嗜血細(xì)胞綜合征課件

SIRS/SEPSIS與噬血細(xì)胞綜合征

SIRS/SEPSIS與噬血細(xì)胞綜合征1

關(guān)鍵詞：膿毒癥 噬血細(xì)胞綜合征

全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS）臨床損傷性疾病（包括感染或非感染）因素導(dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)，而膿毒癥（sepsin）是其中因感染或有高度可疑感染時(shí)引起一種極端情況。感染病原體包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)和病毒等，其臨床表現(xiàn)一般認(rèn)為是機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)或炎癥失控所致，并不是細(xì)菌或毒素直接作用的結(jié)果。即細(xì)菌和毒素僅起到觸發(fā)膿毒癥的作用，病情發(fā)展與否及輕重程度完全取決于機(jī)體的反應(yīng)性。由于病情兇險(xiǎn)、病死率高、治療費(fèi)用高昂且發(fā)生率不斷增高，膿毒癥及相關(guān)診治問(wèn)題已成為兒童急診醫(yī)學(xué)關(guān)注的重心，該癥進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥（severesepsis,SEPSIS，伴有心血管功能障礙、急性呼吸窘迫、兩個(gè)或兩個(gè)以上心肺外的器官功能障礙）、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征（Multi-organdysfunction,MODS），是兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）中患兒死亡的常見(jiàn)原因之一。

關(guān)鍵詞：膿毒癥 噬血細(xì)胞綜合征2

噬血細(xì)胞綜合征，（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）簡(jiǎn)稱(chēng)是一種由多種遺傳背景、多種病因刺激致抗原呈遞細(xì)胞（巨噬血細(xì)胞、組織細(xì)胞）及CD8+T細(xì)胞長(zhǎng)期及過(guò)度活化、細(xì)胞因子“風(fēng)暴”的免病性炎癥過(guò)程。有CD163（血紅蛋白清道夫受體）介導(dǎo)的噬血現(xiàn)象，以活化的巨噬細(xì)胞及組織細(xì)胞為標(biāo)志。臨床特點(diǎn)是持續(xù)高熱，伴肝脾、淋巴結(jié)腫大，全血細(xì)胞減少，嚴(yán)重的肝臟損害，播散性血管內(nèi)凝血及神經(jīng)系統(tǒng)受累。

噬血細(xì)胞綜合征，（hemoph3

HLH的臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性。兒科臨床已發(fā)現(xiàn)HLH和SIRS/SEPSIS的臨床表現(xiàn)相似，如發(fā)熱、貧血、血小板減少癥、低纖維蛋白原血癥、高甘油三酯血癥在SEPSIS和HIL中都存在。很多HLH患者病情進(jìn)展為MODS，這在SEPSIS患者也可見(jiàn)到，因此HLH常被漏診或誤診為SEPSIS。由于HLH病情進(jìn)展快、死亡率高，早期正期診斷、立即合理化療對(duì)于挽救病人生命至關(guān)重要。

另一方面，很多SIRS/SEPSIS病人也符合目前HLH的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，面臨接受化療的風(fēng)險(xiǎn)，那樣將進(jìn)一步抑制病人的免病系統(tǒng)，使現(xiàn)存的感染惡化甚至導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染。 HLH的臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性。4

HLH與SIRS/SEPSIS的臨床特點(diǎn)比較HLH不是獨(dú)立的疾病，而是高炎性反應(yīng)導(dǎo)致的無(wú)法控制的無(wú)效免疫反應(yīng)，是一個(gè)有相同臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的臨床綜合征。2005年美國(guó)血液病協(xié)會(huì)HLH組織根據(jù)不同類(lèi)型HLH的共性和特異性本質(zhì)，把HLH分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)。原發(fā)性與基因缺陷有關(guān)，但很多原發(fā)HLH的發(fā)生也可由急性感染誘發(fā)；繼發(fā)性HLH與感染、惡性腫瘤、自身免疫性或代謝性疾病有關(guān)，感染是繼發(fā)性HLH的常見(jiàn)原因。 HLH與SIRS/SEPSIS5

HLH通常表現(xiàn)為持續(xù)不能解釋的發(fā)熱，白細(xì)胞減少，肝功能異常，肝脾腫大，低纖維蛋白原血癥和/或高甘油三酯血癥，骨髓、脾、淋巴結(jié)可見(jiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象。兒童患者可以表現(xiàn)為急性暴發(fā)性起病或緩慢隱襲性發(fā)病目前HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)雖被作為一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)而廣泛應(yīng)用，但其中很多診斷指標(biāo)不是特異性的，臨床操作性較差并存在爭(zhēng)議。PICU中許多SIRS／MODS患者也符合此標(biāo)準(zhǔn)，而不少HLH病例卻被漏診或誤診為SEPSIS。下面我們探討一下 HLH通常表現(xiàn)為持續(xù)不能解釋的6

2004—HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 滿足A或B即可診斷 A發(fā)現(xiàn)HLH相關(guān)的分子遺傳學(xué)異常者，結(jié)合臨床可診斷FHL： 如PRFI、UNCl3D、STX11、STXBP2等基因突變 B下面診斷標(biāo)準(zhǔn)中8條符合5條 ①發(fā)熱：持續(xù)時(shí)間≥7天，最高體溫≥38.5℃ ②脾大：肋下≥3cm ③血細(xì)胞減少（外周血3系中大于或等于2系減少）

血紅蛋白＜90g/L（小于4周的嬰兒血紅蛋白＜100g/L）

血小板＜100×109／L

中性粒細(xì)胞＜1.0×109／L

2004—HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：7

④高甘油三酯和/或低纖維蛋白原血癥 -空腹甘油三酯≥3.0mmI/L（或≥265mg/dL） -纖維蛋白原＜1.5g/dL ⑤骨髓、脾或淋巴結(jié)有噬血現(xiàn)象，且沒(méi)有惡性腫瘤的證據(jù) ⑥NK細(xì)胞活性降低或完全缺失 ⑦鐵蛋白≥500ug/L ⑧可溶性CD25（即IL-2受體）≥2400U/mL ④高甘油三酯和/或低纖維蛋白原8

發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少是HLH的主要臨床特征、其中發(fā)熱、脾大見(jiàn)于3/4的病人，血兩系減少見(jiàn)于1/2的病人。臨床出現(xiàn)這些表現(xiàn)應(yīng)馬上想到診斷HLH的可能，尤其是對(duì)于經(jīng)積極抗生素治療后仍發(fā)熱、病情迅速惡化的患者。臨床診斷HLH需足5條標(biāo)準(zhǔn)，HLH發(fā)病初期可能不夠5條標(biāo)準(zhǔn)，而符合5條標(biāo)準(zhǔn)的也不一定是HLH。因而診HLH需綜合分析臨床特征，不把HLH當(dāng)作一個(gè)特殊的少見(jiàn)的診斷，而是作為高炎性反應(yīng)綜合征的一種特殊類(lèi)型或終末階段。高炎性反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷，因而有人建議[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入免疫病理標(biāo)準(zhǔn)，免疫病理證據(jù)包括肝損害、凝血病、血細(xì)胞減少、出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、進(jìn)行性呼吸衰竭和腎衰竭等。 發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少是HLH9

肝是最容易受損的器官，診斷HLH至少應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高。因此ICU中對(duì)所有特發(fā)性肝衰竭患者應(yīng)考慮HLH的診斷[9]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征見(jiàn)于30％的病例。包括共濟(jì)失調(diào)、激惹、顱神經(jīng)癱瘓、抽搐及其它腦病表現(xiàn)等。腦脊液顯示中度細(xì)胞數(shù)升高和蛋白升高。其它臨床特征還包括高結(jié)合膽紅素血癥、低蛋白血癥、低鈉血癥、D—二聚體升高、皮疹、淋巴結(jié)病和水腫等。其它持續(xù)消耗的證據(jù)，如輸血效果差，可以幫助鑒別HLH導(dǎo)致的血細(xì)胞減少與其它原因?qū)е碌难?xì)胞減少。 肝是最容易受損的器官，診斷HL10

骨髓和外周血涂片：仔細(xì)分辨淋巴細(xì)胞和單核—巨噬細(xì)胞形態(tài)有助于鑒別診斷[10]。研究發(fā)現(xiàn)50％的兒童HLH患者有成熟大顆粒淋巴細(xì)胞增殖，15.4％HLH有幼單核細(xì)胞增殖。檢測(cè)外周血單核細(xì)胞擴(kuò)增的特異性表面標(biāo)志，如CD3+HLA-DR+，CD3-CD56+，CD4LOW（H2,24,44），也有助于HLH的診斷和分型[1]?？扇苄訡Dl63(血紅蛋白—觸珠蛋白復(fù)合物受體)：在HLH患者明顯高于感染、自身免疫性疾病和癌癥患者[12]，對(duì)于診斷HLH和監(jiān)測(cè)HLH的活動(dòng)度有價(jià)值。 骨髓和外周血涂片：仔細(xì)分辨淋巴11

細(xì)胞因子水平：HLH的特征為高細(xì)胞因子血癥。這種高細(xì)胞因子血癥導(dǎo)致了HlL的基本病理生理改變。檢測(cè)細(xì)胞因子的類(lèi)型和程度將有助于鑒別HLH和評(píng)估危險(xiǎn)因素[13]。 細(xì)胞因子水平：HLH的特征為高12

由于HLH病情進(jìn)展快、死亡率高，早期正確診斷、立即合理化療對(duì)于挽救病人生命至關(guān)重要，而嚴(yán)格遵循HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)延誤治療，喪失搶救時(shí)機(jī)。就我們的臨床體會(huì)，以下幾點(diǎn)對(duì)診斷可能有幫助：（1）提示膿毒癥可能性大的臨床指征①有明確局部感染性病灶如肺炎、皮膚膿腫等表現(xiàn)；②早期出現(xiàn)休克表現(xiàn)；③中毒癥狀相對(duì)較重，容易出現(xiàn)心臟、腎臟、胃腸受累；④合理抗生素治療后病情可趨于穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)；⑤DIC往往是終末期表現(xiàn)，存在DIC時(shí)幾乎均有多器官功能受累；⑥血脂升高相對(duì)較少而血糖升高常見(jiàn)；⑦脾腫大不顯著或脾質(zhì)地相對(duì)較軟；⑧肝功能受損近似于黃疸型肝炎或肝功能衰竭。由于HLH病情進(jìn)展快、死亡率高13

（2）提示HLH可能性大的臨床指征①通常缺乏明確的局部感染病灶；②幾乎均有肝酶升高而黃疸相對(duì)較輕；③中毒癥狀相對(duì)較輕，早期心腎、胃腸受累少見(jiàn)；④早期出現(xiàn)DIC表現(xiàn)，出血相對(duì)較重而實(shí)質(zhì)器官功能受損相對(duì)較輕；⑤脾臟輕中度增大且質(zhì)地中等以上硬度；⑥較長(zhǎng)時(shí)間抗生素使用無(wú)效，采用免疫抑制劑可迅速控制癥狀；⑦較早出現(xiàn)高脂血癥、低纖維蛋白血癥、高鐵蛋白血癥，血糖升高少見(jiàn)；⑧發(fā)生休克相對(duì)較少；⑨如已明確HLH診斷發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時(shí)幾乎可明確為FHL；⑩有明確EB病毒感染或腫瘤、自身免疫性疾病證據(jù)。因此，對(duì)臨床表現(xiàn)為SIRS/SEPSIS的患者，如有發(fā)熱、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示高炎性反應(yīng)、凝血病和血小板減少等臨床表現(xiàn)，或經(jīng)積極抗生素治療后病情仍進(jìn)行性加重的兒童，臨床醫(yī)生就要及早考慮HLH的診斷并予以相應(yīng)處理，這樣可以盡量避免不可逆的損傷和死亡。對(duì)于血象兩系或三系減少、鐵蛋白上升顯著、骨髓細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)組織細(xì)胞噬血現(xiàn)象并高度懷疑HLH診斷時(shí)就應(yīng)開(kāi)始HLH治療，以免延誤搶救時(shí)機(jī)。（2）提示HLH可能性大的臨床14謝謝大家！嗜血細(xì)胞綜合征課件15SIRS/SEPSIS與噬血細(xì)胞綜合征

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關(guān)鍵詞：膿毒癥 噬血細(xì)胞綜合征

全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS）臨床損傷性疾?。òǜ腥净蚍歉腥荆┮蛩貙?dǎo)致的全身性炎癥反應(yīng)，而膿毒癥（sepsin）是其中因感染或有高度可疑感染時(shí)引起一種極端情況。感染病原體包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)和病毒等，其臨床表現(xiàn)一般認(rèn)為是機(jī)體過(guò)度炎癥反應(yīng)或炎癥失控所致，并不是細(xì)菌或毒素直接作用的結(jié)果。即細(xì)菌和毒素僅起到觸發(fā)膿毒癥的作用，病情發(fā)展與否及輕重程度完全取決于機(jī)體的反應(yīng)性。由于病情兇險(xiǎn)、病死率高、治療費(fèi)用高昂且發(fā)生率不斷增高，膿毒癥及相關(guān)診治問(wèn)題已成為兒童急診醫(yī)學(xué)關(guān)注的重心，該癥進(jìn)一步發(fā)展可導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥（severesepsis,SEPSIS，伴有心血管功能障礙、急性呼吸窘迫、兩個(gè)或兩個(gè)以上心肺外的器官功能障礙）、膿毒性休克和多器官功能障礙綜合征（Multi-organdysfunction,MODS），是兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）中患兒死亡的常見(jiàn)原因之一。

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噬血細(xì)胞綜合征，（hemophagocyticlymphohistiocytosis,HLH）簡(jiǎn)稱(chēng)是一種由多種遺傳背景、多種病因刺激致抗原呈遞細(xì)胞（巨噬血細(xì)胞、組織細(xì)胞）及CD8+T細(xì)胞長(zhǎng)期及過(guò)度活化、細(xì)胞因子“風(fēng)暴”的免病性炎癥過(guò)程。有CD163（血紅蛋白清道夫受體）介導(dǎo)的噬血現(xiàn)象，以活化的巨噬細(xì)胞及組織細(xì)胞為標(biāo)志。臨床特點(diǎn)是持續(xù)高熱，伴肝脾、淋巴結(jié)腫大，全血細(xì)胞減少，嚴(yán)重的肝臟損害，播散性血管內(nèi)凝血及神經(jīng)系統(tǒng)受累。

噬血細(xì)胞綜合征，（hemoph18

HLH的臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性。兒科臨床已發(fā)現(xiàn)HLH和SIRS/SEPSIS的臨床表現(xiàn)相似，如發(fā)熱、貧血、血小板減少癥、低纖維蛋白原血癥、高甘油三酯血癥在SEPSIS和HIL中都存在。很多HLH患者病情進(jìn)展為MODS，這在SEPSIS患者也可見(jiàn)到，因此HLH常被漏診或誤診為SEPSIS。由于HLH病情進(jìn)展快、死亡率高，早期正期診斷、立即合理化療對(duì)于挽救病人生命至關(guān)重要。

另一方面，很多SIRS/SEPSIS病人也符合目前HLH的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，面臨接受化療的風(fēng)險(xiǎn)，那樣將進(jìn)一步抑制病人的免病系統(tǒng)，使現(xiàn)存的感染惡化甚至導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染。 HLH的臨床表現(xiàn)沒(méi)有特異性。19

HLH與SIRS/SEPSIS的臨床特點(diǎn)比較HLH不是獨(dú)立的疾病，而是高炎性反應(yīng)導(dǎo)致的無(wú)法控制的無(wú)效免疫反應(yīng)，是一個(gè)有相同臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的臨床綜合征。2005年美國(guó)血液病協(xié)會(huì)HLH組織根據(jù)不同類(lèi)型HLH的共性和特異性本質(zhì)，把HLH分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)。原發(fā)性與基因缺陷有關(guān)，但很多原發(fā)HLH的發(fā)生也可由急性感染誘發(fā)；繼發(fā)性HLH與感染、惡性腫瘤、自身免疫性或代謝性疾病有關(guān)，感染是繼發(fā)性HLH的常見(jiàn)原因。 HLH與SIRS/SEPSIS20

HLH通常表現(xiàn)為持續(xù)不能解釋的發(fā)熱，白細(xì)胞減少，肝功能異常，肝脾腫大，低纖維蛋白原血癥和/或高甘油三酯血癥，骨髓、脾、淋巴結(jié)可見(jiàn)噬血細(xì)胞現(xiàn)象。兒童患者可以表現(xiàn)為急性暴發(fā)性起病或緩慢隱襲性發(fā)病目前HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)雖被作為一個(gè)金標(biāo)準(zhǔn)而廣泛應(yīng)用，但其中很多診斷指標(biāo)不是特異性的，臨床操作性較差并存在爭(zhēng)議。PICU中許多SIRS／MODS患者也符合此標(biāo)準(zhǔn)，而不少HLH病例卻被漏診或誤診為SEPSIS。下面我們探討一下 HLH通常表現(xiàn)為持續(xù)不能解釋的21

2004—HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 滿足A或B即可診斷 A發(fā)現(xiàn)HLH相關(guān)的分子遺傳學(xué)異常者，結(jié)合臨床可診斷FHL： 如PRFI、UNCl3D、STX11、STXBP2等基因突變 B下面診斷標(biāo)準(zhǔn)中8條符合5條 ①發(fā)熱：持續(xù)時(shí)間≥7天，最高體溫≥38.5℃ ②脾大：肋下≥3cm ③血細(xì)胞減少（外周血3系中大于或等于2系減少）

血紅蛋白＜90g/L（小于4周的嬰兒血紅蛋白＜100g/L）

血小板＜100×109／L

中性粒細(xì)胞＜1.0×109／L

2004—HLH的診斷標(biāo)準(zhǔn)：22

④高甘油三酯和/或低纖維蛋白原血癥 -空腹甘油三酯≥3.0mmI/L（或≥265mg/dL） -纖維蛋白原＜1.5g/dL ⑤骨髓、脾或淋巴結(jié)有噬血現(xiàn)象，且沒(méi)有惡性腫瘤的證據(jù) ⑥NK細(xì)胞活性降低或完全缺失 ⑦鐵蛋白≥500ug/L ⑧可溶性CD25（即IL-2受體）≥2400U/mL ④高甘油三酯和/或低纖維蛋白原23

發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少是HLH的主要臨床特征、其中發(fā)熱、脾大見(jiàn)于3/4的病人，血兩系減少見(jiàn)于1/2的病人。臨床出現(xiàn)這些表現(xiàn)應(yīng)馬上想到診斷HLH的可能，尤其是對(duì)于經(jīng)積極抗生素治療后仍發(fā)熱、病情迅速惡化的患者。臨床診斷HLH需足5條標(biāo)準(zhǔn)，HLH發(fā)病初期可能不夠5條標(biāo)準(zhǔn)，而符合5條標(biāo)準(zhǔn)的也不一定是HLH。因而診HLH需綜合分析臨床特征，不把HLH當(dāng)作一個(gè)特殊的少見(jiàn)的診斷，而是作為高炎性反應(yīng)綜合征的一種特殊類(lèi)型或終末階段。高炎性反應(yīng)導(dǎo)致組織損傷，因而有人建議[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入免疫病理標(biāo)準(zhǔn)，免疫病理證據(jù)包括肝損害、凝血病、血細(xì)胞減少、出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、進(jìn)行性呼吸衰竭和腎衰竭等。 發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少是HLH24

肝是最容易受損的器官，診斷HLH至少應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高。因此ICU中對(duì)所有特發(fā)性肝衰竭患者應(yīng)考慮HLH的診斷[9]。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征見(jiàn)于30％的病例。包括共濟(jì)失調(diào)、激惹、顱神經(jīng)癱瘓、抽搐及其它腦病表現(xiàn)等。腦脊液顯示中度細(xì)胞數(shù)升高和蛋白升高。其它臨床特征還包括高結(jié)合膽紅素血癥、低蛋白血癥、低鈉血癥、D—二聚體升高、皮疹、淋巴結(jié)病和水腫等。其它持續(xù)消耗的證據(jù)，如輸血效果差，可以幫助鑒別HLH導(dǎo)致的血細(xì)胞減少與其它原因?qū)е碌难?xì)胞減少。 肝是最容易受損的器官，診斷HL25

骨髓和外周血涂片：仔細(xì)分辨淋巴細(xì)胞和單核—巨噬細(xì)胞形態(tài)有助于鑒別診斷[10]。研究發(fā)現(xiàn)50％的兒童HLH患者有成熟大顆粒淋巴細(xì)胞增殖，15.4％HLH有幼單核細(xì)胞增殖。檢測(cè)外周血單核細(xì)胞擴(kuò)增的特異性表面標(biāo)志，如CD3+HLA-DR+，CD3-CD56+，CD4LOW（H2,24,44），也有助于HLH的診斷和分型[1]?？扇苄訡Dl63(血紅蛋白—觸珠蛋白復(fù)合物受體)：在HLH患者明顯高于感染、自身免疫性疾病和癌癥患者[12]，對(duì)于診斷HLH和監(jiān)測(cè)HLH的活動(dòng)度有價(jià)值。 骨髓和外周血涂片：仔細(xì)分辨淋巴26

細(xì)胞因子水平：HLH的特征為高細(xì)胞因子血癥。這種高細(xì)胞因子血癥導(dǎo)致了HlL的基本病理生理改變。檢測(cè)細(xì)胞因子的類(lèi)型和程度將有助于鑒別HLH和評(píng)估危險(xiǎn)因素[13]。 細(xì)胞因子水平：H