巴瘤的研究也進入ш期。匹杉瓊ClinicalTrial

IndicationPhase1Phase1|2AcuteMyelogenousLeukemiaPhase2BreastCancerPhase2|3Phase3Non-Hodgkin'sLymphoma卡巴他賽(Cabazitaxel,Jevtana?)

卡巴他賽(

賽諾菲安萬特公司)是半合成紫杉烷類藥物，對多西他賽耐藥的腫瘤仍有非常好的療效。該藥于2010年6月和2011年3月分別在美國和歐洲上市，治療激素抵抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌。卡巴他賽30%

在III期試驗(TROPIC試驗)中，卡巴他賽組治療前列腺癌總有效率為14.4%，米托蒽醌組總有效率為4.4%，中位生存期延長

2.4個月(15.1個月vs12.7個月，p<0.0001)。卡巴他賽

ClinicalTrial

IndicationPhase1MalignantNervousSystemNeoplasmPhase1|2BrainCancerPhase2BladderCancer;BreastCancer;GastricCancer;GlioblastomaMultiforme;HeadandNeckCancer;Non-smallCellLungCancer(NSCLC);SmallCellLungCancer;OvarianCancer;UrothelialCarcinomaPhase2|3UrothelialCarcinomaPhase3艾日布林(Eribulin,Halaven?)艾日布林(Eribulin，衛(wèi)材公司)為軟海綿素B的大環(huán)酮類衍生物，是新型非紫杉類微管動力抑制劑。2010年11月15日，F(xiàn)DA批準艾日布林用于治療伴有轉(zhuǎn)移性的至少已接受過2種化療的乳腺癌患者。Time(months)TPC(n=254)Eribulin(n=508)54.5%1-yearsurvival42.8%

艾日布林280.00.20.40.60.81.00362624222018161412108642Overallsurvival(%)Eribulin

Median13.2monthsTPC

Median10.6monthsHR*0.81(95%CI0.68,0.96)

Nominalpvalue=0.014303234蒽環(huán)類和紫杉烷類無效的頑固性晚期乳腺癌患者艾日布林亞組分析CortesJ,etal.Lancet2011;377:914-923.

艾日布林ClinicalTrial

IndicationPhase1Phase1|2BladderCancerPhase2OvarianCancer;PancreaticCancer;CervicalCancer;HeadandNeckCancer;ProstateCancer;SalivaryGlandCancerPhase2|3Phase3Non-SmallCellLungCancer(NSCLC);SoftTissueSarcoma聚谷氨酸紫杉醇(OPAXIO?)聚谷氨酸紫杉醇(CT-2103;曾用名XYOTAX)，是CellTherapeutics公司開發(fā)的紫杉醇靶向制劑。將紫杉醇負載于聚谷氨酸載體，形成的復(fù)合物在循環(huán)和正常組織中穩(wěn)定，到達腫瘤部位經(jīng)組織蛋白酶B降解后釋放出紫杉醇，達到減毒增效的目的。2012年10月，經(jīng)FDA批準為治療多型性神經(jīng)膠母細胞瘤的孤兒藥。該藥針對卵巢癌的III期研究也在進行中。聚谷氨酸紫杉醇Ⅲ期臨床研究表明，與吉西他濱和長春瑞濱相比，該藥治療NSCLC療效更好，不良反應(yīng)更輕[11]。同時紫杉醇經(jīng)聚合后，溶解度增加80000倍，無需增加氧乙烯蓖麻油作為助溶劑，避免了溶劑的過敏反應(yīng)，輸注時間縮短至10-20min。聚谷氨酸紫杉醇(OPAXIO?)IndicationPhase1Phase1|2HeadandNeckCancerPhase2AdvancedNon-smallCellLungCancerPhase2|3Phase3

OvarianEpithelialorPeritonealCancerorFallopianTubeCancer歐文氏菌源性天門冬酰胺酶(Erwinaze)2011年11月18日，F(xiàn)DA批準EUSA制藥的Erwinaze(歐文氏菌源性的天門冬酰胺酶)作為對大腸桿菌源性的天門冬酰胺酶過敏的急性淋巴細胞性白血?。ˋLL）治療的孤兒藥。之前獲批的左旋門冬酰胺酶和培門冬酶均為大腸桿菌來源。15%~20%的患者可對大腸桿菌源性產(chǎn)品產(chǎn)生超敏反應(yīng)無法持續(xù)治療。歐文氏菌源性天門冬酰胺酶(Erwinaze)

Erwinaze是由歐文氏菌產(chǎn)生的，在免疫學(xué)性質(zhì)上有別于原有的制劑，適用于對大腸桿菌源性治療有超敏反應(yīng)的患者。兩項針對因過敏反應(yīng)無法繼續(xù)接受門冬酰胺酶和培加帕酶治療患者的臨床試驗結(jié)果提示，在Erwinaze給藥后的48h或72h天冬酰胺酶活性水平能保持在預(yù)先設(shè)定的閾值。與Erwinaze治療相關(guān)的不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、胰腺炎、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平升高、血栓形成、出血、高血糖癥、惡心和嘔吐。歐文氏菌源性的天門冬酰胺酶

ClinicalTrial

IndicationPhase1PancreaticCancerPhase1|2Phase2Non-Hodgkin'sLymphomaPhase2|3Phase3靶向細胞毒藥物復(fù)合物

為了減少細胞毒藥物的全身毒性，將藥物與具有腫瘤靶向作用的生物分子偶聯(lián)，構(gòu)建細胞毒＆生物靶靶向偶聯(lián)物，實現(xiàn)高效的藥物遞送，成為細胞毒藥物開發(fā)的新策略。目前，以單克隆抗體-藥物偶聯(lián)物(Antibody-DrugConjugates，ADC)的開發(fā)最為成熟，主要有化學(xué)免疫偶聯(lián)物、免疫毒素偶聯(lián)物、放射性免疫偶聯(lián)物3類。ADC經(jīng)靶向介導(dǎo)進入胞后，在胞內(nèi)的化學(xué)或酶解作用下釋放出細胞毒性藥物，對靶細胞產(chǎn)生殺傷作用。近年來，F(xiàn)DA已經(jīng)批準Adcetris和TDM1兩種ADC藥物上市。靶向細胞毒藥物復(fù)合物單克隆抗體靶向于特異性表達于腫瘤細胞膜的靶蛋白細胞毒藥物偶合化學(xué)鍵在循環(huán)中穩(wěn)定，在腫瘤細胞內(nèi)裂解釋放出細胞毒藥物，通常是腫瘤部位特異性酶的底物BrentuximabVedotin(Adcetris)CAC10

纈氨酸?瓜氨酸肽

MMAE

西雅圖Genetics公司的brentuximabvedotin(SGN-35)是首個上市的ADCs，由單抗CAC10經(jīng)纈氨酸?瓜氨酸肽偶聯(lián)細胞毒藥物MMAE(monomethylauristatinE)形成的復(fù)合物。該藥2011年8月美國上市，2012年10月EMEA獲批為孤兒藥。目前生殖細胞癌和白血病的Ⅱ期研究也在開展中。MMAE是微管聚合物抑制劑;CAC10是靶向CD30的抗體;CD30只表達在霍奇金淋巴瘤(HL)和間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)等某些血液系統(tǒng)腫瘤表面。BrentuximabVedotinMechanism

BrentuximabVedotin(Adcetris)CRPRSDPD復(fù)發(fā)性大細胞淋巴瘤復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤總緩解率86%總緩解率72%AdcretrisClinicalTrial

IndicationPhase1AcuteMyelogenousLeukemiaPhase1|2Phase2Phase2|3Phase3TrastuzumabEmtansine(TDM1)TDM1是基因泰克公司和日本中外制藥聯(lián)合開發(fā)的ADC，由HER2抗體曲妥珠單抗與抗有絲分裂藥物

emtansine(DM1)通過硫醚鍵結(jié)合而成，靶向于HER2陽性腫瘤細胞。該藥2013年2月上市治療HER2陽性乳腺癌。TrastuzumabEmtansine(TDM1)ItsMechanismTrastuzumabEmtansine(TDM1)

與拉帕替尼+卡培他濱的標準治療相比，T-DM1組有效率更高(43.6%vs30.8%)，PFS顯著延長(9.6vs6.4個月)；1年和2年生存率均提高(84.7%vs77.0%，65.4%vs47.5%)。該藥能夠減輕細胞毒藥物的副作用，除血小板減少癥之外的其他不良反應(yīng)均較為溫和。TrastuzumabEmtansineClinicalTrial

IndicationPhase1Phase1|2Phase2Phase2|3Phase3GastricCancerADCs(PhaseIIIClinicalTrial

)CD22抗體與抗腫瘤抗生素卡奇霉素(Calicheamicin)的偶聯(lián)物CD22受體表達于90%以上急性淋巴細胞白血病(ALL)InotuzumabOzogamicin(CMC-544)

葉酸與去乙?；L春堿單酰肼(DAVLBH)的共軛物靶向卵巢癌和肺癌等葉酸受體高表達的惡性腫瘤Vintafolid(EC145,Endocyte公司)

CD22抗體與抗腫瘤抗生素卡奇霉素(Calicheamicin)的偶聯(lián)物CD22受體表達于90%以上急性淋巴細胞白血病(ALL)AEZS-108(AN-152,AeternaZentaris公司)近3年歐美上市的分子靶向藥物通用名商品名作用靶點廠家適應(yīng)癥上市時間FDAEMEAJP凡德他尼(vandetanib)VandetanibEGFR、VEGFR、RET阿斯利康甲狀腺癌2011.42012.2

克唑替尼(crizotinib)XalkoriALK&ROS1抑制劑輝瑞ALK陽性NSCLC2011.82012.12012.3威羅菲尼(vemurafenib)ZelborafB-Raf酶羅氏BRAF+黑色素瘤2011.82012.2

ruxolitinibJakafiJAK抑制劑Incyte/諾華骨髓纖維化2011.11

vismodegibErivedgeSMO受體拮抗劑基因泰克基底細胞癌2012.1

阿西替尼(axitinib)Inlytac-ket,VEGFR,PDGFR輝瑞晚期腎癌2012.12012.92012.6帕妥珠單抗(pertuzumab)PerjetaHER二聚體抑制劑基因泰克(羅氏)HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌2012.6

carfilzomibKyprolis蛋白酶抑制劑Onyx多發(fā)性骨髓瘤2012.7

阿柏西普(ziv-aflibercept)ZaltrapVEGFR和PlGFR賽諾菲安萬特轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2012.82013.2

博舒替尼(bosutinib)BosulifSrc/Abi蛋白激酶抑制劑輝瑞Ph+慢性髓細胞性白血病2012.9

近3年歐美上市的分子靶向藥物通用名商品名作用靶點廠家適應(yīng)癥上市時間FDAEMEAJPregorafenibStivargaVEGFR,PDGFR,Kit,RET,Raf-1拜耳轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌2012.9

cabozantinib(XL184)CometriqMET,VEGFR2Exelixis甲狀腺髓樣癌2012.11

cabozantinib(XL184)CometriqMET,VEGFR2Exelixis甲狀腺髓樣癌2012.11

ponatinibIclusigBCR-ABLAriadCML或Ph+急性淋巴細胞性白血病2012.12