流行病學(xué)課件第六章 實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)（第六版）

第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究ExperimentalEpidemiology南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系電話o)電郵：bsh@劉繼永第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究ExperimentalEpid1、試述“觀察性研究”的局限性？2、何謂實(shí)驗(yàn)？“實(shí)驗(yàn)”和“觀察”的區(qū)別？3、如何評(píng)價(jià)某藥物的療效和不良反應(yīng)？4、如何評(píng)價(jià)某疫苗的預(yù)防效果？5、如何評(píng)價(jià)飲水加氟的預(yù)防效果？問(wèn)題與討論1、試述“觀察性研究”的局限性？問(wèn)題與討論第一節(jié)概述第二節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施第三節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的資料收集和分析第四節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究應(yīng)注意的問(wèn)題第五節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的優(yōu)缺點(diǎn)總結(jié)第六節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究舉例講課提綱第一節(jié)概述第二節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施第一節(jié)概述一、概念實(shí)驗(yàn)：人為控制研究條件實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究：是指在研究者的控制下，對(duì)受試對(duì)象施加某種因素或干預(yù)措施，或者消除某種因素，以觀察對(duì)發(fā)生疾病或者健康狀態(tài)的影響第一節(jié)概述一、概念實(shí)驗(yàn)：人為控制研究條件JamesLind（1747年）：證實(shí)了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預(yù)防壞血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的觀點(diǎn)，證實(shí)為營(yíng)養(yǎng)缺乏病的治療試驗(yàn)1920-30s：美國(guó)洛克菲勒研究所的Webster及英國(guó)的Topley、Wilson、和Greenwood等進(jìn)行了動(dòng)物流行病學(xué)的經(jīng)典研究1948年：鏈霉素治療肺結(jié)核效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的預(yù)防試驗(yàn)1955年：美國(guó)Salk脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預(yù)防試驗(yàn)1962年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機(jī)對(duì)照預(yù)防試驗(yàn)二、簡(jiǎn)史JamesLind（1747年）：證實(shí)了新鮮水果如檸檬和柑三、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)原則（1）對(duì)照的原則（2）隨機(jī)化的原則：隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組（3）盲法的原則三、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)原則（1）對(duì)照的原則（2）隨機(jī)化的（1）屬于前瞻性研究，即必須直接跟蹤研究對(duì)象（2）是實(shí)驗(yàn)法而非觀察法，必須對(duì)實(shí)驗(yàn)組（以個(gè)體或群體為單位）施加一種或多種干預(yù)措施（3）研究對(duì)象必須是來(lái)自同一總體的抽樣人群，研究對(duì)象的分組必須采用隨機(jī)分配原則（4）必須設(shè)立嚴(yán)格的平行的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組研究因素之外的其它因素應(yīng)均衡、可比四、基本特點(diǎn)（1）屬于前瞻性研究，即必須直接跟蹤研究對(duì)象四、基本特點(diǎn)1、臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）2、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（fieldtrial）3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（communityinterventiontrial）五、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究分類（一）按研究場(chǎng)所劃分1、臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）五、實(shí)驗(yàn)1、臨床實(shí)驗(yàn)（clinicaltrial）

研究對(duì)象：以病人個(gè)體為單位；包括住院和未住院病人

研究目的：某種藥物或治療方法的效果檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)

設(shè)計(jì)模式：研究對(duì)象隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)1、臨床實(shí)驗(yàn)（clinicaltrial）研究對(duì)象隨機(jī)分組

2、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（fieldtrial）也稱人群預(yù)防試驗(yàn)

研究對(duì)象：以人群個(gè)體為基本觀察單位，可以是正常人群或未患所研究疾病者

研究目的：一般在高危人群中進(jìn)行，以評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果，屬于第一級(jí)預(yù)防。常用于預(yù)防接種、藥物預(yù)防等措施的效果評(píng)價(jià)。2、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（fieldtrial）也稱人群預(yù)防試驗(yàn)3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（communityinterventiontrial）

研究對(duì)象：以人群作為整體進(jìn)行干預(yù)研究目的：對(duì)某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核或評(píng)價(jià)3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（communityinterventio隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedControlledTrial，RCT）類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）（二）按所具備設(shè)計(jì)的基本特征劃分隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedControlled前瞻干預(yù)對(duì)照隨機(jī)RandomizedControlledTrial，RCT√√√√前瞻RandomizedControlledTrialquasi-experiment前瞻干預(yù)對(duì)照隨機(jī)√/×√√×quasi-experiment前瞻√/×√√×流行病學(xué)課件第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)（第六版）一、明確實(shí)驗(yàn)研究目的

首先要明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)解決什么問(wèn)題：第二節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施單純驗(yàn)證病因？考核評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果？

預(yù)防性實(shí)驗(yàn)？

治療性實(shí)驗(yàn)？控制個(gè)體發(fā)病？控制疾病流行？原則：一次實(shí)驗(yàn)最好解決一個(gè)問(wèn)題一、明確實(shí)驗(yàn)研究目的第二節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)研究目的：評(píng)價(jià)補(bǔ)充抗氧化劑對(duì)預(yù)防妊高征及其不利狀況的潛在效益。

Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)研究目的

根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組

入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確二、選擇研究對(duì)象減少結(jié)果偏倚(保證內(nèi)部真實(shí)性)影響結(jié)果外推(影響外部真實(shí)性)排除(exclusions)根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組二、選擇研究對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)：成年女性懷孕12到18周

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.規(guī)律性服用維生素C超過(guò)200mg/日和（或）維生素E超過(guò)50IU/日者服用沃法令（warfarin）阻凝藥者（因?yàn)槔碚撋暇S生素E可以增強(qiáng)沃法令的作用）2.本次懷孕中已知胎兒畸形（如葡萄胎）或已知胎兒染色體或器官畸形者3.有以下并發(fā)癥史者：內(nèi)分泌疾病如甲狀腺疾病、腎病影響了腎功能、癲癇、結(jié)締組織疾病如紅斑狼瘡和硬皮病、活動(dòng)性和慢性肝?。ǜ窝祝⑿呐K疾病、嚴(yán)重肺部疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。ㄘ氀蚰δ墚惓?，病人可被納入）4.重復(fù)性自然流產(chǎn)者。如果證明在補(bǔ)充的時(shí)間里宮內(nèi)可以養(yǎng)活胎兒，則即使早期妊娠有過(guò)出血者也可以被納入。5.在孕期經(jīng)常服用違禁藥品和酒精者。吸煙者為合格研究對(duì)象，我們將掌握病人每天吸煙量，另外，也將收集間接吸煙的信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：成年女性懷孕12到18周

選擇研究對(duì)象的主要原則：

1、選擇可能對(duì)干預(yù)措施有效的人群2、選擇預(yù)期發(fā)生率較高的人群3、選擇已知干預(yù)措施對(duì)其無(wú)害的人群4、選擇能將實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到底的人群5、選擇依從性好的人群6、選擇人口穩(wěn)定，醫(yī)療保健條件較好的社區(qū)或人群流行病學(xué)課件第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)（第六版）1、實(shí)驗(yàn)地區(qū)和單位人口要相對(duì)穩(wěn)定，流動(dòng)性小，數(shù)量要足夠，人口的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征應(yīng)與總體一致2、實(shí)驗(yàn)研究的疾病有相對(duì)較高而且穩(wěn)定的發(fā)病率3、評(píng)價(jià)疫苗時(shí)，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該病流行的地區(qū)4、現(xiàn)場(chǎng)醫(yī)療衛(wèi)生條件應(yīng)能保證實(shí)驗(yàn)的順利實(shí)施5、該地區(qū)各級(jí)部門重視，群眾樂(lè)于接受三、確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康拇_定1、實(shí)驗(yàn)地區(qū)和單位人口要相對(duì)穩(wěn)定，流動(dòng)性小，數(shù)量三、確定實(shí)驗(yàn)

1、決定因素

①事件在一般人群中的發(fā)生率②試驗(yàn)組和對(duì)照組數(shù)值差異的大?、蹤z驗(yàn)的顯著性水平（α）和檢驗(yàn)效率（1-β）④單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn)⑤研究對(duì)象分組數(shù)量四、估計(jì)樣本含量

1、決定因素四、估計(jì)樣本含量2、計(jì)算公式

P1：對(duì)照組發(fā)病率p2：試驗(yàn)組發(fā)病率；由既往資料和有關(guān)文獻(xiàn)查得Zα：α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Zβ

：1－β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差非連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式2、計(jì)算公式P1：對(duì)照組發(fā)病率非連續(xù)性變量樣本連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式（適用于N≧30時(shí)）σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差d：為兩連續(xù)性變量的差值Zα：α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Zβ

：1－β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式（適用于N≧30時(shí)）σ：為估計(jì)實(shí)例計(jì)數(shù)資料假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過(guò)干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定=0.01（雙側(cè)），=0.05，問(wèn)兩組要觀察多少人？

干預(yù)措施實(shí)施前后的變化(1-)單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對(duì)象分組數(shù)量實(shí)例計(jì)數(shù)資料干預(yù)措施實(shí)施前后的變化EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000實(shí)例計(jì)量資料假設(shè)對(duì)照組血清膽固醇水平為215mg/dl，合理膳食可以使干預(yù)組較對(duì)照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇標(biāo)準(zhǔn)差為25mg/dl，規(guī)定=0.05（雙側(cè)），=0.05，計(jì)算各組樣本數(shù)？實(shí)例計(jì)量資料EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)1、無(wú)任何危險(xiǎn)因素的未生育過(guò)的婦女（Ⅰ層）根據(jù)NICHDMFMUNetwork在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗(yàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)和從兩個(gè)合作的三級(jí)產(chǎn)科中心（theRoyalAlexandra醫(yī)院，埃德蒙頓（RAH，1996）和St-Francoisd’Assise醫(yī)院，魁北克（HSFA，1999））得到的一年分娩記錄，我們估計(jì)主要結(jié)果發(fā)生率為4％。為了發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)度降低30％（從4.0％到2.8％）需要9912名參加者（每組4956人），此時(shí)效能為90％，α錯(cuò)誤為5％。我們將在Ⅰ層中每組招募5000病人，共10000人。2、有危險(xiǎn)因素的婦女（Ⅱ?qū)樱└鶕?jù)NICHDMFMUNetwork在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗(yàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)和從上述兩個(gè)合作的三級(jí)產(chǎn)科中心得到的數(shù)據(jù)，我們估計(jì)在這層中主要結(jié)果得發(fā)生率將為15％。同樣，我們假設(shè)主要結(jié)果的發(fā)生率將下降30％。在α錯(cuò)誤為5％，效能為90％的情況下，需要2392名女性（每組1196人）來(lái)證明主要結(jié)果的危險(xiǎn)度下降30％（從15.0％到10.5％）。我們將在Ⅱ?qū)用拷M招募1250人，共2500人。Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)1、無(wú)任五、隨機(jī)來(lái)自總體的隨機(jī)抽樣人群隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組五、隨機(jī)來(lái)自總體的隨機(jī)抽樣人群控制混雜的方法研究設(shè)計(jì)階段隨機(jī)化限制匹配資料分析階段分層分析多變量分析控制混雜的方法常見的隨機(jī)分組方法包括：

單純隨機(jī)分組（simplerandomization）分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）區(qū)組（整群）隨機(jī)分組（clusterrandomization）常見的隨機(jī)分組方法包括：SimpleRandomizationSimpleRandomizationEpiCalc2000EpiCalc2000StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexistStratificationRandomization總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內(nèi)再進(jìn)行前述的簡(jiǎn)單隨機(jī)分組總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內(nèi)再進(jìn)行Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)危險(xiǎn)度分層參加者低危險(xiǎn)層正處于懷孕且未生育過(guò)的婦女高危險(xiǎn)層正處于懷孕且未生育過(guò)的婦女或生育過(guò)的婦女，她們至少存在以下一種情況：妊前慢性高血壓(在孕20周或使用抗高血壓藥物以前舒張壓≥90mmHg)，妊前糖尿?。ㄒ葝u素依賴型或胰島素替代型），多產(chǎn)，或妊娠前有先兆子癇史Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)危險(xiǎn)度分以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組要保證組間可比性(群間變異越小越好)Clusterrandomization以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組Clust隨機(jī)分組的注意事項(xiàng)

①對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的基本條件要均衡可比②兩組成員的易感性要有可比性③兩組成員感染疾病的機(jī)會(huì)要可比④兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、措施等要一致⑤對(duì)兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重視⑥最好用“雙盲法”處理實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組隨機(jī)分組的注意事項(xiàng)

設(shè)立立對(duì)照的意義

1、通過(guò)對(duì)照組可獲得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異2、可排除被試因素以外其它因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)局的影響六、設(shè)立對(duì)照影響干預(yù)結(jié)局的因素

1、不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicableoutcome）2、向均數(shù)回歸（regressiontothemean）3、霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）4、安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）5、潛在的未知因素的影響設(shè)立立對(duì)照的意義六、設(shè)立對(duì)照影響干預(yù)結(jié)局的因素1、空白對(duì)照2、自身對(duì)照3、交叉對(duì)照4、標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照5、安慰劑對(duì)照

對(duì)照的種類1、空白對(duì)照對(duì)照的種類概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為和決定干擾試驗(yàn)結(jié)果目的：減少研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響控制信息偏倚種類：受試者、研究者、設(shè)計(jì)和資料分析者

七、盲法的應(yīng)用概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人七、盲法的單盲(singleblind)單盲(singleblind)雙盲(doubleblind)雙盲(doubleblind)流行病學(xué)課件第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)（第六版）三盲(tripleblind)三盲(tripleblind)流行病學(xué)課件第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)（第六版）Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)盲法：通過(guò)電子數(shù)據(jù)管理平臺(tái)（GEREQ）在隨機(jī)分組時(shí)給每個(gè)病人一個(gè)編號(hào)和一個(gè)研究治療藥物批號(hào)。Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)盲法：通開放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……開放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法我猜我猜我猜猜猜即使是藥物也很難完全做到盲法藥物的氣味、味覺、感覺副作用檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)藥物進(jìn)行化驗(yàn)我猜我猜我猜猜猜即使是藥物也很難完全做到盲法對(duì)照可比的對(duì)照有效的對(duì)照組間非處理因素可比組間效應(yīng)測(cè)量可比隨機(jī)分配盲法保證基線組間平衡保證隨訪過(guò)程中組間平衡對(duì)照可比的對(duì)照組間非處理因素可比隨機(jī)分配保證基線組間平衡1、實(shí)驗(yàn)措施的標(biāo)準(zhǔn)化八、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的質(zhì)量控制2、確定實(shí)驗(yàn)的觀察期限進(jìn)行人群實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用統(tǒng)一的措施、方法和標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)應(yīng)有特異性，能客觀衡量要統(tǒng)一培訓(xùn)調(diào)查員，按照統(tǒng)一的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察在正式試驗(yàn)前要進(jìn)行必要的檢查和考核要有科學(xué)的質(zhì)量控制措施1、實(shí)驗(yàn)措施的標(biāo)準(zhǔn)化八、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的質(zhì)量控制2、確定實(shí)在制定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，就應(yīng)規(guī)定資料收集、整理分析及效果考核的指標(biāo)和方法在觀察結(jié)束時(shí)，將收集的資料進(jìn)行分組，并按觀察目的整理分析先進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，然后用χ2檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)及保護(hù)率等計(jì)算進(jìn)行效果分析第三節(jié)研究資料的收集和分析在制定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，就應(yīng)規(guī)定資料收集、整理分析及效果考核的指標(biāo)Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)統(tǒng)計(jì)分析:根據(jù)研究目的來(lái)進(jìn)行分析。每一層以對(duì)照組為基礎(chǔ)計(jì)算主要結(jié)果相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95％CI。

Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析

一、研究對(duì)象的排除和退出

1、排除（exclusion）2、退出（withdrawal）

退出的原因（1）不合格（ineligibility）（2）不依從（noncompliance）包括drop-out和drop-in（3）失訪（losstofollow-up）一般要求失訪率<10%

一、研究對(duì)象的排除和退出研究對(duì)象退出:研究對(duì)象可能在任何時(shí)候退出研究，或者根據(jù)調(diào)查者判斷而被從研究中排除。另外，如果研究對(duì)象干擾研究計(jì)劃或由于管理和（或）安全原因，則她可能被迫退出。一旦研究對(duì)象由于出現(xiàn)有害事件而放棄或退出研究，研究調(diào)查者或研究協(xié)調(diào)者必須立即通報(bào)TCC，傳真一份完整的有害經(jīng)歷工作表，同時(shí)有調(diào)查者的簽名。任何出現(xiàn)在放棄或退出研究時(shí)出現(xiàn)的有害事件應(yīng)按照G部分所述的安全需求進(jìn)行隨訪。如果研究對(duì)象的放棄或退出發(fā)生在研究完成之前，則相關(guān)信息必須輸入電子數(shù)據(jù)管理平臺(tái)。從研究中退出的病人將仍放在她們所在的組中以便進(jìn)行意向性分析。

Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)研究對(duì)象退出:Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際

實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析方法同隊(duì)列研究基本相同

指標(biāo)選擇的要求二、實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法（1）不但用定性指標(biāo)，并盡可能用定量指標(biāo)（2）測(cè)定方法具有較高的靈敏度和特異度（3）要易于觀察和測(cè)量，且易為受試者接受實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析方法同隊(duì)列研究基本相同二、實(shí)驗(yàn)效果的主要頻率指標(biāo)治療措施有效率治愈率病死率生存率復(fù)發(fā)率…預(yù)防措施抗體陽(yáng)性率發(fā)病率感染率…結(jié)局指標(biāo)頻率指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)治療措施血壓膽固醇…預(yù)防措施抗體幾何平均滴度…頻率指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)1、評(píng)價(jià)治療措施效果的主要指標(biāo)（1）有效率（2）治愈率（3）N年生存率1、評(píng)價(jià)治療措施效果的主要指標(biāo)（1）有效率（1）保護(hù)率（P.R）

（2）效果指數(shù)（IndexofAffectiveness，IE）（3）抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率（4）抗體幾何平均滴度（GMT）2、評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)（1）保護(hù)率（P.R）2、評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)（5）人群認(rèn)知、態(tài)度、行為的改變：（6）行為危險(xiǎn)因素的變化：（7）生存質(zhì)量的變化（8）干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評(píng)價(jià)慢性非傳染性疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)-----中間結(jié)局變量（5）人群認(rèn)知、態(tài)度、行為的改變：慢性非傳染性疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)-Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)統(tǒng)計(jì)方法分析將基于“干預(yù)治療”來(lái)進(jìn)行。對(duì)于主要結(jié)果，維生素C和維生素E的效果將分別在兩個(gè)危險(xiǎn)層進(jìn)行評(píng)估：1）無(wú)任何危險(xiǎn)因素的未生育過(guò)的婦女，2）有危險(xiǎn)因素的婦女。首先，我們將比較干預(yù)組和安慰劑組基線病情預(yù)斷變量之間的差異。如果在這些基線變量中無(wú)差異，則計(jì)算它們的RR值和95％CI。另外，應(yīng)用分層分析計(jì)算各層RR值（Mantel－Haenszel法）或者應(yīng)用多因素回歸分析計(jì)算各層OR值，調(diào)整其中可能存在的混雜變量。對(duì)于次要結(jié)果，二項(xiàng)變量（如先兆子癇，早產(chǎn)）將用Cochran－Haenszel分析。連續(xù)結(jié)果變量（如出生體重，孕齡）將采用T－檢驗(yàn)，ANOVA或線性回歸分析（如有需要）以調(diào)整其他協(xié)變量。Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法間歇分析當(dāng)每組有100個(gè)文件和200病例后，將用“Peto”標(biāo)準(zhǔn)完成間歇分析。有害事件率將有數(shù)據(jù)監(jiān)控和安全委員會(huì)（DMSC）定期監(jiān)控。亞組分析我們將檢驗(yàn)以下情況的不同是否影響了維生素C和維生素E對(duì)主要結(jié)果和先兆子癇發(fā)生率的效果，這些情況包括：a）國(guó)家，b）種族和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，c）吸煙與否，d）年齡（≤20，≥35，等）在隨機(jī)分組前和孕26周時(shí)飲食規(guī)定和商業(yè)維生素C和維生素E的消費(fèi)量，f）病人依從性（服用的藥片百分比）。用分層分析和多因素回歸分析來(lái)估計(jì)各層OR值和它們的95％CI，以調(diào)整混雜變量和評(píng)價(jià)交互作用。Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)間歇分析Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)偏倚問(wèn)題偏倚(bias)使實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的結(jié)果系統(tǒng)的偏離真相，即低估或高估某干預(yù)措施的效果。偏倚問(wèn)題偏倚(bias)偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚研究初期嚴(yán)格、正確地執(zhí)行隨機(jī)化分配及盲法(隱瞞分組情況)，可以最大限度地減少實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中的選擇偏倚反之，實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究同樣不能幸免選擇偏倚偏倚問(wèn)題選擇偏倚研究初期偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)分配后實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中涉及的選擇偏倚主要來(lái)自于隨機(jī)分配后的“退出”(withdrawal)不合格(ineligibility)不依從(noncompliance)失訪(losstofollow-up)降低效率易引入選擇偏倚偏倚問(wèn)題選擇偏倚隨機(jī)分配后降低效率偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)分配后“退出”引起偏倚的原因退出者發(fā)生結(jié)局事件的概率不同于繼續(xù)隨訪者(信息截尾)信息截尾的程度在不同干預(yù)組間不同意向性分析(intentiontotreatanalysis)偏倚問(wèn)題選擇偏倚隨機(jī)分配后意向性分析Example意向性分析(intentiontotreatanalysis)Example意向性分析偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚確定偏倚(ascertainmentbias)施加干預(yù)的人被干預(yù)的人判斷結(jié)局的人分析數(shù)據(jù)的人(安慰劑)+偏倚問(wèn)題選擇偏倚確定偏倚(ascertainmentbia選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)化偏倚問(wèn)題選擇偏倚隨機(jī)化偏倚問(wèn)題Randomizationbeautifullysolvedtheproblemofconfounding隨機(jī)分組以最美麗最簡(jiǎn)單的方式解決了混雜的問(wèn)題Placeboandblindingreduceselectionandinformationbias安慰劑和盲法協(xié)助控制選擇偏倚和信息偏倚Thescientificallymostrigorousmethodofestablishingcausalrelationshipandformsthegoldstandardforevaluationofclinicaleffectiveness.隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是在人群中建立因果關(guān)系最可靠的方式,因而成了評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)效果的金標(biāo)準(zhǔn)Randomizationbeautifullysolv第四節(jié)流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中的倫理問(wèn)題倫理道德問(wèn)題（problemsofethics）研究對(duì)象－人研究必須具有科學(xué)依據(jù)公平選擇研究對(duì)象

獲得知情同意(informedconsent)對(duì)照組的選擇和“善后”處理較長(zhǎng)試驗(yàn)期限導(dǎo)致“延誤”問(wèn)題第四節(jié)流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中的倫理問(wèn)題倫理道德問(wèn)題（prob

1、能夠?qū)ρ芯繉?duì)象、干預(yù)因素和結(jié)果的分析判斷進(jìn)行

標(biāo)準(zhǔn)化2、隨機(jī)化分組，提高了可比性，較少了偏倚3、作為前瞻性研究，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組同步比較，能最終作出肯定結(jié)論第五節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的優(yōu)缺點(diǎn)一、主要優(yōu)點(diǎn)1、能夠?qū)ρ芯繉?duì)象、干預(yù)因素和結(jié)果的分析判斷進(jìn)行

1、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施條件要求高、控制嚴(yán)，難度較大2、受干預(yù)措施適用范圍的約束，所選擇的研究對(duì)象代表性不夠3、研究人群的依從性問(wèn)題不易把握4、有時(shí)涉及到醫(yī)德問(wèn)題二、主要局限性1、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施條件要求高、控制嚴(yán)，難度較大二與隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、現(xiàn)況研究進(jìn)行比較與隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究、現(xiàn)況研究進(jìn)行比較

傷寒疫苗自1896年開始被應(yīng)用，此后對(duì)其預(yù)防效果存有爭(zhēng)論。

1962年南斯拉夫傷寒委員會(huì)報(bào)告了在人群中預(yù)防實(shí)驗(yàn)結(jié)果后，才首次肯定了其預(yù)防效果。

受試者隨機(jī)分三組：

第一組接種傷寒石炭酸死菌苗第二組接種傷寒乙醇死菌苗第三組未接種為對(duì)照組第六節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究舉例現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機(jī)對(duì)照預(yù)防試驗(yàn)傷寒疫苗自1896年開始被應(yīng)用，此后對(duì)其預(yù)防效果存有爭(zhēng)論。石炭酸菌苗組乙醇菌苗組對(duì)照組1954年接種人數(shù)1150312012711988發(fā)病例數(shù)71723罹患率(1/萬(wàn))1955年接種人數(shù)859589139200發(fā)病例數(shù)268罹患率(1/萬(wàn))病例數(shù)合計(jì)92331接種組與對(duì)照組傷寒罹患率比較引自PollockT.M：TrialsofProphylaiticAgentsfortheControlCommunicableDisease.WHO,Geneve,1961.石炭酸菌苗組乙醇菌苗組對(duì)照組1954年接種人數(shù)1150312社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)：

New-burgh-Kingston齲齒與飲水加氟試驗(yàn)

背景美國(guó)紐約州的兩個(gè)城市New-burgh和Kingston，位于哈德遜河畔，相距約35公里，人口約3萬(wàn)左右，齲齒發(fā)病率相似。于1945年在這兩個(gè)城市進(jìn)行了供水系統(tǒng)中加NaF預(yù)防齲齒的社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（類實(shí)驗(yàn)）。

分組和干預(yù)措施由于人群無(wú)法隨機(jī)分組，對(duì)New-burgh作為氟處理區(qū)，于1954年5月2日開始在供水系統(tǒng)中加入NaF，把氟的濃度從原來(lái)的0.15ppm提高到1.2ppm。Kingston同意作為對(duì)照區(qū)，飲水中的氟濃度保持不變，仍為0.05ppm。社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)：New-burgh-Kingston齲齒與

隨訪在實(shí)驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行了10年以后，進(jìn)行最終評(píng)價(jià)。每個(gè)地區(qū)有2000名左右的兒童接受牙科檢查。雖然臨床檢查不是以“盲法”進(jìn)行，但X線檢查以及X片的分配是在州衛(wèi)生部門隨機(jī)進(jìn)行的，讀片的醫(yī)生并不了解他讀的是來(lái)自上述哪個(gè)城市的片子。評(píng)價(jià)指標(biāo)衡量齲齒發(fā)生率的指標(biāo)之一是100個(gè)生成恒齒中，齲齒、缺失齒或修補(bǔ)齒（DMF）的數(shù)目。隨訪在實(shí)驗(yàn)連續(xù)進(jìn)行了10年以后，進(jìn)行最終評(píng)價(jià)。每個(gè)地☉在6-9歲兒童組中，Kingston為23.1，New-burgh為10.0，比Kingston相對(duì)下降了57%。New-burgh各年齡組兒童齲齒都下降，但在年齡較大的兒童中下降程度不如年幼兒童組。☉16歲年齡兒童的DMF發(fā)生率Kingston為56.9，New-burgh為34.8，比Kingston下降41%。☉實(shí)驗(yàn)中對(duì)氟化水的有害效應(yīng)進(jìn)行了觀察，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)致畸牙、氟中毒或斑釉。☉比較了兩市居民的健康狀況，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)由于氟供水引起有關(guān)醫(yī)學(xué)指標(biāo)和生命統(tǒng)計(jì)指標(biāo)的顯著性差異。☉伊利諾斯州的Aurora地區(qū)的齲齒發(fā)生少，該地區(qū)水中天然含氟量為1.2ppm。在New-burgh和其它實(shí)施供水加氟地區(qū)齲齒發(fā)生率下降到與Aurora地區(qū)相同水平。

結(jié)果與評(píng)價(jià)☉在6-9歲兒童組中，Kingston為23.1，New-3020100123456789101945年5月2日后年數(shù)DME數(shù)1/100生成恒齒New-burgh和Kingston6-12歲兒童生成恒齒中齲齒數(shù)（1944-1945）New-burghKingston302010012馬鳴崗.百日咳菌苗預(yù)防效果評(píng)價(jià).見:錢宇平,主編.流行病學(xué)研究實(shí)例(第二卷).北京:人民衛(wèi)生出版社.1991.p83-88.曾光.脊髓灰質(zhì)炎減毒疫苗得現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn).見:錢宇平,李立明,主編.流行病學(xué)研究實(shí)例(第三卷).北京:人民衛(wèi)生出版社.1996.97-107.于志恒.地方性甲狀腺腫人群干預(yù)實(shí)驗(yàn).見:錢宇平,李立明,主編.流行病學(xué)研究實(shí)例(第三卷).北京:人民衛(wèi)生出版社.1996.9-20.一些經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究實(shí)例馬鳴崗.百日咳菌苗預(yù)防效果評(píng)價(jià).見:錢宇平,主編.總結(jié)RCT

IS

TheGoldStandardofStudyDesign總結(jié)RCT第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究ExperimentalEpidemiology南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系電話o)電郵：bsh@劉繼永第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究ExperimentalEpid1、試述“觀察性研究”的局限性？2、何謂實(shí)驗(yàn)？“實(shí)驗(yàn)”和“觀察”的區(qū)別？3、如何評(píng)價(jià)某藥物的療效和不良反應(yīng)？4、如何評(píng)價(jià)某疫苗的預(yù)防效果？5、如何評(píng)價(jià)飲水加氟的預(yù)防效果？問(wèn)題與討論1、試述“觀察性研究”的局限性？問(wèn)題與討論第一節(jié)概述第二節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施第三節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的資料收集和分析第四節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究應(yīng)注意的問(wèn)題第五節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的優(yōu)缺點(diǎn)總結(jié)第六節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究舉例講課提綱第一節(jié)概述第二節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施第一節(jié)概述一、概念實(shí)驗(yàn)：人為控制研究條件實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究：是指在研究者的控制下，對(duì)受試對(duì)象施加某種因素或干預(yù)措施，或者消除某種因素，以觀察對(duì)發(fā)生疾病或者健康狀態(tài)的影響第一節(jié)概述一、概念實(shí)驗(yàn)：人為控制研究條件JamesLind（1747年）：證實(shí)了新鮮水果如檸檬和柑桔等可預(yù)防壞血病Goldberg（1915年）：否定了糙皮病系感染引起的觀點(diǎn)，證實(shí)為營(yíng)養(yǎng)缺乏病的治療試驗(yàn)1920-30s：美國(guó)洛克菲勒研究所的Webster及英國(guó)的Topley、Wilson、和Greenwood等進(jìn)行了動(dòng)物流行病學(xué)的經(jīng)典研究1948年：鏈霉素治療肺結(jié)核效果的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Taylor（1946-1950年）：百日咳菌苗的預(yù)防試驗(yàn)1955年：美國(guó)Salk脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗的預(yù)防試驗(yàn)1962年：南斯拉夫傷寒石炭酸菌苗的隨機(jī)對(duì)照預(yù)防試驗(yàn)二、簡(jiǎn)史JamesLind（1747年）：證實(shí)了新鮮水果如檸檬和柑三、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)原則（1）對(duì)照的原則（2）隨機(jī)化的原則：隨機(jī)抽樣、隨機(jī)分組（3）盲法的原則三、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)原則（1）對(duì)照的原則（2）隨機(jī)化的（1）屬于前瞻性研究，即必須直接跟蹤研究對(duì)象（2）是實(shí)驗(yàn)法而非觀察法，必須對(duì)實(shí)驗(yàn)組（以個(gè)體或群體為單位）施加一種或多種干預(yù)措施（3）研究對(duì)象必須是來(lái)自同一總體的抽樣人群，研究對(duì)象的分組必須采用隨機(jī)分配原則（4）必須設(shè)立嚴(yán)格的平行的實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，兩組研究因素之外的其它因素應(yīng)均衡、可比四、基本特點(diǎn)（1）屬于前瞻性研究，即必須直接跟蹤研究對(duì)象四、基本特點(diǎn)1、臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）2、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（fieldtrial）3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（communityinterventiontrial）五、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究分類（一）按研究場(chǎng)所劃分1、臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）五、實(shí)驗(yàn)1、臨床實(shí)驗(yàn)（clinicaltrial）

研究對(duì)象：以病人個(gè)體為單位；包括住院和未住院病人

研究目的：某種藥物或治療方法的效果檢驗(yàn)和評(píng)價(jià)

設(shè)計(jì)模式：研究對(duì)象隨機(jī)分組實(shí)驗(yàn)組對(duì)照組有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)有效應(yīng)無(wú)效應(yīng)1、臨床實(shí)驗(yàn)（clinicaltrial）研究對(duì)象隨機(jī)分組

2、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（fieldtrial）也稱人群預(yù)防試驗(yàn)

研究對(duì)象：以人群個(gè)體為基本觀察單位，可以是正常人群或未患所研究疾病者

研究目的：一般在高危人群中進(jìn)行，以評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果，屬于第一級(jí)預(yù)防。常用于預(yù)防接種、藥物預(yù)防等措施的效果評(píng)價(jià)。2、現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)（fieldtrial）也稱人群預(yù)防試驗(yàn)3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（communityinterventiontrial）

研究對(duì)象：以人群作為整體進(jìn)行干預(yù)研究目的：對(duì)某種預(yù)防措施或方法進(jìn)行考核或評(píng)價(jià)3、社區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（communityinterventio隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedControlledTrial，RCT）類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）（二）按所具備設(shè)計(jì)的基本特征劃分隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)（RandomizedControlled前瞻干預(yù)對(duì)照隨機(jī)RandomizedControlledTrial，RCT√√√√前瞻RandomizedControlledTrialquasi-experiment前瞻干預(yù)對(duì)照隨機(jī)√/×√√×quasi-experiment前瞻√/×√√×流行病學(xué)課件第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)（第六版）一、明確實(shí)驗(yàn)研究目的

首先要明確實(shí)驗(yàn)?zāi)康模@項(xiàng)實(shí)驗(yàn)解決什么問(wèn)題：第二節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施單純驗(yàn)證病因？考核評(píng)價(jià)預(yù)防措施的效果？

預(yù)防性實(shí)驗(yàn)？

治療性實(shí)驗(yàn)？控制個(gè)體發(fā)??？控制疾病流行？原則：一次實(shí)驗(yàn)最好解決一個(gè)問(wèn)題一、明確實(shí)驗(yàn)研究目的第二節(jié)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)與實(shí)Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)研究目的：評(píng)價(jià)補(bǔ)充抗氧化劑對(duì)預(yù)防妊高征及其不利狀況的潛在效益。

Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)研究目的

根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組

入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確二、選擇研究對(duì)象減少結(jié)果偏倚(保證內(nèi)部真實(shí)性)影響結(jié)果外推(影響外部真實(shí)性)排除(exclusions)根據(jù)研究目的選擇研究人群，包括實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組二、選擇研究對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)：成年女性懷孕12到18周

排除標(biāo)準(zhǔn)：

1.規(guī)律性服用維生素C超過(guò)200mg/日和（或）維生素E超過(guò)50IU/日者服用沃法令（warfarin）阻凝藥者（因?yàn)槔碚撋暇S生素E可以增強(qiáng)沃法令的作用）2.本次懷孕中已知胎兒畸形（如葡萄胎）或已知胎兒染色體或器官畸形者3.有以下并發(fā)癥史者：內(nèi)分泌疾病如甲狀腺疾病、腎病影響了腎功能、癲癇、結(jié)締組織疾病如紅斑狼瘡和硬皮病、活動(dòng)性和慢性肝?。ǜ窝祝?、心臟疾病、嚴(yán)重肺部疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾?。ㄘ氀蚰δ墚惓＃∪丝杀患{入）4.重復(fù)性自然流產(chǎn)者。如果證明在補(bǔ)充的時(shí)間里宮內(nèi)可以養(yǎng)活胎兒，則即使早期妊娠有過(guò)出血者也可以被納入。5.在孕期經(jīng)常服用違禁藥品和酒精者。吸煙者為合格研究對(duì)象，我們將掌握病人每天吸煙量，另外，也將收集間接吸煙的信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：成年女性懷孕12到18周

選擇研究對(duì)象的主要原則：

1、選擇可能對(duì)干預(yù)措施有效的人群2、選擇預(yù)期發(fā)生率較高的人群3、選擇已知干預(yù)措施對(duì)其無(wú)害的人群4、選擇能將實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到底的人群5、選擇依從性好的人群6、選擇人口穩(wěn)定，醫(yī)療保健條件較好的社區(qū)或人群流行病學(xué)課件第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)（第六版）1、實(shí)驗(yàn)地區(qū)和單位人口要相對(duì)穩(wěn)定，流動(dòng)性小，數(shù)量要足夠，人口的統(tǒng)計(jì)學(xué)特征應(yīng)與總體一致2、實(shí)驗(yàn)研究的疾病有相對(duì)較高而且穩(wěn)定的發(fā)病率3、評(píng)價(jià)疫苗時(shí)，應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該病流行的地區(qū)4、現(xiàn)場(chǎng)醫(yī)療衛(wèi)生條件應(yīng)能保證實(shí)驗(yàn)的順利實(shí)施5、該地區(qū)各級(jí)部門重視，群眾樂(lè)于接受三、確定實(shí)驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康拇_定1、實(shí)驗(yàn)地區(qū)和單位人口要相對(duì)穩(wěn)定，流動(dòng)性小，數(shù)量三、確定實(shí)驗(yàn)

1、決定因素

①事件在一般人群中的發(fā)生率②試驗(yàn)組和對(duì)照組數(shù)值差異的大?、蹤z驗(yàn)的顯著性水平（α）和檢驗(yàn)效率（1-β）④單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn)⑤研究對(duì)象分組數(shù)量四、估計(jì)樣本含量

1、決定因素四、估計(jì)樣本含量2、計(jì)算公式

P1：對(duì)照組發(fā)病率p2：試驗(yàn)組發(fā)病率；由既往資料和有關(guān)文獻(xiàn)查得Zα：α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Zβ

：1－β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差非連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式2、計(jì)算公式P1：對(duì)照組發(fā)病率非連續(xù)性變量樣本連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式（適用于N≧30時(shí)）σ：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差d：為兩連續(xù)性變量的差值Zα：α水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差Zβ

：1－β水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)離差連續(xù)性變量樣本大小計(jì)算公式（適用于N≧30時(shí)）σ：為估計(jì)實(shí)例計(jì)數(shù)資料假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過(guò)干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定=0.01（雙側(cè)），=0.05，問(wèn)兩組要觀察多少人？

干預(yù)措施實(shí)施前后的變化(1-)單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對(duì)象分組數(shù)量實(shí)例計(jì)數(shù)資料干預(yù)措施實(shí)施前后的變化EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000實(shí)例計(jì)量資料假設(shè)對(duì)照組血清膽固醇水平為215mg/dl，合理膳食可以使干預(yù)組較對(duì)照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇標(biāo)準(zhǔn)差為25mg/dl，規(guī)定=0.05（雙側(cè)），=0.05，計(jì)算各組樣本數(shù)？實(shí)例計(jì)量資料EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000EpiCalc2000Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)1、無(wú)任何危險(xiǎn)因素的未生育過(guò)的婦女（Ⅰ層）根據(jù)NICHDMFMUNetwork在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗(yàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)和從兩個(gè)合作的三級(jí)產(chǎn)科中心（theRoyalAlexandra醫(yī)院，埃德蒙頓（RAH，1996）和St-Francoisd’Assise醫(yī)院，魁北克（HSFA，1999））得到的一年分娩記錄，我們估計(jì)主要結(jié)果發(fā)生率為4％。為了發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)度降低30％（從4.0％到2.8％）需要9912名參加者（每組4956人），此時(shí)效能為90％，α錯(cuò)誤為5％。我們將在Ⅰ層中每組招募5000病人，共10000人。2、有危險(xiǎn)因素的婦女（Ⅱ?qū)樱└鶕?jù)NICHDMFMUNetwork在高危女性中關(guān)于阿司匹林試驗(yàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)和從上述兩個(gè)合作的三級(jí)產(chǎn)科中心得到的數(shù)據(jù)，我們估計(jì)在這層中主要結(jié)果得發(fā)生率將為15％。同樣，我們假設(shè)主要結(jié)果的發(fā)生率將下降30％。在α錯(cuò)誤為5％，效能為90％的情況下，需要2392名女性（每組1196人）來(lái)證明主要結(jié)果的危險(xiǎn)度下降30％（從15.0％到10.5％）。我們將在Ⅱ?qū)用拷M招募1250人，共2500人。Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)1、無(wú)任五、隨機(jī)來(lái)自總體的隨機(jī)抽樣人群隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組五、隨機(jī)來(lái)自總體的隨機(jī)抽樣人群控制混雜的方法研究設(shè)計(jì)階段隨機(jī)化限制匹配資料分析階段分層分析多變量分析控制混雜的方法常見的隨機(jī)分組方法包括：

單純隨機(jī)分組（simplerandomization）分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）區(qū)組（整群）隨機(jī)分組（clusterrandomization）常見的隨機(jī)分組方法包括：SimpleRandomizationSimpleRandomizationEpiCalc2000EpiCalc2000StratificationRandomizationCategorizingsubjectsintosubgroupsbyspecificcharacteristicsEnablesresearcherstolookintoseparatesubgroupstoseewhetherdifferencesexistStratificationRandomization總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內(nèi)再進(jìn)行前述的簡(jiǎn)單隨機(jī)分組總體層層層可按年齡、性別、種族、教育水平等分層在各層內(nèi)再進(jìn)行Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)危險(xiǎn)度分層參加者低危險(xiǎn)層正處于懷孕且未生育過(guò)的婦女高危險(xiǎn)層正處于懷孕且未生育過(guò)的婦女或生育過(guò)的婦女，她們至少存在以下一種情況：妊前慢性高血壓(在孕20周或使用抗高血壓藥物以前舒張壓≥90mmHg)，妊前糖尿?。ㄒ葝u素依賴型或胰島素替代型），多產(chǎn)，或妊娠前有先兆子癇史Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)危險(xiǎn)度分以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組要保證組間可比性(群間變異越小越好)Clusterrandomization以家庭、學(xué)校、醫(yī)院、村莊或居民區(qū)等為單位隨機(jī)分組Clust隨機(jī)分組的注意事項(xiàng)

①對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組的基本條件要均衡可比②兩組成員的易感性要有可比性③兩組成員感染疾病的機(jī)會(huì)要可比④兩組發(fā)現(xiàn)病例的方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)、措施等要一致⑤對(duì)兩組的調(diào)查應(yīng)同樣重視⑥最好用“雙盲法”處理實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組隨機(jī)分組的注意事項(xiàng)

設(shè)立立對(duì)照的意義

1、通過(guò)對(duì)照組可獲得研究指標(biāo)的數(shù)據(jù)差異2、可排除被試因素以外其它因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)局的影響六、設(shè)立對(duì)照影響干預(yù)結(jié)局的因素

1、不能預(yù)知的結(jié)局（unpredicableoutcome）2、向均數(shù)回歸（regressiontothemean）3、霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）4、安慰劑效應(yīng)（placeboeffect）5、潛在的未知因素的影響設(shè)立立對(duì)照的意義六、設(shè)立對(duì)照影響干預(yù)結(jié)局的因素1、空白對(duì)照2、自身對(duì)照3、交叉對(duì)照4、標(biāo)準(zhǔn)療法對(duì)照5、安慰劑對(duì)照

對(duì)照的種類1、空白對(duì)照對(duì)照的種類概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為和決定干擾試驗(yàn)結(jié)果目的：減少研究對(duì)象和研究者主觀因素的影響控制信息偏倚種類：受試者、研究者、設(shè)計(jì)和資料分析者

七、盲法的應(yīng)用概念：指實(shí)驗(yàn)研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人七、盲法的單盲(singleblind)單盲(singleblind)雙盲(doubleblind)雙盲(doubleblind)流行病學(xué)課件第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)（第六版）三盲(tripleblind)三盲(tripleblind)流行病學(xué)課件第六章實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)（第六版）Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)盲法：通過(guò)電子數(shù)據(jù)管理平臺(tái)（GEREQ）在隨機(jī)分組時(shí)給每個(gè)病人一個(gè)編號(hào)和一個(gè)研究治療藥物批號(hào)。Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)盲法：通開放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法外科手術(shù)鍛煉飲食教育……開放試驗(yàn)(opentrial)不可能實(shí)現(xiàn)盲法我猜我猜我猜猜猜即使是藥物也很難完全做到盲法藥物的氣味、味覺、感覺副作用檢驗(yàn)結(jié)果對(duì)藥物進(jìn)行化驗(yàn)我猜我猜我猜猜猜即使是藥物也很難完全做到盲法對(duì)照可比的對(duì)照有效的對(duì)照組間非處理因素可比組間效應(yīng)測(cè)量可比隨機(jī)分配盲法保證基線組間平衡保證隨訪過(guò)程中組間平衡對(duì)照可比的對(duì)照組間非處理因素可比隨機(jī)分配保證基線組間平衡1、實(shí)驗(yàn)措施的標(biāo)準(zhǔn)化八、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的質(zhì)量控制2、確定實(shí)驗(yàn)的觀察期限進(jìn)行人群實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用統(tǒng)一的措施、方法和標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)應(yīng)有特異性，能客觀衡量要統(tǒng)一培訓(xùn)調(diào)查員，按照統(tǒng)一的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察在正式試驗(yàn)前要進(jìn)行必要的檢查和考核要有科學(xué)的質(zhì)量控制措施1、實(shí)驗(yàn)措施的標(biāo)準(zhǔn)化八、實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的質(zhì)量控制2、確定實(shí)在制定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，就應(yīng)規(guī)定資料收集、整理分析及效果考核的指標(biāo)和方法在觀察結(jié)束時(shí)，將收集的資料進(jìn)行分組，并按觀察目的整理分析先進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，然后用χ2檢驗(yàn)，t檢驗(yàn)及保護(hù)率等計(jì)算進(jìn)行效果分析第三節(jié)研究資料的收集和分析在制定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，就應(yīng)規(guī)定資料收集、整理分析及效果考核的指標(biāo)Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)統(tǒng)計(jì)分析:根據(jù)研究目的來(lái)進(jìn)行分析。每一層以對(duì)照組為基礎(chǔ)計(jì)算主要結(jié)果相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95％CI。

Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析

一、研究對(duì)象的排除和退出

1、排除（exclusion）2、退出（withdrawal）

退出的原因（1）不合格（ineligibility）（2）不依從（noncompliance）包括drop-out和drop-in（3）失訪（losstofollow-up）一般要求失訪率<10%

一、研究對(duì)象的排除和退出研究對(duì)象退出:研究對(duì)象可能在任何時(shí)候退出研究，或者根據(jù)調(diào)查者判斷而被從研究中排除。另外，如果研究對(duì)象干擾研究計(jì)劃或由于管理和（或）安全原因，則她可能被迫退出。一旦研究對(duì)象由于出現(xiàn)有害事件而放棄或退出研究，研究調(diào)查者或研究協(xié)調(diào)者必須立即通報(bào)TCC，傳真一份完整的有害經(jīng)歷工作表，同時(shí)有調(diào)查者的簽名。任何出現(xiàn)在放棄或退出研究時(shí)出現(xiàn)的有害事件應(yīng)按照G部分所述的安全需求進(jìn)行隨訪。如果研究對(duì)象的放棄或退出發(fā)生在研究完成之前，則相關(guān)信息必須輸入電子數(shù)據(jù)管理平臺(tái)。從研究中退出的病人將仍放在她們所在的組中以便進(jìn)行意向性分析。

Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)研究對(duì)象退出:Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際

實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析方法同隊(duì)列研究基本相同

指標(biāo)選擇的要求二、實(shí)驗(yàn)效果的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和方法（1）不但用定性指標(biāo)，并盡可能用定量指標(biāo)（2）測(cè)定方法具有較高的靈敏度和特異度（3）要易于觀察和測(cè)量，且易為受試者接受實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析方法同隊(duì)列研究基本相同二、實(shí)驗(yàn)效果的主要頻率指標(biāo)治療措施有效率治愈率病死率生存率復(fù)發(fā)率…預(yù)防措施抗體陽(yáng)性率發(fā)病率感染率…結(jié)局指標(biāo)頻率指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)治療措施血壓膽固醇…預(yù)防措施抗體幾何平均滴度…頻率指標(biāo)結(jié)局指標(biāo)計(jì)量指標(biāo)1、評(píng)價(jià)治療措施效果的主要指標(biāo)（1）有效率（2）治愈率（3）N年生存率1、評(píng)價(jià)治療措施效果的主要指標(biāo)（1）有效率（1）保護(hù)率（P.R）

（2）效果指數(shù)（IndexofAffectiveness，IE）（3）抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率（4）抗體幾何平均滴度（GMT）2、評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)（1）保護(hù)率（P.R）2、評(píng)價(jià)預(yù)防措施效果的主要指標(biāo)（5）人群認(rèn)知、態(tài)度、行為的改變：（6）行為危險(xiǎn)因素的變化：（7）生存質(zhì)量的變化（8）干預(yù)投入、產(chǎn)出效果評(píng)價(jià)慢性非傳染性疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)-----中間結(jié)局變量（5）人群認(rèn)知、態(tài)度、行為的改變：慢性非傳染性疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)-Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)統(tǒng)計(jì)方法分析將基于“干預(yù)治療”來(lái)進(jìn)行。對(duì)于主要結(jié)果，維生素C和維生素E的效果將分別在兩個(gè)危險(xiǎn)層進(jìn)行評(píng)估：1）無(wú)任何危險(xiǎn)因素的未生育過(guò)的婦女，2）有危險(xiǎn)因素的婦女。首先，我們將比較干預(yù)組和安慰劑組基線病情預(yù)斷變量之間的差異。如果在這些基線變量中無(wú)差異，則計(jì)算它們的RR值和95％CI。另外，應(yīng)用分層分析計(jì)算各層RR值（Mantel－Haenszel法）或者應(yīng)用多因素回歸分析計(jì)算各層OR值，調(diào)整其中可能存在的混雜變量。對(duì)于次要結(jié)果，二項(xiàng)變量（如先兆子癇，早產(chǎn)）將用Cochran－Haenszel分析。連續(xù)結(jié)果變量（如出生體重，孕齡）將采用T－檢驗(yàn)，ANOVA或線性回歸分析（如有需要）以調(diào)整其他協(xié)變量。Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法間歇分析當(dāng)每組有100個(gè)文件和200病例后，將用“Peto”標(biāo)準(zhǔn)完成間歇分析。有害事件率將有數(shù)據(jù)監(jiān)控和安全委員會(huì)（DMSC）定期監(jiān)控。亞組分析我們將檢驗(yàn)以下情況的不同是否影響了維生素C和維生素E對(duì)主要結(jié)果和先兆子癇發(fā)生率的效果，這些情況包括：a）國(guó)家，b）種族和社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位，c）吸煙與否，d）年齡（≤20，≥35，等）在隨機(jī)分組前和孕26周時(shí)飲食規(guī)定和商業(yè)維生素C和維生素E的消費(fèi)量，f）病人依從性（服用的藥片百分比）。用分層分析和多因素回歸分析來(lái)估計(jì)各層OR值和它們的95％CI，以調(diào)整混雜變量和評(píng)價(jià)交互作用。Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)(INTAPP)間歇分析Example抗氧化劑預(yù)防先兆子癇的國(guó)際性試驗(yàn)偏倚問(wèn)題偏倚(bias)使實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究的結(jié)果系統(tǒng)的偏離真相，即低估或高估某干預(yù)措施的效果。偏倚問(wèn)題偏倚(bias)偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚研究初期嚴(yán)格、正確地執(zhí)行隨機(jī)化分配及盲法(隱瞞分組情況)，可以最大限度地減少實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中的選擇偏倚反之，實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究同樣不能幸免選擇偏倚偏倚問(wèn)題選擇偏倚研究初期偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)分配后實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)研究中涉及的選擇偏倚主要來(lái)自于隨機(jī)分配后的“退出”(withdrawal)不合格(ineligibility)不依從(noncompliance)失訪(losstofollow-up)降低效率易引入選擇偏倚偏倚問(wèn)題選擇偏倚隨機(jī)分配后降低效率偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)分配后“退出”引起偏倚的原因退出者發(fā)生結(jié)局事件的概率不同于繼續(xù)隨訪者(信息截尾)信息截尾的程度在不同干預(yù)組間不同意向性分析(intentiontotreatanalysis)偏倚問(wèn)題選擇偏倚隨機(jī)分配后意向性分析Example意向性分析(intentiontotreatanalysis)Example意向性分析偏倚問(wèn)題選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚確定偏倚(ascertainmentbias)施加干預(yù)的人被干預(yù)的人判斷結(jié)局的人分析數(shù)據(jù)的人(安慰劑)+偏倚問(wèn)題選擇偏倚確定偏倚(ascertainmentbia選擇偏倚信息偏倚混雜偏倚隨機(jī)化偏倚問(wèn)題選擇偏倚隨機(jī)化偏倚問(wèn)題Randomizationbeautifullysolvedtheproblemofconfounding隨機(jī)分組以最美麗最簡(jiǎn)單的方式解決了混雜的問(wèn)題Placeboandblindingreduceselectionandinformationbias安慰劑和盲法協(xié)助控制選擇偏倚和信息偏倚Thescientificallymostrigorousmethodofestablishingcausalrelationshipandformsthegoldstandardforevaluationofclinicaleffectiveness.隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)是在人群中建立因果關(guān)系最可靠的方式,因而成