心型脂肪酸結(jié)合蛋白的相關(guān)影響因素及其對心力衰竭的預(yù)后價值

心型脂肪酸結(jié)合蛋白的相關(guān)影響因素及其對心力衰竭的預(yù)后價值心力衰竭（心衰）時室壁張力增加可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和壞死，同時心肌灌注和氧供減少、微環(huán)境障礙、慢性炎癥、氧化應(yīng)激及心肌纖維化亦會引起心肌損傷，而心肌損傷是心衰的重要病理生理改變［1,

2］。心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart-typefattyacidbindingprotein，H-FABP）是由位于人類染色體1上的FABP3基因編碼的一種由132個氨基酸組成的蛋白，主要在心肌細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，參與轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸從細(xì)胞膜到線粒體，在正常心臟的脂肪酸代謝中起著重要作用［3］。在心肌組織受損時，大量的H-FABP快速釋放，導(dǎo)致血液中的H-FABP含量迅速升高，在心肌損傷后20min內(nèi)，即可見血液中H-FABP水平升高，3~4h達(dá)到峰值，18~30h恢復(fù)至基線水平，是一種早期反映心肌損傷的新型生物標(biāo)志物［4］。Kadowaki等［5］報道，H-FABP是心衰患者發(fā)生心源性死亡和心衰再入院的獨(dú)立預(yù)測因子。然而，亦有研究報道，H-FABP不是心衰患者發(fā)生全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子［6］。目前關(guān)于H-FABP與心衰預(yù)后之間的關(guān)系尚存爭議，不同研究報道的研究結(jié)果不一致，且多為小樣本量研究。本研究旨在探究H-FABP的相關(guān)影響因素及對心衰的預(yù)后價值，為H-FABP用于心衰的預(yù)后評估和危險分層提供一定的指導(dǎo)價值。對象與方法一、對象納入2015年7月至2017年7月因心衰在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心衰重癥監(jiān)護(hù)病房住院的患者進(jìn)行回顧性隊列研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：本次住院主要原因為心衰，心力衰竭的診斷依據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［7］，且基線H-FABP相關(guān)數(shù)據(jù)完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤、自身免疫性疾病、膿毒癥等疾?。槐敬巫≡褐饕虿皇切乃?，包括急性肺栓塞、主動脈夾層、急性心肌梗死（Killip分級1級）［8］等；基線H-FABP相關(guān)數(shù)據(jù)不完整。根據(jù)H-FABP水平三分位數(shù)作為分組依據(jù)，分為低H-FABP組（H-FABP≤4.04ng/ml）、中H-FABP組（H-FABP4.04~7.02ng/ml）及高H-FABP組（H-FABP≥7.02ng/ml）。主要臨床終點(diǎn)事件為全因死亡或心臟移植。此外，將心衰患者分為缺血性心衰和非缺血性心衰2個亞組。缺血性心衰是由于冠狀動脈血流減少或中斷，導(dǎo)致心肌缺血缺氧引起的心衰，包括缺血性心肌?。?］及由急性冠狀動脈綜合征引起的急性心衰［10］。不符合上述缺血性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)的心衰則診斷為非缺血性心衰。本研究獲得阜外醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（2018-1041），且所有患者均簽署知情同意書。二、收集相關(guān)臨床資料包括年齡、性別、體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）、收縮壓、舒張壓、心率、高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、服用藥物［包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinreceptorblocker，ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑（mineralocorticoidreceptorantagonist，MRA）、利尿劑及地高辛］、紐約心臟協(xié)會（NewYorkHeartAssociation，NYHA）心功能分級、超聲心動圖指標(biāo)［包括左心房內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)（leftventricularejectionfraction，LVEF）及左心室舒張末期內(nèi)徑（leftventricularenddiastolicdiameter，LVEDD）］及實(shí)驗室檢測指標(biāo)［包括白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血鈉、血鉀、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）、肌酐、估算腎小球濾過率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）、尿素氮、尿酸、超敏C反應(yīng)蛋白、N末端B型利鈉肽原（N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP）及高敏心肌肌鈣蛋白T（highsensitivitycardiactroponinT，hs-cTnT）］。患者一般臨床資料除服用藥物來源于出院時，其他資料均為入院時基線資料。三、H-FABP及hs-cTnT檢測患者入科后次日晨留取靜脈血，靜置30min后以3500轉(zhuǎn)/min離心15min（離心半徑為13cm），分離出血清，置于-80℃冰箱中保存。采用熒光免疫層析法檢測H-FABP濃度（Maya-500，上海奧普生物醫(yī)藥股份有限公司），該試劑設(shè)置的截斷值為7ng/ml，檢測范圍為1~120ng/ml。采用量子點(diǎn)熒光免疫法檢測hs-cTnT濃度（QD-S600，南京諾唯贊醫(yī)療科技有限公司），該試劑設(shè)置的截斷值為14ng/L，檢測范圍為5~80000ng/L。四、隨訪患者出院后每隔3個月給予規(guī)律門診或電話隨訪，詢問并記錄患者目前狀況、用藥情況及有無發(fā)生主要臨床終點(diǎn)事件等。五、統(tǒng)計學(xué)分析采用R4.0.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用方差分析；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量用M（Q1，Q3）表示，組間比較采用秩和檢驗。分類變量用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多元線性回歸分析與H-FABP獨(dú)立相關(guān)的影響因素。根據(jù)既往文獻(xiàn)［11］和臨床意義，納入與心衰不良預(yù)后密切相關(guān)的變量作為校正協(xié)變量，包括年齡、性別、BMI、收縮壓、糖尿病、冠心病、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、NYHA心功能分級、LVEF、肌酐及NT-proBNP，采用多因素Cox回歸分析H-FABP是否為心衰患者發(fā)生主要臨床終點(diǎn)事件的獨(dú)立預(yù)測因子。采用受試者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲線及多因素Cox回歸模型風(fēng)險預(yù)測檢驗分析H-FABP與hs-cTnT對心衰患者發(fā)生主要臨床終點(diǎn)事件的預(yù)測價值，并比較H-FABP與hs-cTnT對心衰患者發(fā)生主要臨床終點(diǎn)事件的預(yù)測價值。采用Kaplan-Meier生存曲線比較不同H-FABP水平組間的生存率差異。進(jìn)行多元線性回歸分析和多因素Cox回歸分析時，對部分連續(xù)變量數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)og2轉(zhuǎn)換，以使數(shù)據(jù)接近正態(tài)分布。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果一、一般臨床資料比較2015年7月至2017年7月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心衰重癥監(jiān)護(hù)病房住院的患者共1352例，符合入選和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者共877例?？?cè)巳褐谢€H-FABP的水平為5.14（3.59，8.30）ng/ml。與低H-FABP組、中H-FABP組比較，高H-FABP組患者年齡較大，BMI、收縮壓、舒張壓、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、MRA、NYHA心功能分級Ⅰ/Ⅱ級、血紅蛋白、白蛋白、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、血鈉、甘油三酯、總膽固醇、LDL-C及eGFR較低，糖尿病、冠心病、心房顫動、NYHA心功能分級Ⅳ級、左心房內(nèi)徑、血鉀、肌酐、尿素氮、尿酸、超敏C反應(yīng)蛋白、hs-cTnT及NT-proBNP較高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.05）；而3組患者在性別、心率、高血壓、利尿劑、地高辛、LVEF、LVEDD、白細(xì)胞計數(shù)方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）（表1）。二、H-FABP相關(guān)影響因素分析多元線性回歸分析結(jié)果顯示，年齡、冠心病、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、尿酸及NT-proBNP與H-FABP呈正相關(guān)（β=0.012、0.238、0.001、0.345、0.063，P均<0.05），女性、血紅蛋白、白蛋白、血鈉及eGFR與H-FABP呈負(fù)相關(guān)（β=-0.184、-0.006、-0.016、-0.034、-0.006，P均<0.05）（表2）。三、基線H-FABP與心衰的預(yù)后價值分析共有119例（13.6%）患者出現(xiàn)失訪，在隨訪931（412~1185）d時，246例（32.5%）患者發(fā)生了全因死亡或心臟移植。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，基線H-FABP（log2H-FABP）是心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的獨(dú)立預(yù)測因子（HR=1.39，P<0.001）（表3）。ROC曲線分析結(jié)果顯示，基線H-FABP對心衰患者3個月、1年及2年發(fā)生全因死亡或心臟移植均具有較好的預(yù)測價值（ROC曲線下面積分別為0.69、0.69及0.71），對應(yīng)的基線H-FABP最佳截斷值分別為5.85、6.54及6.54ng/ml（圖1A）。與基線hs-cTnT對心衰患者3個月、1年及2年發(fā)生全因死亡或心臟移植的預(yù)測價值（ROC曲線下面積分別為0.75、0.72及0.73）（圖1B）相比，H-FABP的預(yù)測價值較hs-cTnT稍低，但隨著時間的延長，兩者間的差距縮小。基礎(chǔ)模型納入的變量包括年齡、性別、BMI、收縮壓、糖尿病、冠心病、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、NYHA心功能分級、LVEF及肌酐，多因素Cox回歸模型風(fēng)險預(yù)測檢驗結(jié)果顯示，基礎(chǔ)模型聯(lián)合基線H-FABP的C指數(shù)高于基礎(chǔ)模型（0.795比0.784，P<0.001）；與基礎(chǔ)模型聯(lián)合基線hs-cTnT比較，基礎(chǔ)模型聯(lián)合基線H-FABP的C指數(shù)較低（0.795比0.804，P<0.001）；在基礎(chǔ)模型+基線NT-proBNP基礎(chǔ)上聯(lián)用基線H-FABP的C指數(shù)高于基礎(chǔ)模型+基線NT-proBNP（0.809比0.805，P<0.001）。H-FABP分別以6.54ng/ml及其水平三分位數(shù)作為截斷值分組，Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示各組間生存率的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均<0.001）（圖2）。

圖1

不同時間點(diǎn)心型脂肪酸結(jié)合蛋白（1A）和高敏肌鈣蛋白T（1B）對心力衰竭預(yù)后預(yù)測效能的ROC曲線

圖2

H-FABP分別以6.54ng/ml（2A）及其水平三分位數(shù)（2B）為截斷值分組的Kaplan-Meier生存曲線分析四、基線H-FABP與不同亞組心衰的預(yù)后價值分析缺血性心衰患者共305例，其中49例失訪；非缺血性心衰患者共572例，其中70例失訪。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，基線H-FABP（log2H-FABP）是缺血性心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的獨(dú)立預(yù)測因子（HR=1.74，P<0.001），亦是非缺血性心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的獨(dú)立預(yù)測因子（HR=1.28，P=0.027）（表4）。討論心肌損傷是心衰發(fā)生發(fā)展的一種重要病理生理機(jī)制，H-FABP是一種可早期識別心肌損傷的新型生物標(biāo)志物，同時可反映心肌代謝紊亂［12,

13］。除了心肌損傷可引起H-FABP的升高，血液中H-FABP的升高還受其他多種因素的影響。多項研究顯示，H-FABP與年齡、性別、冠心病、腎功能、利鈉肽相關(guān)［6，14,

15,

16,

17,

18,

19］，與LVEF、NYHA心功能分級無關(guān)［15，18，20］。本研究多元線性回歸分析結(jié)果顯示年齡、性別、冠心病、eGFR及NT-proBNP與H-FABP相關(guān)，而LVEF、NYHA心功能分級與H-FABP無關(guān)，與既往研究相一致。然而，亦有研究顯示，H-FABP與年齡、eGFR、利鈉肽無關(guān)，與LVEF、NYHA心功能分級相關(guān)［17,

18,

19，21］。目前關(guān)于H-FABP的相關(guān)影響因素尚存爭議，有待相關(guān)研究證實(shí)。多項研究顯示，H-FABP是心衰患者發(fā)生心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測因子［5，19，22］，H-FABP與利鈉肽聯(lián)合應(yīng)用可為心衰的危險分層提供更好的預(yù)測價值［22］。本研究顯示，基線H-FABP是心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的獨(dú)立預(yù)測因子，在基礎(chǔ)模型和基線NT-proBNP基礎(chǔ)上，聯(lián)用基線H-FABP可為心衰預(yù)后評估提供額外的預(yù)測價值，與既往研究相一致。然而，Hoffmann等［6］報道，H-FABP是心衰患者發(fā)生心衰再入院的獨(dú)立預(yù)測因子，而不是心衰患者發(fā)生全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。與非缺血性心衰相比，心肌損傷在缺血性心衰發(fā)生發(fā)展中的作用更大，目前尚缺乏H-FABP對缺血性心衰和非缺血性心衰的相關(guān)亞組研究，本研究亞組分析結(jié)果顯示，基線H-FABP是缺血性心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的獨(dú)立預(yù)測因子，亦是非缺血性心衰患者發(fā)生全因死亡或心臟移植的獨(dú)立預(yù)測因子。目前關(guān)于H-FABP與心衰不良預(yù)后之間的關(guān)系尚存爭議，且缺乏H-FABP在不同亞組心衰人群的相關(guān)研究，有待相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。目前尚無H-FABP用于心衰診斷、預(yù)后評估及指導(dǎo)治療的相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R，關(guān)于H-FABP用于心衰預(yù)后評估的最佳截斷值尚存爭議。Niizeki等［22］報道，H-FABP用于心衰預(yù)測不良事件的最佳截斷值為4.3ng/ml。Setsuta等［23］報道，H-FABP用于心衰預(yù)測不良事件的截斷值為4.5ng/ml。本研究中ROC曲線分析結(jié)果顯示，H-FABP用于心衰患者預(yù)測全因死亡或心臟移植的最佳截斷值為6.54ng/ml。H-FABP以6.54ng/ml作為截斷值分為高、低2組，Kaplan-Meier生存曲線分析結(jié)果顯示，高值組的生存率顯著低于低值組。目前關(guān)于H-FABP用于心衰預(yù)后評估的最佳截斷值尚存爭議，不同研究報道的研究結(jié)果不一致。本研究是一個回顧性、單中心研究，關(guān)于H-FABP對心衰預(yù)后評估的最佳截斷值，尚有待于相關(guān)研究進(jìn)一步去證實(shí)。H-FABP的主要生理功能是轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸從細(xì)胞膜到線粒體，心肌損傷后，H-FABP釋放入血，心肌細(xì)胞內(nèi)H-FABP減少，一定程度上會影響心肌細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致血液中脂肪酸水平升高［3］，理論上會引起血液中血脂水平升高。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，與低H-FABP組、中H-FABP組相比，高H-FABP組患者血脂（甘油三酯、總膽固醇及LDL-C）水平較低，同時NYHA心功能分級Ⅲ級或Ⅳ級占比較多，表明高H-FABP組患者心衰程度較重，血脂水平