影響納米粒藥動(dòng)學(xué)、體內(nèi)分布和腫瘤滲透率的因素

影響納米粒藥動(dòng)學(xué)、體內(nèi)分布和腫瘤滲透率的因素［摘要］將載藥納米粒遞送至腫瘤部位主要有三個(gè)過(guò)程：①避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)清除和腎臟過(guò)濾，在體液中長(zhǎng)循環(huán);②通過(guò)腫瘤部位擴(kuò)大的血管內(nèi)皮間隙進(jìn)入致密的腫瘤基質(zhì)，最終到達(dá)腫瘤細(xì)胞；③維持在腫瘤部位的有效滯留時(shí)間，并釋放所載藥物從而發(fā)揮治療效果。在遞送的過(guò)程中，會(huì)受到多重因素的影響，RES與納米載體的相互作用以及納米粒子的物理化學(xué)性質(zhì)、材料、腫瘤和患者的特點(diǎn)均對(duì)遞送效率和治療效果發(fā)揮很大的影響。本文對(duì)納米粒的理化性質(zhì)和生物因素如何影響遞送納米粒至腫瘤部位的過(guò)程做了較為全面的闡述，并討論了如何提高遞送治療效率以期達(dá)到最佳的治療效果。最后，對(duì)納米粒在腫瘤治療中的應(yīng)用前景及發(fā)展方向進(jìn)行了展望。［關(guān)鍵詞］納米遞藥系統(tǒng)腫瘤基質(zhì)體內(nèi)分布藥物釋放［ABSTRACT］Therearethreemajorphasesinnanoparticledrugdelivery:①nanoparticlesmustevadeclearancebyrenalfiltrationandthereticuloendothelialsystem;②extravasatethroughtheenlargedendothelialgapsintumors,penetratethroughdensestromainthetumormicroenvironmenttoreachthetumorcells；③remaininthetumortissueforaprolongedperiodoftime,andfinallyreleasetheactiveagenttoinducepharmacologicaleffect.Ofcourse，nanoparticledrugdeliverytothetumorisimpactedbymultiplefactors：interactbetweenRESandnanoparticlesandthephysicochemicalpropertiesofnanoparticles,composition,tumorbiologyandpatientcharacteristicsaffectthepharmacokinetics,biodistribution,intratumoralpenetrationandtumorbioavailability.Thisreviewprovidesacomprehensivesummaryofhowthesenanoparticleandbiologicalfactorsimpactnanoparticledeliverytotumors,withdiscussiononhowthetumormicroenvironmentcanbeadjustedandhowpatientscanbestratifiedbyimagingmethodstoreceivethemaximalbenefitofnanomedicine.Perspectivesandfuturedirectionsarealsoprovided.［Keywords］Nano-drugdeliversystem,tumorstroma,vivobiodistribution,drugrelease.作為一種新型的藥物遞送系統(tǒng)，納米粒(nanoparticles)可以提高難溶性藥物的生物利用度，提高治療效果，降低不良反應(yīng)，并且可以提高病人的順應(yīng)性，因而被廣泛應(yīng)用于藥學(xué)的各個(gè)領(lǐng)域的研究中。常見的納米藥物載體有脂質(zhì)體、聚合納米粒、樹枝狀高分子、膠束等。納米粒包載藥物后具有長(zhǎng)循環(huán)的作用，增加藥物與病變部位的接觸，提高療效［1-］。納米粒遞送藥物至腫瘤一般有三個(gè)階段：首先，納米粒在體內(nèi)循環(huán)，部分被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬；其次，持續(xù)的向腫瘤部位滲透并釋放藥物；最后，藥物成分與靶細(xì)胞作用，發(fā)揮治療效果。本文綜述了影響納米粒載藥系統(tǒng)在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)分布等方面的因素。納米載體在血液中循環(huán)及與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)的作相互用在納米載體遞送藥物的第一階段，其首先進(jìn)入體液循環(huán)，并與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(主要是指肝、脾和骨髓的巨噬細(xì)胞系統(tǒng))相互作用。在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)納米粒的攝取中，主要是肝、脾的巨噬細(xì)胞對(duì)納米粒發(fā)揮吞噬作用。納米粒在體循環(huán)的過(guò)程中，其表面往往吸附一些可識(shí)別的調(diào)理素(主要是血清蛋白)，從而被吞噬細(xì)胞吞噬［45］,進(jìn)而減少納米粒在血液中的有效循環(huán)量。在納米粒表面連接PEG、調(diào)整粒徑的大以及改變電位等均會(huì)影響納米粒與RES的作用，減少被RES的攝取，延長(zhǎng)納米粒在體內(nèi)的有效循環(huán)時(shí)間，可顯著提高藥物的治療效果。1.1減少RES對(duì)納米粒攝取的策略對(duì)納米粒表面進(jìn)行化學(xué)修飾常用的修飾方法是將納米粒進(jìn)行PEG化，從而在納米粒的表面形成一種非特異性的立體障礙，進(jìn)而阻止血清蛋白與納米粒的結(jié)合，最終達(dá)到長(zhǎng)循環(huán)的效果［6］。Sadzukoetal.［7］報(bào)道說(shuō)PEG化的納米粒被RES所攝取的量可減少3倍多，同時(shí)在腫瘤部位的聚集量提高3倍，從而顯著提高治療效果。不同分子量的PEG修飾后的納米粒所達(dá)到的效果也會(huì)不同。Fangetal.［8］在納米粒表面分別修飾了2.5KDa和lOKDa兩種不同的PEG，體內(nèi)結(jié)果表明修飾了lOKDa的納米粒具有更好的效果。PEG在減少納米粒與RES作用的同時(shí)，過(guò)量的PEG也會(huì)增加了載體的不穩(wěn)定性。如一種常見的PEG化的粒子DSPE-PEG2000，當(dāng)其表面修飾的PEG超過(guò)8%時(shí)會(huì)使脂質(zhì)體降解。此外，PEG也會(huì)引起體內(nèi)的免疫和過(guò)敏反應(yīng)，特別是含有siRNA和pDNA等免疫刺激物時(shí)，更加明顯。盡管修飾PEG后能有所改善納米粒在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和腫瘤部位的分布，但RES的清除作用依然發(fā)揮很大的作用，導(dǎo)致納米粒體內(nèi)的分布效果并不十分理想。Rodriguez及其同事通過(guò)給納米粒接上自身肽，使得巨噬細(xì)胞對(duì)納米粒的清除率大大降低，進(jìn)而增加了納米粒在腫瘤組織的聚集量。自身肽是一種通過(guò)計(jì)算設(shè)計(jì)出的模擬人體細(xì)胞膜蛋白CD47（具有自我識(shí)別作用）的多肽，它可使納米粒躲避巨噬細(xì)胞的吞噬，從而增強(qiáng)載體的長(zhǎng)循環(huán)效果。調(diào)整納米粒的粒徑、形態(tài)、電位在特定的形態(tài)下，粒徑的大小在很大程度上會(huì)影響納米粒與RES作用的效果。一般而言，粒徑越小，被RES清除的越少長(zhǎng)循環(huán)效果越好，因?yàn)榱叫〉牧Ｗ悠浔砻娴腜EG密度大，其躲避能力也越強(qiáng)。但粒徑過(guò)小也會(huì)起到不利的作用，如50nm以下容易被肝、腎細(xì)胞攝取。有文獻(xiàn)報(bào)道，直徑100nm左右的粒子能最大程度的規(guī)避RES的清除作用并充分利用腫瘤的EPR效應(yīng)（enhancedpermeabilityandretentioneffect）［9］。粒子的形態(tài)對(duì)納米粒在腫瘤部位的聚集和體內(nèi)循環(huán)時(shí)間也有很大的影響，一般情況下，球形納米粒更易被巨噬細(xì)胞所吞噬。BD.Discherandcoworkers［i0］分別制備了纖維狀和球狀的兩種膠束，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明纖維狀的膠束具有更好的長(zhǎng)循環(huán)效果。粒子表面的靜電荷用Zeta電勢(shì)憶）表示，一般來(lái)說(shuō)，負(fù)電《-10mv）粒子易被RES攝取，正電粒子（g>10mv）容易誘導(dǎo)血清蛋白的粘附，中性粒子（大于-10mv，小于+10mv）的長(zhǎng)循環(huán)效果最好⑶。綜合以上來(lái)看粒徑約為100nm的表面親水的中性納米?？梢匝娱L(zhǎng)藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間并且增大藥物在腫瘤部位的濃度。優(yōu)化構(gòu)建納米粒材料的組成成分納米粒在體循環(huán)過(guò)程中與血液中血漿蛋白的結(jié)合很大程度上取決于構(gòu)建納米粒材料的疏水性［11,12］。據(jù)Sempleetal.［13‘14］報(bào)道，大于C16的中性飽和脂質(zhì)體比C14同類脂質(zhì)體結(jié)合更多的血漿蛋白。Moghimietal.［15］也表明相比于不含膽固醇的脂質(zhì)體，含較多膽固醇的相同載體結(jié)合的蛋白會(huì)大幅減少，這是由于膽固醇的存在使得脂質(zhì)體雙分子層的剛性增加。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，脂質(zhì)的存在與含量的多少也會(huì)影響納米載體在體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，有實(shí)驗(yàn)表明，材料中有脂質(zhì)的存在會(huì)延長(zhǎng)脂質(zhì)體的半衰期［16,17］。這可能是由于高含量的脂質(zhì)會(huì)與RES競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)從而減少了RES對(duì)納米粒的攝?。?8］。1.2降低RES的活力及個(gè)性化劑量的調(diào)整納米粒在體循環(huán)過(guò)程中大部分都是被RES所清除［3,19,20］。因此，設(shè)法降低RES的活力將會(huì)很大程度延長(zhǎng)載體的長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間，從而提高納米粒在腫瘤部位的聚集量，最終達(dá)到較為理想的治療效果。然而，在延長(zhǎng)納米粒長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間的同時(shí)也會(huì)帶來(lái)更多的副作用，這是因?yàn)殡m然改善了載體的長(zhǎng)循環(huán)效果，提高了藥物在腫瘤部位的聚集，但同時(shí)也增加了藥物與正常組織接觸的時(shí)間，因而對(duì)正常組織產(chǎn)生的損傷也更大。在治療過(guò)程中，我們一方面希望延長(zhǎng)納米粒在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，另一方面又希望減少不良反應(yīng)。MarkJ.Ernsting.給出以下兩個(gè)方案：首先，根據(jù)不同患者RES的活力，個(gè)性化的調(diào)整給藥劑量，從而減少副作用；其次，鑒于納米粒與RES的雙向反應(yīng)［21］（即首次給予納米粒后，一方面載體會(huì)對(duì)RES的活力存在抑制作用，減少其對(duì)納米載體的清除；另一方面由于首次給藥對(duì)RES產(chǎn)生的抑制作用，會(huì)導(dǎo)致接下來(lái)多次給藥后，增加藥物在體內(nèi)的血藥濃度，甚至有可能達(dá)到中毒劑量引起不良發(fā)應(yīng)），在設(shè)置多劑量給藥方案時(shí)應(yīng)仔細(xì)計(jì)劃，例如，通過(guò)對(duì)患者進(jìn)行測(cè)試發(fā)現(xiàn)，在第三次給予包載紫杉醇的納米粒后，體內(nèi)對(duì)其清除率是第一次給藥后的43%,此外，患者的皮膚也相繼出現(xiàn)一些毒性反應(yīng)［22］。納米粒從腫瘤血管中外滲及在腫瘤組織中的滯留一般通過(guò)靜脈將納米粒注入體內(nèi)，然后納米粒便隨血液一起進(jìn)入體循環(huán)并到達(dá)腫瘤部位，利用EPR效應(yīng)，納米粒從腫瘤部位的血管中滲出，然后進(jìn)一步滲入腫瘤組織。這是納米載體遞送藥物過(guò)程的第二階段。腫瘤血管的滲透性與納米粒的外滲正常組織部位的血液與組織之間隔著連續(xù)完整的血管壁，阻止了大分子和粗粒子的進(jìn)入，避免了對(duì)組織的損傷作用［23］。然而與正常組織相比，腫瘤組織部位的血管更加致密、成熟度差、管腔較大以及具有很多雜亂的分支［24］。在早期的腫瘤研究中，研究者觀察到有蛋白質(zhì)等大分子從腫瘤組織中溢出的現(xiàn)象，表明腫瘤血管具有高滲透性［25，26］。人體和動(dòng)物的腫瘤生物學(xué)研究已證明，這種選擇性的外滲作用有利于長(zhǎng)循環(huán)的納米粒被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)入腫瘤組織。盡管基于腫瘤血管的獨(dú)特性，長(zhǎng)循環(huán)的納米粒能顯著改善體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)、體內(nèi)分布以及對(duì)臨床前動(dòng)物模型的有效性和安全性，但與一般化學(xué)療法相比，其并不能提高大多數(shù)患者的總體存活時(shí)間［27］°Ernstingetal】28】.報(bào)道腫瘤細(xì)胞攝取納米粒以及納米粒釋放藥物發(fā)揮效用與腫瘤血管的密度呈線性相關(guān)。由于不同的患者，其腫瘤血管的特點(diǎn)不盡相同，在實(shí)際治療過(guò)程中因而會(huì)導(dǎo)致不同的治療結(jié)果。研究表明，僅那些腫瘤血管具有較高滲透性能的患者能通過(guò)納米載體遞藥獲得較好的療效。增強(qiáng)納米粒進(jìn)入腫瘤的策略降低納米粒的粒徑研究表明納米粒的最佳粒徑為100nm左右，此粒徑范圍能較好的避免肝、脾、腎的清除作用。然而，對(duì)于滲透力不同的腫瘤而言，其藥物載體的最佳粒徑大小不盡相同。Cabraletal.［29］以荷高滲透性結(jié)腸癌小鼠為模型，分別給以30nm、50nm、70nm和100nm四種粒徑的載藥膠束，最后比較了它們?cè)谀[瘤部位的聚集以及療效。結(jié)果表明，腫瘤對(duì)以上四種納米粒的攝取量并無(wú)明顯區(qū)別。同樣的實(shí)驗(yàn)方法給以荷低滲透性胰腺癌小鼠模型，卻有著不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，只有低于50nm的載藥膠束才能在穿透血管進(jìn)入腫瘤，其中粒徑為30nm的膠束發(fā)揮最佳的治療效果。通過(guò)對(duì)腫瘤血管的影響達(dá)到對(duì)治療作用的調(diào)節(jié)腫瘤血管無(wú)序、扭曲和高滲透性的特點(diǎn)對(duì)納米粒在腫瘤組織部位的轉(zhuǎn)運(yùn)起到很大的阻礙作用［30-32］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是腫瘤新生血管的主要驅(qū)動(dòng)因子，因而限制VEGF的表達(dá)，就能阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂，從而減小血管管腔的直徑，達(dá)到增大血流灌注，提高小分子藥物的遞送能力的目的［33］。然而，減小腫瘤血管管腔，使血管趨于正?；?，對(duì)納米遞藥系統(tǒng)而言卻是不利的。Tanakaetal.［34］采用前列腺素類似物Beroprost降低腫瘤血管的血壓以增大腫瘤的EPR效應(yīng)。這是由于前列腺素能使血管舒張，降低腫瘤毛細(xì)血管壁的厚度，進(jìn)而增加大分子的血管外滲率。Sekietal」35】表明硝酸甘油能維持腫瘤對(duì)PEG化鋅原卟啉保持較高的EPR效應(yīng)超過(guò)24小時(shí)。Kanoetal.［36］研究發(fā)現(xiàn)對(duì)患者預(yù)周細(xì)胞在腫瘤血管內(nèi)皮層的覆蓋率，進(jìn)而增加納米粒的滲透率。此外，諸多對(duì)實(shí)體瘤的研究表明，放射治療也能有效的增加腫瘤血管的滲透性能，進(jìn)而顯著增強(qiáng)載藥納米粒的遞送效果。Lietal」37］以O(shè)Ca-1卵巢癌為模型，分別給以原形紫杉醇和聚谷氨酸（PG）連接的紫杉醇先給予TGF-傳卬制劑，能有效的減少，然后再給予5-15Gy輻射，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，PG-TXL組的效果非常明顯，接受輻射后腫瘤血管的滲透率提高了26%,PG-TXL的腫瘤外滲提高了30%,而對(duì)于PTX組，卻并未發(fā)現(xiàn)相同的結(jié)果。納米粒滲入腫瘤以及在腫瘤部位釋放藥物高度的組織間隙壓、致密的腫瘤基質(zhì)以及納米粒與巨噬細(xì)胞、纖維細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的復(fù)雜反應(yīng)是納米載體進(jìn)入腫瘤的另一個(gè)主要的障礙。腫瘤的生理因素對(duì)納米粒滲透率的影響腫瘤脈管系統(tǒng)的異常和異構(gòu)化與正常組織相比，腫瘤部位的血管具有高度的不規(guī)則性，包括異構(gòu)化的空間分布，不均等的灌注和滲透性能等特點(diǎn)。Yuanetal」38］制備了人腺癌轉(zhuǎn)移模型，并觀察了腫瘤血管的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及熒光素PE標(biāo)記的PEG-DSPE在腫瘤部位的滲透行為。結(jié)果表明與正常組織相比，PE標(biāo)記的PEG-DSPE在腫瘤部位會(huì)有更多的聚集，但其主要分布在腫瘤的血管周邊，只有少量會(huì)深入腫瘤內(nèi)部。Leeatal.［39］用MicroSPECT成像系統(tǒng)觀察，比較了111In標(biāo)記的聚合膠束分別在MCF-7和MDA-MB-468腫瘤中的分布情況，最終得到與Yuanetal.的實(shí)驗(yàn)類似的分布結(jié)果。以上兩個(gè)實(shí)驗(yàn)均顯示納米粒大多被腫瘤的擴(kuò)散邊緣所攝取，這表明納米粒滲入腫瘤的障礙主要來(lái)自于腫瘤邊緣部位的擴(kuò)散.間質(zhì)液壓（IFP）從血管中滲出的納米粒依賴于間質(zhì)液的對(duì)流而進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)。正常組織中，血管與胞間隙間存在著凈負(fù)壓降，使得間質(zhì)液流入胞間隙并最終進(jìn)入淋巴導(dǎo)管，但在腫瘤部位，由于滲透率異?；⒘馨鸵夯亓髡系K、間質(zhì)纖維化、基質(zhì)纖維細(xì)胞的增殖而引起的間質(zhì)組織收縮以及腫瘤細(xì)胞的快速增殖而帶來(lái)的擠壓使得腫瘤部位的間質(zhì)液壓顯著升高I35,40】，最高能達(dá)到60mmHg［41,42］。較高的間質(zhì)液壓擾亂了正常的間質(zhì)液對(duì)流，從而導(dǎo)致大分子物質(zhì)包括納米載體難以進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)。研究表明，增強(qiáng)的滲透率使得納米粒趨于分布在腫瘤外周部位，然而較高的間質(zhì)液壓阻礙了納米粒向腫瘤內(nèi)部進(jìn)一步的滲入?；|(zhì)密度腫瘤細(xì)胞的四周圍繞著纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、基膜和細(xì)胞外基質(zhì)，我們將其統(tǒng)稱為基質(zhì)，它是腫瘤實(shí)質(zhì)的主要組成部分［43,44］，腫瘤內(nèi)的纖維細(xì)胞具有不規(guī)則性、持續(xù)增殖和生命力強(qiáng)的特點(diǎn)。間質(zhì)液對(duì)流和擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)是納米粒進(jìn)入腫瘤的主要途徑，然而，由活化纖維細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)這條途徑形成了很大的阻礙，此外，基質(zhì)纖維細(xì)胞的增殖增加了腫瘤內(nèi)部的收縮力，從而提高了IFP，進(jìn)一步對(duì)納米粒的轉(zhuǎn)運(yùn)和滲透形成了不利因素。Jainetal」30］通過(guò)研究證實(shí)，致密的膠原網(wǎng)絡(luò)阻礙納米載體在腫瘤內(nèi)部的轉(zhuǎn)運(yùn)，并將其分布主要限制在腫瘤血管附近。3?1.4.腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞（TAM）腫瘤組織富含巨噬細(xì)胞，在有些腫瘤中甚至占到整個(gè)細(xì)胞數(shù)的60%［45,46］。關(guān)于TAM在免疫抑制、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤轉(zhuǎn)移等方面的作用已有廣泛研究。已經(jīng)證實(shí)，TAM對(duì)納米粒在腫瘤部位的轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物釋放均產(chǎn)生重要的影響［47］。以多聚谷氨酸紫杉醇（PG-TAXOL）和放射性元素標(biāo)記的藥物為研究對(duì)象，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明TAM為藥物的主要代謝場(chǎng)所，其他地方的代謝量則為TAM的100-1000分之一，進(jìn)一步對(duì)PG-DTPA-Gd進(jìn)行研究觀察，發(fā)現(xiàn)在TAM分布較多的腫瘤核心部位，PG-DTPA-Gd被攝取的量最多，表明TAM確實(shí)對(duì)載體在瘤內(nèi)的分布轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)揮重要的影響［48,49］。納米粒的性狀對(duì)其在腫瘤內(nèi)灌注的影響粒徑和電位的影響Leeetal?［39］報(bào)道25nm的粒子從血管滲入腫瘤的量是60nm粒子的兩倍，這是由于膠原網(wǎng)絡(luò)的存在，使得粒徑大于60nm的粒子難以滲入腫瘤內(nèi)部［50］。然而許多研究表明，對(duì)于不同粒徑的粒子，其在腫瘤部位的聚集量不盡相同，并且在一定的時(shí)間范圍內(nèi)，粒徑較大的粒子能達(dá)到較小粒徑粒子相同的腫瘤聚集量。中性粒子（±10mV）深入腫瘤內(nèi)部的距離是同類帶電粒子的三倍，并且在腫瘤中的分布更加趨于同質(zhì)性。這是由于正電粒子（＞10mV）會(huì)與帶負(fù)電的基質(zhì)聚合物如透明質(zhì)酸反應(yīng)，相反，負(fù)電粒子（＜10mV）則會(huì)與正電基質(zhì)聚合物如膠原反應(yīng)，而這些反應(yīng)對(duì)納米粒在腫瘤內(nèi)部的轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)起到很大的阻礙作用［51］。Nomuraetal」52】通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)電位在-2至-5mV之間的粒子滲入腫瘤的速率是+48mV相同粒子的14倍之多。靶向配體的影響Leeetal?［53］研究了25nm大小的嵌段共聚膠束滲入腫瘤內(nèi)部的效果，結(jié)果表明，與具有靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）功能的膠束相比，未具有靶向功能的同類膠束反而有更好的滲入效果。Leeetal.對(duì)這一現(xiàn)象做了解釋：這是由于“結(jié)合點(diǎn)位阻”效應(yīng)（靶向配體的存在使得被靶向細(xì)胞對(duì)納米粒有更強(qiáng)的親和力，反而阻礙了納米粒進(jìn)一步深入腫瘤內(nèi)部）的存在。調(diào)節(jié)治療藥物有效進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的策略降低IFP通過(guò)降低IFP,使腫瘤內(nèi)部的間質(zhì)液流動(dòng)性恢復(fù)正常，從而達(dá)到促進(jìn)納米粒子轉(zhuǎn)運(yùn)的目的。MarkJ.Ernsting給出了三種降低IFP的方法：第一個(gè)方法是用貝伐單抗和西地尼布等抗新生血管藥靶向腫瘤血管，從而使IFP下降到一個(gè)較低的水平［30,31,54］；第二個(gè)方法是靶向腫瘤基質(zhì)纖維母細(xì)胞，通過(guò)使用前列腺素抑制劑如伊馬替尼，減少前列腺素與基質(zhì)纖維細(xì)胞的反應(yīng)，從而降低IFP,進(jìn)而顯著增加小分子物質(zhì)和小粒徑納米載體在腫瘤的滲入率；第三個(gè)方法是用透明質(zhì)酸酶和膠原酶等細(xì)胞基質(zhì)降解酶使基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生降解，從而達(dá)到IFP降低的目的。使腫瘤基質(zhì)降解目前，以腫瘤基質(zhì)為靶點(diǎn)的方案逐漸成為了新的研究熱點(diǎn)，主要是通過(guò)破壞腫瘤基質(zhì)從而達(dá)到抗腫瘤、降低腫瘤誘發(fā)幾率、緩和較高的IFP以及增強(qiáng)納米載體的腫瘤滲入量和藥物遞送的效果。Murakamietal.[55]用乳腺癌模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，在給予PEG化載紫杉醇的乙?；燃谆w維素納米粒后，發(fā)現(xiàn)載體會(huì)選擇性的與腫瘤基質(zhì)纖維細(xì)胞作用，并且有超過(guò)85%的納米粒被處于腫瘤微環(huán)境中的纖維細(xì)胞所攝取。優(yōu)化構(gòu)建納米粒的材料成分，調(diào)節(jié)載體對(duì)藥物的釋放在腫瘤部位釋放所包載藥物從而達(dá)到良好的治療效果是納米遞藥系統(tǒng)的最終目的，一般而言，納米粒主要在兩個(gè)部位釋放藥物：其一是在細(xì)胞間隙，之后藥物進(jìn)一步被細(xì)胞攝取發(fā)揮治療作用；其二是腫瘤細(xì)胞直接攝取納米載體，然后載體在胞內(nèi)釋藥。不管是在胞內(nèi)還是胞間，都要求構(gòu)建納米粒的材料具有良好的生物相容性以及納米粒有較好的緩釋功能。納米載體的緩釋功能與構(gòu)建材料的穩(wěn)定性有直接關(guān)系，穩(wěn)定性過(guò)高或過(guò)低均會(huì)對(duì)納米粒釋藥產(chǎn)生不好的影響。穩(wěn)定性過(guò)高會(huì)過(guò)度減緩釋藥的速度，如阿霉素脂質(zhì)體能夠遞送比一般給藥方法要高出10-15倍量的阿霉素，但它在腫瘤組織中釋藥極其緩慢，生物相容性低，導(dǎo)致其綜合治療效果并沒(méi)有得到有效的提升[56-58]。相反，穩(wěn)定性過(guò)低，會(huì)造成納米粒在未遞送至腫瘤組織之前就被降解釋藥，一方面影響療效，另一方面會(huì)帶來(lái)不良反應(yīng)。以常用抗腫瘤藥物紫杉醇為例，有實(shí)驗(yàn)將其制備成NK105和Genexo1兩種聚合物膠束，在給患者注入體內(nèi)后觀察發(fā)現(xiàn)，其在血液循環(huán)過(guò)程中就有很多紫杉醇從膠束中漏出，最終得到的PK與Taxol相比沒(méi)有很大的改進(jìn)[59-61]。4.總結(jié)與展望納米載藥系統(tǒng)利用EPR效應(yīng)，可以進(jìn)入血管內(nèi)皮間隙疏松的腫瘤部位。納米粒的理化性質(zhì)(包括粒徑，所帶電荷，表面化學(xué)等)會(huì)極大的影響所載藥物的藥動(dòng)學(xué)和體內(nèi)分布，通過(guò)對(duì)這些條件的控制(粒徑，zeta電位，納米粒表面的化學(xué)修飾)可減少巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)納米粒的攝取，從而延長(zhǎng)納米粒在血液循環(huán)中的滯留時(shí)間。其次，通過(guò)優(yōu)化構(gòu)建納米粒的材料以及接上適合的靶向配體，使得載體的釋藥特性能夠得到有效改善。雖然近年來(lái)，通過(guò)納米載藥系統(tǒng)給藥取得了很多重大的進(jìn)展，但是依然有很多的問(wèn)題和挑戰(zhàn)有待解決，如納米粒的長(zhǎng)循環(huán)效果不理想，在腫瘤部位的聚集量不高，容易導(dǎo)致不良反應(yīng)等等。此外，目前關(guān)于納米載藥系統(tǒng)的研究依然僅是集中在腫瘤EPR效應(yīng)的滲透方面，而對(duì)腫瘤損傷的淋巴引流引起的滯留效應(yīng)卻很少見到有關(guān)研究報(bào)道。未來(lái)，應(yīng)當(dāng)發(fā)展更多具有定量性能的成像技術(shù)用來(lái)研究腫瘤部位的淋巴功能，探究其如何影響IFP以及納米粒的滲透與滯留。在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出更加完善的納米給藥系統(tǒng)，獲得最大的治療效果，并實(shí)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室走向臨床的轉(zhuǎn)變。參考文獻(xiàn)J.Fang,H.Nakamura,H.Maeda,TheEPReffect:uniquefeaturesoftumorbloodvesselsfordrugdelivery,factorsinvolved,andlimitationsandaugmentationoftheeffect,Adv.DrugDeliv.Rev.63(2011)136-151.J.Fang,T.Sawa,H.Maeda,Factorsandmechanismof“EPR”effectandtheenhancedantitumoreffectsofmacromoleculardrugsincludingSMANCS,Adv.Exp.Med.Biol.519(2003)29-49.S.D.Li,L.Huang,Pharmacokineticsandbiodistributionofnanoparticles,Mol.Pharm.5(2008)496-504.D.Liu,A.Mori,L.Huang,RoleofliposomesizeandRESblockadeincontrollingbiodistributionandtumoruptakeofGM1-containingliposomes,Biochim.Biophys.Acta1104(1992)95—101.S.M.Moghimi,A.C.Hunter,Captureofstealthnanoparticlesbythebody'sdefences,Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSyst.18(2001)527-550.H.Otsuka,Y.Nagasaki,K.Kataoka,PEGylatednanoparticlesforbiologicalandpharmaceuticalapplications,Adv.DrugDeliv.Rev.55(2003)403-419.Y.Sadzuka,S.Hirotsu,S.Hirota,Effectofliposomalizationontheantitumoractivity,side-effectsandtissuedistributionofCPT-11,CancerLett.127(1998)99—106.C.Fang,B.Shi,Y.Y.Pei,M.H.Hong,J.Wu,H.Z.Chen,Invivotumortargetingoftumornecrosisfactor-alpha-loadedstealthnanoparticles:effectofMePEGmolecularweightandparticlesize,Eur.J.Pharm.Sci.27(2006)27—36.F.Yuan,M.Dellian,D.Fukumura,M.Leunig,D.A.Berk,V.P.Torchilin,R.K.Jain,Vascularpermeabilityinahumantumorxenograft:molecularsizedependenceandcutoffsize,CancerRes.55(1995)3752-3756.Y.Geng,P.Dalhaimer,S.Cai,R.Tsai,M.Tewari,T.Minko,D.E.Discher,Shapeeffectsoffilamentsversussphericalparticlesinflowanddrugdelivery,Nat.Nanotechnol.2(2007)249-255.T.Cedervall,I.Lynch,M.Foy,T.Berggard,S.C.Donnelly,G.Cagney,S.Linse,K.A.Dawson,Detailedidentificationofplasmaproteinsadsorbedoncopolymernanoparticles,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.46(2007)5754-5756.A.Gessner,R.Waicz,A.Lieske,B.Paulke,K.Mader,R.H.Muller,Nanoparticleswithdecreasingsurfacehydrophobicities:influenceonplasmaproteinadsorption,Int.J.Pharm.196(2000)245-249.P.R.Cullis,A.Chonn,S.C.Semple,Interactionsofliposomesandlipid-basedcarriersystemswithbloodproteins:relationtoclearancebehaviourinvivo,Adv.DrugDeliv.Rev.32(1998)3-17.A.Chonn,S.C.Semple,P.R.Cullis,Associationofbloodproteinswithlargeunilamellarliposomesinvivo.Relationtocirculationlifetimes,J.Biol.Chem.267(1992)18759-18765.S.M.Moghimi,H.M.Patel,Tissuespecificopsoninsforphagocyticcellsandtheirdifferentaffinityforcholesterol-richliposomes,FEBSLett.233(1988)143-147.J.Senior,J.C.Crawley,G.Gregoriadis,Tissuedistributionofliposomesexhibitinglonghalf-livesinthecirculationafterintravenousinjection,Biochim.Biophys.Acta839(1985)1-8.T.M.Allen,C.Hansen,Pharmacokineticsofstealthversusconventionalliposomes:effectofdose,Biochim.Biophys.Acta1068(1991)133-141.D.C.Drummo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