細胞滅亡分析研究

“首先，馬利死了。毫無疑問?！?/p>

查爾斯·狄更斯（CharlesDickens）的小說《圣誕節(jié)頌歌》（AChristmasCarol）中標志性的開場白傳達了死亡的終結(jié)性概念，即使考慮到細胞的滅亡，這一概念仍然籠罩著我們的思想。與狄更斯對馬利的描述相呼應，一個死細胞“像門釘一樣死了”。但是就像馬利從墳墓之外產(chǎn)生影響改變故事中埃比尼澤·史克魯奇的角色一樣，死亡的細胞可以對周圍的活細胞產(chǎn)生至關(guān)重要的影響。Medina

等人在《自然》雜志上撰文。1通過揭示正在死亡的細胞中對生物體具有重要后果的新陳代謝過程，使這一過程栩栩如生。每一秒，數(shù)百萬個細胞在我們的身體死了，由于是正常生活的一部分過程，如組織轉(zhuǎn)化和應對環(huán)境壓力2。這些死亡中的絕大多數(shù)是通過稱為凋亡的過程發(fā)生的。這是一種細胞自殺的形式，通過稱為胱天蛋白酶的酶的作用精心策劃，該酶可裂解數(shù)百種不同的細胞內(nèi)蛋白質(zhì)3。通過有序的分解過程，這種對各種半胱天冬酶靶標的調(diào)控裂解有效地“包裝”了垂死的細胞。將細胞核中的DNA切成小塊，對絲狀肌動蛋白蛋白質(zhì)的細胞質(zhì)“骨架”進行改造，將細胞破碎成較小的片段，并將特定的脂質(zhì)在細胞表面的暴露信號傳遞給免疫細胞，例如巨噬細胞，吸收（吞沒）并消化即將死亡的細胞2。自從對細胞凋亡的最初描述4以來，就已經(jīng)知道這種細胞死亡形式不會像其他類型的細胞死亡（例如壞死）那樣觸發(fā)炎癥反應。隨后的研究5證實凋亡性細胞死亡具有抗炎作用，因此提出了注射凋亡性細胞可用于控制炎癥性疾病的提議。由壞死細胞死亡引起的炎癥已被歸因于稱為損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的分子的釋放，其中一些已經(jīng)被確定6。相比之下，關(guān)于凋亡細胞的抗炎特性的機制知之甚少。巨噬細胞吞噬凋亡細胞促進組織修復在圖7中，負責該作用的凋亡相關(guān)分子未知。Medina及其同事發(fā)現(xiàn)，在體外生長的哺乳動物細胞（包括人細胞）凋亡期間，從垂死細胞釋放的小分子可以誘導巨噬細胞表達參與組織修復和炎癥抑制的基因。作者推測，代謝物（由代謝過程產(chǎn)生的分子）是造成這種效應的原因。Medina

等人通過對響應不同觸發(fā)因素而經(jīng)歷凋亡的不同細胞類型進行分析，Medina

等。鑒定出從所有垂死細胞中持續(xù)釋放的代謝物，而細胞中的其他代謝物未釋放。這種特異性至少部分是由于細胞表面特定蛋白通道Pannexin1（PANX1）的選擇性所致，該選擇性在被胱冬酶8裂解時會打開。工程上缺少PANX1的凋亡細胞不會釋放與凋亡相關(guān)的代謝產(chǎn)物。作者檢查了從所有凋亡細胞釋放的六種代謝物，發(fā)現(xiàn)沒有一種對巨噬細胞的基因表達譜有顯著影響。但是，全部六種藥物都對基因表達模式有很強的作用，并且通過將巨噬細胞暴露于僅三種代謝物的混合物中，至少部分地可以誘導類似的表達譜：亞精胺，鳥苷一磷酸和肌苷一磷酸。作者報告說，這三種代謝物的混合物在體內(nèi)具有顯著的抗炎作用-抑制關(guān)節(jié)炎小鼠模型中的疾病，并限制小鼠肺移植的排斥。亞精胺是一種稱為多胺的分子。它主要由代謝途徑產(chǎn)生，該代謝途徑通過包括鳥氨酸分子的中間體將氨基酸精氨酸轉(zhuǎn)化為多胺（圖1）。Medina及其同事通過該途徑追蹤了精氨酸向亞精胺的轉(zhuǎn)化，發(fā)現(xiàn)誘導凋亡的細胞在死亡前增加了亞精胺及其前體腐胺分子的合成。凋亡細胞釋放亞精胺，但不釋放腐胺。亞精胺的釋放以依賴PANX1的方式發(fā)生。盡管僅使用一種誘導細胞凋亡的條件（即紫外線輻射）監(jiān)測了這種現(xiàn)象，但這一發(fā)現(xiàn)增加了細胞凋亡的激活驅(qū)動該途徑合成亞精胺的可能性。這暗示著作者對服用一種稱為BH3模擬物的藥物的效果的觀察。該藥物直接引發(fā)細胞凋亡的核心步驟，即線粒體細胞器通透性（稱為線粒體外膜通透性），其使用導致亞精胺的釋放水平與紫外線輻射介導的細胞凋亡水平相當。也許MOMP阻止了鳥氨酸向線粒體的運輸（鳥氨酸被轉(zhuǎn)化為瓜氨酸分子），而是導致鳥氨酸在細胞質(zhì)途徑中動員，從而導致亞精胺的產(chǎn)生。該模型可以在缺少MOMP所需組件并暴露于BH3模擬物的細胞中進行測試。尿素分子是精氨酸向鳥氨酸轉(zhuǎn)化的副產(chǎn)物。尿素是一種從壞死細胞中釋放出來的炎性DAMP

6，但作者并未確定尿素是否在凋亡過程中通過PANX1釋放。但是，由于Medina及其同事觀察到凋亡過程中精氨酸代謝的增加，因此，如果未通過PANX1釋放尿素，則可能提供了凋亡不具有炎癥性的另一個原因。亞精胺，鳥苷一磷酸和肌苷一磷酸如何在巨噬細胞中誘導反應，為什么這三種代謝物只有一起使用才起作用？已知鳥苷一磷酸和肌苷一磷酸會向G蛋白偶聯(lián)的腺苷受體9發(fā)出信號，亞精胺可參與廣泛的活動。肌苷分子（可衍生自肌苷一磷酸）具有抗炎作用9，可防止對小鼠細菌毒素的致死性炎癥10。亞精胺可能起增加來自腺苷受體的抗炎信號的作用。人類細胞對肌苷抗炎作用的敏感性比小鼠細胞低十倍，這可能是由于物種8之間腺苷受體表達和功能的差異所致，因此使用這些代謝物治療人類疾病的努力可能證明具有挑戰(zhàn)性。Medina及其同事的工作為細胞凋亡如何觸發(fā)代謝變化以及代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)釋放如何影響組織的未來研究提供了廣闊的可能性。與細胞凋亡相反，其他形式的細胞死亡，例如壞死的調(diào)節(jié)形式，對周圍細胞具有深遠不同的影響，由這些細胞死亡途徑觸發(fā)的代謝變化是否以及如何影響周圍環(huán)境尚不清楚。通過一種稱為壞死性壞死的調(diào)節(jié)性壞死形式死亡的細胞繼續(xù)合成并分泌影響炎癥的稱為細胞因子的分子11。在這些死亡的“僵尸”細胞中，這種合成發(fā)生在稱為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)HYPERLINK"/articles/d41586-020-00641-