臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組方法

臨床試驗(yàn)中的隨機(jī)分組方法真正的隨機(jī)化應(yīng)符合下列原則：醫(yī)生和患者不能事先知道或決定患者將分配到哪一組接受治療；醫(yī)生和患者都不能從一個(gè)患者已經(jīng)進(jìn)入的組別推測(cè)出下一個(gè)患者將分配到哪一組。隨機(jī)序列的產(chǎn)生可以采用計(jì)算機(jī)、計(jì)算器、隨機(jī)數(shù)字表和拋硬幣的方法來實(shí)現(xiàn)。隨機(jī)分組方法包括：簡(jiǎn)單隨機(jī)化(simplerandomization)、區(qū)組隨機(jī)化(blockrandomization)、分段(或分層)隨機(jī)化(stratifiedrandomization)、分層區(qū)組隨機(jī)化(stratifiedblockrandomization)動(dòng)態(tài)隨機(jī)化(dynamicrandomization)1.1簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組又稱為完全隨機(jī)化分組,是對(duì)研究對(duì)象直接進(jìn)行隨機(jī)分組,常通過擲硬幣或隨機(jī)數(shù)字表，或用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)來進(jìn)行隨機(jī)化，在事先或者實(shí)施過程中不作任何限制和干預(yù)或調(diào)整。簡(jiǎn)單隨機(jī)化分組方法對(duì)小樣本試驗(yàn)操作起來很簡(jiǎn)單，但是如果研究對(duì)象例數(shù)較少時(shí)，則各組例數(shù)會(huì)出現(xiàn)不平衡現(xiàn)象。例如,擲硬幣的方法在小樣本的試驗(yàn)中由于隨機(jī)誤差難以保證組間病例數(shù)的均衡。有研究表明，當(dāng)總例數(shù)為100時(shí)，每組剛好50例的概率僅為8%。因此，采用隨機(jī)數(shù)字表的方法,以及隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法可以很好地解決這個(gè)問題，使分組后各組例數(shù)相等。操作步驟：⑴編號(hào)：將N個(gè)實(shí)驗(yàn)單位從1到N編號(hào)。動(dòng)物可按體重大小，患者可按預(yù)計(jì)的樣本量編號(hào)；⑵獲取隨機(jī)數(shù)字：從隨機(jī)數(shù)字表中任意一個(gè)數(shù)開始,沿同一方向順序獲取每個(gè)實(shí)驗(yàn)單位一個(gè)隨機(jī)數(shù)字；⑶求余數(shù)：隨機(jī)數(shù)除以組數(shù)求余數(shù)。若整除則余數(shù)取組數(shù)；⑷分組：按余數(shù)分組；⑸調(diào)整：假如共有n例待調(diào)整,需要從中抽取1例，便續(xù)抄一個(gè)隨機(jī)數(shù)，除以n后將得到的余數(shù)作為所抽實(shí)驗(yàn)單位的序號(hào)（若整除則余數(shù)為n）。例1:欲將15例病例隨機(jī)等分到3個(gè)組中去。方法：從隨機(jī)數(shù)字表中任意選擇起始數(shù)，現(xiàn)將從第5行第5列開始向右的隨機(jī)數(shù)按隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組的分類結(jié)果列于表1中。第一次分組后，甲組6例，乙組5例，丙組4例。由于各組例數(shù)不等，須將甲組調(diào)整1例到丙組。因此，繼續(xù)查隨機(jī)數(shù)字表，下一個(gè)隨機(jī)數(shù)字為58。58/3余1,因此，將第1例從甲組調(diào)整到丙組中去。表1隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法的分組結(jié)果編號(hào)123456789101112131415隨機(jī)數(shù)282608733732040569301609058869余數(shù)122112123313213組別甲乙乙甲甲乙丙丙甲丙乙甲丙調(diào)整丙1.2區(qū)組隨機(jī)化分組區(qū)組隨機(jī)化分組也叫均衡隨機(jī)化或限制性隨機(jī)化，即將隨機(jī)加以約束，使各處理組的分配更加平衡，滿足研究要求。在一個(gè)區(qū)間內(nèi)包含一個(gè)預(yù)定的處理分組數(shù)目和比例。區(qū)組(block)是對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行劃分，即由若干特征相似的試驗(yàn)對(duì)象組成，如同一窩的動(dòng)物、批號(hào)相同的試劑、體重相近的受試者等。區(qū)組的長(zhǎng)度(blocklength)是指一個(gè)區(qū)組包含多少個(gè)接受不同處理的受試單元即區(qū)組中對(duì)象的數(shù)目。區(qū)組的長(zhǎng)度不宜太小，太小則形成不隨機(jī)，一般區(qū)組的長(zhǎng)度至少要求為組數(shù)的2倍以上。區(qū)組的長(zhǎng)度也不宜太大，太大易使分段內(nèi)不均衡。如果只有兩個(gè)組別(試驗(yàn)組和對(duì)照組)，區(qū)組的長(zhǎng)度一般可取4~8,如果有4個(gè)組別則區(qū)組的長(zhǎng)度至少為8。區(qū)組長(zhǎng)度還與試驗(yàn)的療程長(zhǎng)短有關(guān)，對(duì)于療程較短的疾病，患者入組快,結(jié)束快，區(qū)組長(zhǎng)短影響不大，而對(duì)于療程比較長(zhǎng)的疾病，區(qū)間長(zhǎng)度不宜過大。區(qū)組隨機(jī)能夠避免簡(jiǎn)單隨機(jī)可能產(chǎn)生的不平衡，任何時(shí)候,試驗(yàn)組(A)與對(duì)照組(B)的患者數(shù)均保持平衡，也可以說確保整個(gè)試驗(yàn)期間進(jìn)入每一組的對(duì)象數(shù)基本相等。不僅提高了統(tǒng)計(jì)學(xué)效率，而且保證了分配率不存在時(shí)間趨勢(shì)，即使因?yàn)槟撤N原因患者預(yù)后存在時(shí)間趨勢(shì),也能將偏倚減到最小。其實(shí)施方法可以結(jié)合以下的實(shí)例來具體說明。例2:采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)方案,以入院時(shí)間(月份)作為配伍因素，將入院時(shí)間同月相鄰的4位患者作為一個(gè)區(qū)組，試對(duì)24名患者分配到A和B兩組處理。操作方法：(1)確定區(qū)組長(zhǎng)度和兩個(gè)組的所有可能排列：設(shè)區(qū)組長(zhǎng)度為4,則A和B兩組所有可能的排列為：可能的排列數(shù)=C14xC13xC12xC112x2=6(2)給每種可能排列的區(qū)組分配抽樣號(hào)碼(見表2);⑶用抽簽方法隨機(jī)排列上述區(qū)組分配的號(hào)碼。查隨機(jī)數(shù)字表任意選擇起始數(shù),如從第5行第5列開始向右的6個(gè)隨機(jī)數(shù)字：28、26、08、73、37、32,按照從小到大排序得出上述區(qū)組分配的號(hào)碼為：3、2、1、6、5、4。⑷將觀察單位按事先編好的病例號(hào)從1號(hào)開始按順序進(jìn)入上述抽簽后得到的區(qū)組號(hào)碼順序的各區(qū)組。表2每個(gè)區(qū)組4名患者的分配方案123456AAABBBABBAABBABABBABAA表324例患者區(qū)組隨機(jī)化分配結(jié)果分配序號(hào)321654病例數(shù)號(hào)123456789324分組ABBAABABAABBBBAABABABAAB1.3分段（或分層）隨機(jī)化分組分層（stratifying）是將總體按某（些）特征分割為次級(jí)總體。分層隨機(jī)分組化法是首先根據(jù)研究對(duì)象進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)某些重要的臨床特征或危險(xiǎn)因素分層（如年齡、性別、病情、疾病分期等），然后在每一層內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組，最后分別合并為試驗(yàn)組（處理組）和對(duì)照組。分層隨機(jī)化可保證減小I型錯(cuò)誤，并且可以提高小樣本（＜400）試驗(yàn)的把握度;分層化對(duì)于組間樣本分布的均衡性具有重要的作用。但是分層隨機(jī)只適合于有2~3個(gè)分層因素時(shí)，而當(dāng)分層因素較多時(shí)容易出現(xiàn)不均衡的情況。有文獻(xiàn)報(bào)道，通常受試對(duì)象在100~200例之間，有2~3個(gè)分層因素,每個(gè)因素僅有2個(gè)水平時(shí)，應(yīng)用分層隨機(jī)化較恰當(dāng);當(dāng)分層因素較多時(shí)各層所含的例數(shù)會(huì)變少，容易出現(xiàn)各組分層因素分布和組間例數(shù)的不均衡，影響分析結(jié)果。分層隨機(jī)化分組的目的是使分組結(jié)果達(dá)到預(yù)想的例數(shù)分配，既適用于小樣本又適用于大樣本。操作步驟：⑴將分組過程分多個(gè)層進(jìn)行，每個(gè)層只對(duì)m個(gè)試驗(yàn)對(duì)象隨機(jī)分組。m必須是處理數(shù)的整倍數(shù),為了保證隨機(jī)效果,m最好是處理數(shù)的5倍以上；⑵取m個(gè)隨機(jī)數(shù)從小到大排序,得序號(hào)R;⑶規(guī)定R所對(duì)應(yīng)的處理，如10位患者等分為兩組，則R1~5為A組,R6~10為B組；⑷將m個(gè)觀察對(duì)象分配完畢以后，再按以上方法對(duì)下一層m個(gè)觀察對(duì)象分組,直到分組結(jié)束。例3:將男、女各10名受試者按照性別分層后隨機(jī)等分為兩組。解：令m=10,需分2層(男性和女性)完成全部分組。規(guī)定每段隨機(jī)排列序號(hào)R對(duì)應(yīng)處理,R1~5為A組;R6~10為B組。按例1的方法查隨機(jī)數(shù)字表，得到第1和第2層的分組結(jié)果見表4。表4分層隨機(jī)分組結(jié)果第一層(男)隨機(jī)分組結(jié)果序號(hào)隨機(jī)數(shù)R組別第二層(女)隨機(jī)分組結(jié)果序號(hào)隨機(jī)數(shù)R組別1223A1686B2171A29510B3689B3232A4658B4928B58110B5353A6192A6131A7365A7797B8274A8939B9597B9374A10466B10555A1.4分層區(qū)組隨機(jī)化分組多中心臨床試驗(yàn)中普遍采用的方法是以中心分層，然后在各中心內(nèi)進(jìn)行區(qū)組隨機(jī)化，即稱為分層的區(qū)組隨機(jī)化。分層有助于層內(nèi)的均衡性，同時(shí)還考慮分段，即區(qū)組(block)隨機(jī)地安排受試者,這將有助于增加每一段的可比性;當(dāng)受試者的入組隨機(jī)時(shí)間有所變化時(shí)，按分段的安排可使每個(gè)分段內(nèi)試驗(yàn)組與對(duì)照組的樣本大小安排完全符合試驗(yàn)方案的要求，因此，該法可保證試驗(yàn)結(jié)束時(shí)各中心例數(shù)接近便于管理。但是，分層區(qū)組隨機(jī)化只能在影響因素(分層因素)比較少(<3)時(shí)保證組間均衡性，當(dāng)影響因素多時(shí)各層所含的例數(shù)會(huì)變少，容易出現(xiàn)各影響因素分布和例數(shù)的不均衡，影響分析結(jié)果。分層區(qū)組隨機(jī)化是將區(qū)組隨機(jī)化和分層隨機(jī)化相結(jié)合的一種隨機(jī)化方法，相對(duì)來說，是一種比較理想的隨機(jī)化方法。1.5動(dòng)態(tài)隨機(jī)化動(dòng)態(tài)隨機(jī)化是指在臨床試驗(yàn)的過程中每例患者分到各組的概率不是固定不變的，而是根據(jù)一定的條件進(jìn)行調(diào)整的方法，它能有效地保證各試驗(yàn)組間例數(shù)和某些重要的非處理因素接近一致。動(dòng)態(tài)隨機(jī)化包括甕(urn)法、偏幣(biasedcoin)法、最小化(minimization)法等。在國(guó)外,最小化法已開始應(yīng)用于實(shí)際研究并被譽(yù)為臨床試驗(yàn)的"白金標(biāo)準(zhǔn)〃。我國(guó)已有一些機(jī)構(gòu)和公司開發(fā)或正在開發(fā)中心隨機(jī)化系統(tǒng)，但尚無最小化法用于臨床研究的實(shí)例，關(guān)于最小化法的理論研究也較少，相信隨著中心隨機(jī)化系統(tǒng)的出現(xiàn)，最小化法的應(yīng)用也將越來越多。隨機(jī)分配方案隱匿的方法進(jìn)行隨機(jī)分配方案的隱匿，首先要求產(chǎn)生隨機(jī)分配序列和確定受試對(duì)象合格性的研究人員不應(yīng)該是同一個(gè)人;其次，如果可能，產(chǎn)生和保存隨機(jī)分配序列的人員最好是不參與試驗(yàn)的人員。其方法有按順序編碼、不透光、密封的信封(sequentiallynumbered,opaque,sealedenvelopes)、中心隨機(jī)(centralrandomisation)系統(tǒng)、編號(hào)或編碼的瓶子或容器(numberedorcodedbottlesorcontainers)、中心藥房準(zhǔn)備的藥物(drugspreparedbythepharmacy)等。后兩種方法目前在臨床中并不常用,故下面重點(diǎn)介紹前兩種方法。2.1按順序編碼、不透光、密封的信封這是最常用的一種方法。每個(gè)研究對(duì)象所接受的治療方案由產(chǎn)生的隨機(jī)分配序列產(chǎn)生，并被放入按順序、密封、不透光的信封中。合格的受試對(duì)象同意進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)，信封才能被打開，受試對(duì)象才能接受相應(yīng)的處理措施。但是這種方法有一定的局限性。(1)如果研究者在試驗(yàn)前提前打開信封而將患者分配至預(yù)期的治療組，將會(huì)破壞了研究的隨機(jī)性。⑵如果將信封對(duì)著極強(qiáng)的光線，有時(shí)信封里面的內(nèi)容能被看見。因此，為了避免這些問題,目前在臨床研究中比較常用的做法是用無碳復(fù)寫紙來代替按順序、密封、不透光的信封。一旦無碳復(fù)寫紙被開啟后，就無法還原。這樣，就比較容易發(fā)現(xiàn)研究者是否提前知道隨機(jī)分配序列。2.2中心隨機(jī)系統(tǒng)為了避免按順序、密封、不透光的信封所帶來的問題，常用的一種方法是“遠(yuǎn)程〃隨機(jī)）?！斑h(yuǎn)程隨機(jī)〃是指當(dāng)研究人員確定合格的研究對(duì)象后，通過電話或者網(wǎng)絡(luò)將患者的基本信息傳遞給中心隨機(jī)系統(tǒng)，然后獲得每個(gè)患者的治療分配方案。從今后的發(fā)展趨勢(shì)來看，這種“遠(yuǎn)程〃的中心隨機(jī)系統(tǒng)將會(huì)取代信封系統(tǒng)。3隨機(jī)分配方案隱匿與盲法隨機(jī)分配方案的隱匿常與盲法相混淆。隨機(jī)分配方案的隱匿是指通過在隨機(jī)分配時(shí)防止隨機(jī)序列被事先知道，而避免選擇性偏倚;它在臨床試驗(yàn)最后一名患者完成分組后即告結(jié)束;而盲法是為了避免干預(yù)措施實(shí)施過程中和結(jié)局指標(biāo)測(cè)量時(shí)來自受試者和研究者的主觀偏性，盲法需要在整個(gè)治療和隨訪過程中保持盲的狀態(tài)，直到試驗(yàn)干預(yù)和結(jié)局測(cè)量完成后才結(jié)束。盲法并非是