ICH Q11中文版詳細完整

ICHQ11中文版原料藥開發(fā)與制造（Q11）人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議2012年5月1日版（上）5月24(ICH)發(fā)布的（67日（國際協(xié)調(diào)會議（ICH）ICH歐盟、日本和美國）的藥政部門推薦供采用的最終文本。簡介本指南描述了原料藥工藝開發(fā)及對工藝理解的方法，也指明了ICH-M4Q（ICH藥品注CTD格式質(zhì)量部分）通用技術(shù)文件33.2.S.2.2節(jié)（制造過程與工藝控制描述）到第3.2.S.2.6節(jié)（制造工藝開發(fā)）應(yīng)當(dāng)提供的信息。描述了原料藥相關(guān)的開發(fā)ICH-Q11進一步澄清了ICHQ8質(zhì)量風(fēng)險管理及制藥質(zhì)量體系中關(guān)于原料藥開發(fā)和制造的原則及概念?！迸c“”這兩個術(shù)語來區(qū)別兩種不同的開發(fā)方式在強化方式中，更加廣泛地使用風(fēng)險管理以及科學(xué)知識來辨識與理解影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的工藝參數(shù)及單元操作，設(shè)計可用于原料藥整個生命周期的適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，其中可能包括建立設(shè)計空間。正如在ICH-Q8申請中表現(xiàn)出的科學(xué)知識水平。強方式，或同時使用兩種方式。范圍本指南適用于ICH指南的Q6（化學(xué)物質(zhì)）Q6B（生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品的檢測方法以及可接受標(biāo)準）的章33.2.S.2.23.2.S.2.6節(jié)內(nèi)容的準備和組織。本指南不用（藥品）研究階段應(yīng)考慮的重要內(nèi)容。本指南不涵蓋地區(qū)性的批準后的變更要求。制造工藝與開發(fā)總則原料藥制造工藝開發(fā)的目的是設(shè)計出一個能夠持續(xù)生產(chǎn)出預(yù)期質(zhì)量原料藥的商業(yè)制造工藝。原料藥質(zhì)量與制劑產(chǎn)品研發(fā)的聯(lián)系（。質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況QTP、制劑產(chǎn)品潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性（見ICH-Q8中的定義及相關(guān)產(chǎn)品經(jīng)驗有助于辨識原料藥的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性工藝開發(fā)工具質(zhì)量風(fēng)險管理ICH-Q9）（開發(fā)的方法ICH-Q8提到”開發(fā)，申請人可以選擇傳統(tǒng)方式或加強方式，或兩者結(jié)合使用。制造工藝開發(fā)至少應(yīng)當(dāng)包括以下要素：辨識與原料藥有關(guān)的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性，以便于研究和控制影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量的屬性；確定一個合適的制造工藝；一個加強的制造工藝開發(fā)會增加以下要素：評價、理解及細化制造工藝的一個系統(tǒng)方式，包括：（原料的、起始物料的、試劑的、溶劑的、工藝助劑的、中間體的屬性）及工藝參數(shù)；確定物料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)聯(lián)的功能性關(guān)系。的建議。通過實施加強方式獲得的知識及理解深度的增加創(chuàng)新（參見ICH-Q1。原料藥關(guān)鍵的質(zhì)量屬性范圍或分布內(nèi)才能確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)當(dāng)用潛在的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性來指導(dǎo)工藝開發(fā)。當(dāng)對原料藥知識及工藝的理解程度增加時，可以修改潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目錄。（包括潛在誘變雜質(zhì)（ICH-Q3A和Q3（參見ICH-Q6。DNA，及源于后續(xù)工藝的雜質(zhì)（如：柱濾出物。確定生物技術(shù)/生物制品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性時，也應(yīng)包括考慮Q6B中規(guī)定的污染物，包括所有偶然引入的、不用于制造工藝的物質(zhì)（如：外來病毒、細菌或支原體污染。辨識復(fù)雜產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性具有挑戰(zhàn)性。例如，生物技術(shù)/生物產(chǎn)品通常擁有大量的（包括來自非臨床和臨床的研究數(shù)據(jù)（例如，評價構(gòu)效關(guān)系的研究）可用于某些產(chǎn)品屬性的風(fēng)險評估。物料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)聯(lián)（的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有潛在影響的物料屬性和工藝參數(shù)//或下游鍵質(zhì)量屬性（如，病毒安全性。在這種情況下，這些關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)當(dāng)在工藝的上游步驟適當(dāng)進行控制。對于化學(xué)實體的開發(fā)，主要關(guān)注于對雜質(zhì)的了解以及控制。重要的是理解其形成、結(jié)果（是否有雜質(zhì)反應(yīng)及改變化學(xué)結(jié)構(gòu)（是否通過結(jié)晶、萃取等去除雜質(zhì)（見第10.1節(jié)）列舉了如何使用以前的知識和化學(xué)基本原則來開發(fā)工藝參數(shù)。標(biāo)準及工藝參數(shù)范圍需要遵循以下步驟：辨識工藝變化的潛在因素；評估工具；設(shè)計并開展研究（/模型）來辨識與確認物料屬性以及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系；對數(shù)據(jù)進行分析與評估，設(shè)定合適的范圍，包括需要建立設(shè)計空間。件的外推研究。設(shè)計空間設(shè)計空間是輸入變量（例如，物料屬性）與已經(jīng)證明能提供質(zhì)量保證的工藝參數(shù)的多維組合及相互作用。設(shè)計空間內(nèi)的操作不被認為是變更。超出設(shè)計空間運行則被看作是變更，準ICH-Q。ICH-Q8可以基于以前知識、基本原則，和/或?qū)に嚨慕?jīng)驗理解來開發(fā)設(shè)計空間。使用可用模型（例如，定性的、定量的）來支持多種規(guī)模與設(shè)備的設(shè)計空間。設(shè)計空間可用單元操作（例如，反應(yīng)、結(jié)晶、蒸餾、精制計空間可以為操作提供更多的靈活性。由于各因素，包括工藝變化和原料藥的復(fù)雜性（如：翻譯后進行修飾，開發(fā)與批準一些生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的原料藥的設(shè)計空間面臨挑戰(zhàn)。設(shè)計空間被批準后，仍存在這些因素（可預(yù)測的改變)。根據(jù)殘留風(fēng)險的水平，申請人最好提供批準后如何管理設(shè)計空間內(nèi)的改變制造工藝開發(fā)信息的申報原料藥制造工藝開發(fā)部分提供的信息（3.2.S.2.6部分）應(yīng)當(dāng)指明（3.2.1~3.2.。全面工藝開發(fā)總結(jié)獲得預(yù)期原料藥的質(zhì)量的。該總結(jié)應(yīng)包括以下內(nèi)容：原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目錄；簡述制造工藝的演變階段及控制策略的相關(guān)變化；簡述識別為影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的物料屬性及工藝參數(shù)；簡述所有設(shè)計空間的開發(fā)過程。全面工藝開發(fā)總結(jié)章節(jié)之后的制造工藝開發(fā)章節(jié)，應(yīng)包括下面（3.2.2~3.2.4）推薦的更詳細的信息。原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性應(yīng)當(dāng)列出原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，并給出選定這些性質(zhì)或性狀作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性的理——提交信息聯(lián)接或參考來支持這些性質(zhì)或性狀作為關(guān)鍵質(zhì)量屬性（3.2.S.3.1，結(jié)構(gòu)解析及其他特性。某些與制劑關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān)的原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的討論可出現(xiàn)在申請的藥物研發(fā)部分（例如，3.2.P.2.1的制劑組分。制造工藝歷史（（的批分析）批信息（毒理或臨床研究）及相關(guān)原料藥批次的比較、分析、測試的支持性數(shù)據(jù)。/生物制品的原料藥，每個重大變更都應(yīng)當(dāng)進行解釋，包括對原料藥（/或中間體，適當(dāng)條件下）質(zhì)量的潛在影響評估。制造工藝歷史部分應(yīng)包括ICH-Q5E的研發(fā)中的相容性討論。應(yīng)包括測試選擇依據(jù)及結(jié)果評估的討論資料。制造變更對原料藥和相應(yīng)制劑產(chǎn)品的影響評估和檢測也包括非臨床研究和臨床研究包含這些研究在申報材料的不同模塊間的交叉引用。制造開發(fā)研究應(yīng)列出在申報文件引用的建立商業(yè)制造工藝和控制策略重要方面的研究以及風(fēng)險評估（例如，用表格形式。應(yīng)注明每個引用的研究或風(fēng)險評估的目的或最終用途。見3.2.S.2.2所述）10.2節(jié)展示了開應(yīng)描述用于支持商業(yè)工藝開發(fā)的小模型。制造工藝與工藝控制描述原料藥制造工藝的描述代表申請人對原料藥制造做出承諾藝控制（見ICH-M4Q3.2.S.2.2節(jié)。應(yīng)當(dāng)采用流程圖并用順序敘述的方式描述制造工藝（參見第10.3節(jié)）即列出了一個展示生物技術(shù)產(chǎn)品設(shè)計空間的實例。很多生物技術(shù)/生物制品具有復(fù)雜的上游工藝，使用拆分與合并的方法來產(chǎn)生原料藥批（)應(yīng)當(dāng)包含批量或規(guī)模及批號的細節(jié)。起始物料和物料來源的篩選總則化學(xué)合成原料藥的起始物料篩選應(yīng)考慮用以下基本原則來決定原料藥制造工藝從哪里開始（即：起始物料的選擇。通常，改變制造工藝開始時的物料屬性或操作條件對原料藥質(zhì)量的潛在影響較小。——驟及后續(xù)操作（例如，研磨、微粉化期引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)通常比制造工藝末端生成的雜質(zhì)有更多的機會由精制步驟所除去（例如，洗滌、分離出中間體的結(jié)晶，因此很少被帶入原料藥中。當(dāng)然，有些時候（固體載體合成多肽或聚核苷酸，風(fēng)險與完成制造工藝的步驟數(shù)之間的關(guān)系也非常有限；藥政部門會評估企業(yè)是否對原料藥及原料藥制造工藝的控制做了充分考慮，包括是否3.2.S.2.2節(jié)的生產(chǎn)工藝通常包括影響原料藥雜質(zhì)概況的制造步驟；樹型原料藥制造工藝的每個分支開始于一個或多個起始物料。在ICH-Q7料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）條款適用于每一個分支，在起始物料第一次使用時就開始GMP條件下開展的生產(chǎn)步驟結(jié)合適當(dāng)?shù)目刂撇呗钥蔀樵纤幍馁|(zhì)量提供保證；作合適的起始物料；“”試劑、溶劑及其他原料。用來制備鹽、酯或其他簡單衍生物的常用化學(xué)品是試劑。（參見實例410.4節(jié)。半合成原料藥的起始物料篩選（述可從物料來源開始（微生物或植物。不過，如果能證明合成工藝中的一個分離中間體符/生物制品源物料的選擇源；在其他地區(qū)，則被看作起始物料。見指南ICH-Q5AQ5B及Q5D。起始物料或物料來源的信息申報成及半合成原料藥的起始物料的合理性。合成原料藥起始物料的選擇依據(jù)申請人應(yīng)當(dāng)解釋如何根據(jù)5.1.1節(jié)列出的總則確認每一個起始物料的適當(dāng)性?？砂韵滦畔ⅲ悍治龇椒z測起始物料中雜質(zhì)的能力；在后續(xù)工藝步驟中，這些雜質(zhì)及其衍生物的去向及消除方法；提出的每個起始物料的質(zhì)量標(biāo)準如何有助于控制策略。必須滿足當(dāng)?shù)嘏鷾屎笞兏囊蟆Ａ硗?，還可能適用涉及起始物料供應(yīng)商的地區(qū)準則。市售品。如果將委托合成的化學(xué)品用作起始物料，需要依照第5.1.1解釋。半合成原料藥起始物料的選擇依據(jù)如果將分離出的中間體作為半合成原料藥的起始物料，申請人應(yīng)提供一份合理性解釋，說明所提出的起始物料符合上述第5.1.1節(jié)中列出的總則。否則，申請人應(yīng)從微生物或植物開始描述制造工藝，當(dāng)然，這些物料應(yīng)當(dāng)是合格的。/ICH-Q5AQ5B及Q5D中的指南。原料藥開發(fā)與制造（Q11）人用藥注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議2012年5月1日版（下）控制策略總則控制策略是源于對當(dāng)前產(chǎn)品與工藝的理解（ICH-Q1（或者兩者兼有）開發(fā)，都有相關(guān)的控制策略。控制策略可以包括但不限于以下內(nèi)容：對物料屬性的控制（包括原材料、起始物料、中間體、試劑、原料藥的內(nèi)包材等；隱含在制造工藝設(shè)計中的控制（[/]；中間控制（包括中控檢測及工藝參數(shù)；原料藥的控制（例如放行檢測。開發(fā)控制策略的方式式；對其他方面用加強方式。用傳統(tǒng)方式開發(fā)的制造工藝及控制策略（即最終產(chǎn)品的檢測（。（例如在原材料工藝方面的變化開發(fā)控制策略的考慮事項或列入質(zhì)量標(biāo)準，通過上游控制進行確認（[RTRT；或不列入質(zhì)量標(biāo)準，但通過上游控制來提供保證。上游控制的例子可包括：工藝中的檢測；/用過程分析技術(shù)強化過程控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量。無論采用傳統(tǒng)的還是采用強化的工藝開發(fā)方式氧化條件、光照、離子含量和切變等。/生物制品的原料藥，檢測低水平細菌或病毒污染的能力存在固有的局限（及工藝中的控制。制造工藝中的每種原材料都應(yīng)符合其預(yù)期用途物料更嚴格的控制?？刂撇呗孕畔⒌纳陥笾撇呗缘膮R總。理想的匯總應(yīng)解釋控制策略的各個要素是如何共同確保原料藥質(zhì)量的。ICH-M4Q（ICH一個關(guān)于CTD格式藥品注冊文件的質(zhì)量部分）推薦控制策略的每個要素在申報文件的合適章節(jié)進行報告，包括：制造工藝描述與工藝控制3.2.S.2.；物料控制3.2.S.2.；關(guān)鍵步驟與中間體的控制3.2.S.2.；原料藥控制3.2.S.；容器密閉系統(tǒng)3.2.S.。/評價總則性的原料藥或中間體的書面證據(jù)ICH-Q。工藝驗證包括整個生產(chǎn)過程中從工藝設(shè)計階段開始的數(shù)據(jù)收集和評估，并提供該工藝能持續(xù)生產(chǎn)合格原料藥的科學(xué)證據(jù)。菌工藝及滅菌工藝步驟，上市申報文件中應(yīng)包含支持工藝驗證的數(shù)據(jù)（3.2.S.2.；對于非無菌化學(xué)實體原料藥工藝，申報文件一般不包括工藝驗證研究結(jié)果?？傊?，工藝驗證包括適當(dāng)生產(chǎn)批次的數(shù)據(jù)收集（見ICH-Q712.5節(jié)/或工藝知識。作為對傳統(tǒng)工藝驗證的替代方法展ICH-Q，同樣也可用于產(chǎn)品生命周期剩余階段持續(xù)改進的制造工藝變更。/生物制品原料藥的特殊原則對于生物技術(shù)/生物制品原料藥，注冊文件提供的支持工藝驗證的信息通常包括商業(yè)規(guī)證的批次應(yīng)能代表商業(yè)制造工藝批量。來自小規(guī)模研究的數(shù)據(jù)對全部驗證工作的貢獻大小將取決于小規(guī)模研究的模型是否能而對為什么開展小規(guī)模實驗就可以代替商業(yè)生產(chǎn)。物（例如，在工藝中使用來源于人或動物的物料中的病毒，見ICH-Q5A）譜柱使用周期的研究可包括在小規(guī)模模型的實驗研究中，但應(yīng)當(dāng)在商業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)上進行確認。ICH-Q5BQ5D提供了進一步的指導(dǎo)。產(chǎn)品的場地的數(shù)據(jù)。通用技術(shù)文件（CTD）格式的制造工藝開發(fā)及相關(guān)信息的申請CTD格式指南中沒有規(guī)定使用加強方式進行工藝開發(fā)所獲得的信息在文件中的位置。CTD3.2.S.2.6節(jié)提交。其他的研發(fā)信息也應(yīng)依次放置在CTD格式量體系下（見ICH-Q1。質(zhì)量風(fēng)險管理與工藝開發(fā)可在工藝開發(fā)與制造實施的不同階段開展質(zhì)量風(fēng)險管理。用于指導(dǎo)和調(diào)整開發(fā)決策的評估（例如風(fēng)險評估及原料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的功能性關(guān)系）在第3.2.S.2.6節(jié)匯總。關(guān)鍵質(zhì)量屬性3.2.S.2.6部分提供指定這些性質(zhì)CTD格式部分（3.2.S.3.1節(jié)結(jié)構(gòu)解析及其他特性、第3.2.S.7節(jié)穩(wěn)定性鍵質(zhì)量屬性討論可在申請文件的藥物開發(fā)章節(jié)體現(xiàn)（第3.2.P.2.1節(jié)，藥品組分。設(shè)計空間3.2.S.2.2部分描述設(shè)計空間。適當(dāng)3.2.S.2.43.2.S.2.6章節(jié)適合總結(jié)與描述建立設(shè)計空間的工藝開發(fā)研究標(biāo)準合理解釋的申請文件章節(jié)（3.2.S.4.5）討論?？刂撇呗噪m然原料藥的質(zhì)量標(biāo)準只是總控制策略的一部分，包括3.2.S.4.5是總結(jié)全部原料藥控制策略的位置。不過，關(guān)于輸入物料控制、工藝控制及原料藥控制的詳細信息仍在CTD格式的相關(guān)章節(jié)（例如3.2.S.2.2、3.2.S.2.3、3.2.S.2.4、原料藥質(zhì)量標(biāo)準[3.2.S.4.1]）提供。制造工