腫瘤的免疫逃逸機(jī)制課件

腫瘤的免疫逃逸機(jī)制

tumorevasionoftheimmunesystem李文衢

孫冬繆祎潘永昇引言雖然機(jī)體的免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，但是，許多腫瘤仍能在機(jī)體內(nèi)進(jìn)行生長，甚至導(dǎo)致宿主死亡，表明腫瘤能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)的攻擊，或是通過某種機(jī)制使機(jī)體不能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

假如我是腫瘤細(xì)胞。。。1應(yīng)對對手，避其鋒芒腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下2減少弱點，刀槍不入腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變3削其羽翼，獨(dú)樹難支腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激信號相關(guān)機(jī)制一、腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下（主要原因）腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低缺陷或者低下，致使腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗原無法提呈。MHCⅠ類分子表達(dá)低缺陷的原因：1缺失編碼MHCⅠ重鏈基因的第六號染色體，部分缺失MHCⅠ重鏈基因或MHCⅠ等位基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)2LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能異常TAP參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并與MHCⅠ類分子結(jié)合。LMP表達(dá)低下導(dǎo)致泛素-蛋白酶體途徑的異常，引起靶蛋白的降解功能異常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白異常降解，突變細(xì)胞凋亡受阻和增值加速，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。NK也沒用問：若MHCⅠ丟失，則NK來殺傷腫瘤細(xì)胞，因為CTL比NK厲害？答：腫瘤細(xì)胞表面可以表達(dá)某些非經(jīng)典的MHCⅠ類分子如HLA-E,HLA-G，被NK細(xì)胞表面KIR識別，從而啟動抑制性信號，抑制NK細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。DC也沒失效了宿主在外周血獲得的專職性抗原提呈細(xì)胞DC往往對抗原提呈功能良好，而曲子訴諸骨髓細(xì)胞在體外與GM-CSF，IL-4，TNF-a公共同培養(yǎng)擴(kuò)增的ＤＣ抗原提呈功能良好，表明腫瘤宿主的ＤＣ可能從骨髓釋放到體內(nèi)的成熟過程中收到了宿主體內(nèi)某些因素的干擾而削弱了對腫瘤抗原的提呈作用、二、腫瘤細(xì)胞的抗原缺失和抗原調(diào)變1、腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原與正常蛋白差別很小。免疫選擇免疫原性較強(qiáng)的腫瘤可以游到有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，已被機(jī)體消滅，而那些免疫原性相對較弱的腫瘤則能逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視而選擇性的繁殖。經(jīng)過不斷的選擇，腫瘤的免疫原性越來越弱。

瘤病毒誘發(fā)的腫瘤免疫最強(qiáng)，化學(xué)致癌物誘導(dǎo)的腫瘤免疫原性次之，動物自發(fā)性腫瘤的免疫原性最弱。繼續(xù)不安全。補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白抑制補(bǔ)體的作用多種腫瘤表面高表達(dá)一種或多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白，從而抑制補(bǔ)體對腫瘤的細(xì)胞溶解作用，使腫瘤逃避免疫攻擊。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最主要的CRP補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白。CD35，CD46能參與C3b和C4b的降解，CD55與C3b和C4b結(jié)合，可加速C3和C5的降解，而CD59則可與C8，C9結(jié)合，組織膜攻擊復(fù)合物MAC的作用。

四、腫瘤細(xì)胞的凋亡抵抗和反凋亡

1正常情況下，腫瘤細(xì)胞表達(dá)Fas，活化的腫瘤特異性T系報告表達(dá)FasL，兩者結(jié)合介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在人類多種腫瘤細(xì)胞有Fas的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)，有些腫瘤還發(fā)生FasL基因突變，從而抑制FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，使得腫瘤細(xì)胞逃避免疫攻擊。2Fas/FasL反擊導(dǎo)致腫瘤特異性CTL細(xì)胞的凋亡T細(xì)胞表面一般都表達(dá)Fas分子，某些腫瘤細(xì)胞高表達(dá)FasL，他們與浸潤到腫瘤周圍的T細(xì)胞上的Fas結(jié)合，導(dǎo)致這些T細(xì)胞凋亡其中兩種治療方法1阻斷Fas介導(dǎo)的對抗腫瘤T細(xì)胞的殺傷作用。2增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞表達(dá)Fas分子，回復(fù)腫瘤細(xì)胞對Fas的敏感性五、腫瘤細(xì)胞的漏逸

太多：主要原因是因為腫瘤細(xì)胞的大量生長，導(dǎo)致宿主無法有效的清除。太少免疫刺激：少量腫瘤細(xì)胞不能引起訴諸足夠的免疫應(yīng)答，反而可能刺激瘤細(xì)胞不斷生長。、存在于某些腫瘤組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞能為腫瘤細(xì)胞提供某些腫瘤營養(yǎng)因子并刺激腫瘤細(xì)胞生長。六、腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制1、腫瘤細(xì)胞分泌TGF-β,IL-10等抑制性細(xì)胞因子2、某些腫瘤細(xì)胞表面可表達(dá)FasL和抑制性分子3、還可誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和抑制性細(xì)胞從而抑制免疫應(yīng)答

ＩＬ－１０在單核細(xì)胞存在的前提下，可直接抑制

Ｔ細(xì)胞的增值和細(xì)胞因子的產(chǎn)生通過抑制ＮＯ的產(chǎn)生來干擾ＩＦＮ－У對巨噬細(xì)胞的活化要通過抑制Ｔｈ１，ＣＤ８＋Ｔ變成“ＣＤ８＋Ｔ細(xì)胞”，ＮＫ細(xì)胞產(chǎn)生ＩＦＮ－У來間接抑制ＮＫ細(xì)胞的活性。ＴＧＦ－В是迄今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的腫瘤誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫抑制因子。拮抗ＩＬ－２，ＴＮＦ和ＩＦＮ等細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)作用，抑制ＮＫ和單核細(xì)胞的殺傷活性，抑制抗原特異性ＣＴＬ的誘導(dǎo)活化劑Ｔ，Ｂ細(xì)胞的增殖抑制性Ｔ細(xì)胞Ｔｓ是活化Ｔ細(xì)胞的不同亞型，既可以來自CD8+T細(xì)胞也可來自CD4+T細(xì)胞，具有免疫抑制功能，一些Ts作用是抗原非特異性的，腫瘤宿主可增強(qiáng)這種非特異性免疫抑制。Ts還可通過釋放的可溶性ＴＣＲ可溶性IL-2受體及免疫抑制因子（如ＴＧＦ－В,ＩＬ－１０等）抑制抗腫瘤免疫。Ts細(xì)胞也可以是高度抗原特異性的?？?/p>