專升本畢業(yè)報告-藥學(xué)-青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程

PAGE南開大學(xué)成人高等教育專升本畢業(yè)報告青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程學(xué)號：姓名：學(xué)院：現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育學(xué)院學(xué)習(xí)中心：教學(xué)站：專業(yè)：藥學(xué)完成日期：專升本畢業(yè)報告要求畢業(yè)報告寫作是本科教學(xué)計劃的重要組成部分，是培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實際和鍛煉學(xué)生獨立分析問題、解決問題能力的有效手段。通過畢業(yè)報告寫作的形式，可以使學(xué)生在綜合能力、創(chuàng)新能力等方面得到鍛煉，使之進(jìn)一步理解所學(xué)習(xí)的專業(yè)知識，擴(kuò)大知識面，提高專業(yè)理論素質(zhì)，同時也是對學(xué)生掌握和運用所學(xué)基礎(chǔ)理論、基本知識、基本技能以及獨立工作能力的綜合考核。因此，要求全體學(xué)生必須嚴(yán)肅對待、認(rèn)真按要求獨立完成，嚴(yán)禁抄襲、弄虛作假。畢業(yè)報告被評定為抄襲的，寫作無效，成績一律按不及格記錄。一、請同學(xué)們在下列題目中任選一題，寫成畢業(yè)報告1.普通感冒和流行性感冒的區(qū)別2.金剛烷胺的作用原理3.達(dá)菲的作用原理4.青霉素的發(fā)現(xiàn)歷程5.青霉素的作用原理6.真菌感染的種類7.酮康唑的作用原理8.阿昔洛韋的作用原理9.順鉑的作用原理10.臨床上常用的烷基化劑類抗腫瘤藥物11.奎諾酮類藥物的作用原理12.塞來昔布的作用原理13.組蛋白去乙酰化酶抑制劑的抗腫瘤原理14.卡托普利的作用原理15.抗真菌藥物的耐用性16.瘦肉精的作用原理及其潛在的危害17.牛痘疫苗的發(fā)現(xiàn)歷程及其作用原理18.青蒿素的發(fā)現(xiàn)歷程19.青蒿素的作用原理20.青蒿素的結(jié)構(gòu)改造21.黃連素的作用原理22.β-受體阻斷劑類藥物的構(gòu)效關(guān)系23.苯巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系24.L-多巴的合成25.計算機技術(shù)在新藥研究中的應(yīng)用26.組合化學(xué)在新藥研究中的應(yīng)用二、畢業(yè)報告寫作要求畢業(yè)報告題目應(yīng)為專業(yè)教師指定題目，正文最少分三段撰寫，要求內(nèi)容充實，主題明確，層次清晰，論據(jù)充分可靠，論證有力，有獨立的觀點和見解，文字準(zhǔn)確流暢。畢業(yè)報告寫作要理論聯(lián)系實際，同學(xué)們應(yīng)結(jié)合所學(xué)專業(yè)講授內(nèi)容，廣泛收集與論文有關(guān)資料，含有一定案例，參考一定文獻(xiàn)資料。報告中所涉及的他人的科研成果，必須以參考文獻(xiàn)的方式進(jìn)行合理標(biāo)注。參考文獻(xiàn)應(yīng)包括作者、文章標(biāo)題、期刊名稱、出版(發(fā)表)的年，期刊的卷(期)，起始頁和末尾頁等詳細(xì)信息。三、畢業(yè)報告寫作格式要求1.要求學(xué)生必須按學(xué)院統(tǒng)一格式的編輯模板進(jìn)行排版，畢業(yè)報告封面的字體和字號編輯模板已經(jīng)設(shè)好，學(xué)習(xí)中心、專業(yè)和學(xué)號要求填寫全稱，且要求準(zhǔn)確無誤。2.畢業(yè)報告正文字體要求統(tǒng)一使用宋體，小4號字；頁邊距采取默認(rèn)形式（上下2.54cm，左右3.17cm，頁眉1.5cm，頁腳1.75cm），行間距取多倍行距（設(shè)置值為1.5）；字符間距為默認(rèn)值（縮放100%，間距：標(biāo)準(zhǔn)）；頁碼打印在頁腳的中間。3.論文字?jǐn)?shù)要控制在5000－6000字；4.論文標(biāo)題書寫順序依次為一、（一）1.（1）。PAGE9正文（填寫內(nèi)容后刪除）青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物。其對鼠瘧原蟲紅內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)的影響，主要是瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外對核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能。可能是青蒿素作用于食物泡膜，從而阻斷了營養(yǎng)攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養(yǎng)的惡性瘧原蟲對氚標(biāo)記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。青蒿素口服后由腸道迅速吸收，0.5~1小時后血藥濃度達(dá)高峰，4小時后下降一半，72小時血中僅含微量。它在紅細(xì)胞內(nèi)的濃度低于血漿中的濃度。吸收后分布于組織內(nèi)，以腸、肝、腎的含量較多。該品為脂溶性物質(zhì)，故可透過血腦屏障進(jìn)入腦組織。在體內(nèi)代謝很快，代謝物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)還不清楚。主要從腎及腸道排出，24小時可排出84%，72小時僅少量殘留。由于代謝與排泄均快，有效血藥濃度維持時間短，不利于徹底殺滅瘧原蟲，故復(fù)發(fā)率較高。青蒿素衍生物青蒿酯，T1/2為0.5小時，故應(yīng)反復(fù)給藥。瘧疾是嚴(yán)重危害人類健康的世界性重大流行性疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，2010年99個國家、33億人口受瘧疾威脅，全球瘧疾患者2.16億人，65.5萬人死于瘧疾，其中86%為5歲以下兒童，特別是在非洲的一些國家更是發(fā)病率高、病死率高的疾病。瘧疾也是軍隊行動的無形殺手，有關(guān)資料報道，在越南戰(zhàn)爭中，1964年，美軍因瘧疾造成的非戰(zhàn)減員比戰(zhàn)傷減員高出4~5倍。1965年駐越美軍的瘧疾發(fā)病率高達(dá)50%。因此抗瘧藥的研究就成了一項重大研究課題。20世紀(jì)60年代初期，越南和我國是同志加兄弟的鄰國，當(dāng)時越南人民軍也同樣遭受到瘧疾的嚴(yán)重困擾。據(jù)河內(nèi)衛(wèi)生局統(tǒng)計，1961~1968年傷病員比例，除1968年第一季度傷員多于病員外，其他時間都是病員遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過傷員，病員中大多數(shù)是患瘧疾。鑒于此況，越南領(lǐng)導(dǎo)人訪問中國向毛澤東主席、周恩來總理提出請求，希望能幫助研制新型抗瘧藥。應(yīng)越南的請求，毛澤東主席、周恩來總理指示，有關(guān)部門要把解決熱帶地區(qū)部隊受瘧疾侵害，嚴(yán)重影響部隊?wèi)?zhàn)斗力，影響軍事行動的問題作為一項緊急援外、戰(zhàn)備任務(wù)立項。因此，研制新型抗瘧藥就成為當(dāng)時中國軍隊醫(yī)藥科技工作者的一項重要的政治任務(wù)，1964年起，軍內(nèi)開展了抗瘧藥的研究。針對熱帶抗藥性惡性瘧疾防治要求，中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院起草了三年研究規(guī)劃草案，經(jīng)過醞釀討論和領(lǐng)導(dǎo)審定，由中國人民解放軍總后勤部商請國家科委，會同國家衛(wèi)生部、化工部、國防科工委和中國科學(xué)院、醫(yī)藥工業(yè)總公司，組織所屬的科研、醫(yī)療、教學(xué)、制藥等單位，在統(tǒng)一計劃下分工合作，共同承擔(dān)此項任務(wù)。國家科委和中國人民解放軍總后勤部于1967年5月23日在北京召開了有關(guān)部委、軍隊總部直屬和有關(guān)省、市、區(qū)、軍隊領(lǐng)導(dǎo)及所屬單位參加的“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會議”，會議討論確定了三年研究規(guī)劃。由此，拉開了抗瘧新藥研究的序幕。由于當(dāng)時這是一項援外戰(zhàn)備緊急軍工項目，為了保密，就以5月23日開會日期為代號稱為“523”任務(wù)。自此先后有七大省市全面開展了抗瘧藥物的調(diào)研普查和篩選研究。至1969年篩選的化合物和包括青蒿在內(nèi)中草藥萬余種，但未能取得理想的結(jié)果。1969年1月21日，中醫(yī)研究院任命在科學(xué)研究上已經(jīng)嶄露頭角的北大生物藥學(xué)專業(yè)畢業(yè)生屠呦呦為科研組長。屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)課題組從系統(tǒng)收集整理歷代醫(yī)籍、本草、民間方藥入手，在收集2000余方藥的基礎(chǔ)上，編寫了640種藥物為主的《抗瘧單驗方集》，對其中的200多種中藥開展實驗研究，歷經(jīng)380多次失敗，1971年發(fā)現(xiàn)中藥青蒿乙醚提取物的中性部分對瘧原蟲有100%抑制率，1972年從該有效部分中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素。中國抗瘧新藥的研究源于1967年成立的五二三項目，其全稱為中國瘧疾研究協(xié)作項目，成立于1967年的5月23日,因絕密軍事項目,遂設(shè)代號523。歷經(jīng)380多次鼠瘧篩選，1971年10月取得中藥青蒿素篩選的成功。1972年從中藥青蒿中分離得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素，對鼠瘧、猴瘧的原蟲抑制率達(dá)到100%。1973年經(jīng)臨床研究取得與實驗室一致的結(jié)果、抗瘧新藥青蒿素由此誕生。1981年10月在北京召開的由世界衛(wèi)生組織主辦的"青蒿素"國際會議上，中國《青蒿素的化學(xué)研究》的發(fā)言，引起與會代表極大的興趣，并認(rèn)為"這一新的發(fā)現(xiàn)更重要的意義是在于將為進(jìn)一步設(shè)計合成新藥指出方向"。1986年，青蒿素獲得新一類新藥證書，雙氫青蒿素也獲一類新藥證書。這些成果分別獲得國家發(fā)明獎和全國十大科技成就獎。2011年9月，中國女藥學(xué)家屠呦呦因創(chuàng)制新型抗瘧藥青蒿素和雙氫青蒿素的貢獻(xiàn)，獲得被譽為諾貝爾獎"風(fēng)向標(biāo)"的拉斯克獎。這是中國生物醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的世界級最高級大獎。2015年10月5日，諾貝爾獎官方推特消息，WilliamC.Campbell,Satoshimura以及YouyouTu獲得今年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。其中，女科學(xué)家屠呦呦是中國著名藥學(xué)家。屠呦呦1971年首先從黃花蒿中發(fā)現(xiàn)抗瘧有效提取物，1972年又分離出新型結(jié)構(gòu)的抗瘧有效成分青蒿素，1979年獲國家發(fā)明獎二等獎。2011年9月獲得拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎，獲獎理由是“因為發(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命?！鼻噍锼貋碓粗饕菑那噍镏兄苯犹崛〉玫?或提取青蒿中含量較高的青蒿酸，然后半合成得到。青蒿素除青蒿外，尚未發(fā)現(xiàn)含有青蒿素的其它天然植物資源。青蒿雖然系世界廣布品種，但青蒿素含量隨產(chǎn)地不同差異極大。據(jù)迄今的研究結(jié)果，除中國重慶東部、福建、廣西、海南部分地區(qū)外，世界絕大多數(shù)地區(qū)生產(chǎn)的青蒿中的青蒿素含量都很低，無利用價值。據(jù)國家有關(guān)部門調(diào)查，在全球范圍內(nèi)，只有中國重慶酉陽地區(qū)武睦山脈生長的青蒿素才具有工業(yè)提煉價值。酉陽是世界上最主要的青蒿生產(chǎn)基地，其青蒿生產(chǎn)種植技術(shù)已通過了國家GAP認(rèn)證，享有"世界青蒿之鄉(xiāng)"的美譽，全球有80%的原料青蒿產(chǎn)自酉陽。對這種獨有的藥物資源，國家有關(guān)部委從80年代開始就明文規(guī)定對青蒿素的原植物(青蒿)、種子、干鮮全草及青蒿素原料藥一律禁止出口。經(jīng)過20年的辛勤研究和孤獨探索，如今，丁德蓉終于欣慰地看到自己的工作給世界帶來了福音。丁德蓉說:"目前人們更多地只是提取青蒿素用來治療瘧疾，其實除了青蒿素，青蒿還有99.5%的物質(zhì)沒有利用，其中包括青蒿酸、黃酮等，研究發(fā)現(xiàn)，青蒿還對乳腺癌、紅斑狼瘡、風(fēng)濕等有療效，因此它的利用前景非常廣闊。"得天獨厚的資源優(yōu)勢吸引了獨具慧眼的投資者來到這個山區(qū)小縣。2000年5月，華立控股集團(tuán)出資427萬元與酉陽自治縣政府共同組建"重慶華陽自然資源開發(fā)有限公司"，旨在加強對青蒿的管理與人工種植開發(fā)。與此同時，華立集團(tuán)出資3000萬元與西南農(nóng)業(yè)大學(xué)共同組建"重慶華立西農(nóng)青蒿研究所"，專門從事青蒿資源的開發(fā)與利用，尤其是進(jìn)行青蒿的人工育種與規(guī)范種植，并已通過GAP認(rèn)證。2000年12月，華立集團(tuán)再度出資1000萬元收購重慶(酉陽)武陵山制藥廠。該廠是國內(nèi)提煉和生產(chǎn)青蒿素產(chǎn)品的主要廠家之一，也是第一個提煉青蒿素的廠家。2001年10月，華立又將國內(nèi)另一家主要青蒿素提取廠家湖南吉首制藥廠整體收購。至此，華立控股的兩家制藥廠所生產(chǎn)的青蒿素占中國青蒿素產(chǎn)量的80%以上。華立正在加緊對這兩家制藥廠進(jìn)行GMP改造。2005年，來自喀麥隆、尼日利亞、肯尼亞、塞內(nèi)加爾、烏干達(dá)五個非洲國家的國家電視臺的總編、臺長來到酉陽，對酉陽青蒿的生產(chǎn)進(jìn)行全方位的采訪。為了把資源優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)優(yōu)勢，早在2000年，酉陽就按照"公司﹢基地﹢農(nóng)戶"的模式，積極建設(shè)青蒿種植示范基地，有意識地把示范基地廣泛分布到全縣22個鄉(xiāng)鎮(zhèn)，以促進(jìn)青蒿種植技術(shù)的推廣和基地的擴(kuò)大。2004年，酉陽人工種植青蒿的面積達(dá)到了1萬畝，加上野生青蒿，基本滿足了本年度的市場需求。如今，全縣22個鄉(xiāng)鎮(zhèn)2萬農(nóng)戶5萬勞動力都掌握了青蒿的種植技術(shù)，全球80%的青蒿產(chǎn)自酉陽。2006年，酉陽全縣青蒿種植面積已擴(kuò)大到15萬畝以上，以滿足全球?qū)τ谇噍镱愃幬锏男枨?。從青蒿中提取青蒿素的方法是以萃取原理為基礎(chǔ)，主要有乙醚浸提法和溶劑汽油浸提法。揮發(fā)油主要采用水蒸氣蒸餾提取，減壓蒸餾分離，其工藝為:投料-加水-蒸餾-冷卻-油水分離-精油;非揮發(fā)性成分主要采用有機溶劑提取，柱層析及重結(jié)晶分離，基本工藝為:干燥-破碎-浸泡、萃取(反復(fù)進(jìn)行)-濃縮提取液-粗品-精制。化學(xué)合成半合成路線:從青蒿酸為原料出發(fā)，經(jīng)過五步反應(yīng)得到青蒿素，總得率約為35~50%。第一步:青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下與甲醇反應(yīng)，再在氯化鎳存在的條件下，被硼氫化鈉選擇性還原得到二氫青蒿酸甲酯;第二步:二氫青蒿酸甲酯在四氫呋喃或乙醚溶液中用氫化鋁鋰還原成青蒿醇;第三步:青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯化碳溶液中被臭氧氧化后得到過氧化物，抽干后再在二甲苯中用對甲苯磺酸處理得到環(huán)狀烯醚;第四步:環(huán)狀烯醚溶解于溶劑中，在光敏劑玫瑰紅/亞甲基藍(lán)/竹紅菌素等存在下進(jìn)行光氧化合生成二氧四環(huán)中間體，再用酸處理得到脫羧青蒿素;第五步:脫羧青蒿素在四氧化釕氧化體系或鉻酸類氧化劑的作用下氧化得到青蒿素。全合成路線:可由多種路線對青蒿素進(jìn)行全合成。如Schmil等1983年報道了一條應(yīng)用關(guān)鍵化合物烯醇醚在低溫下的光氧化反應(yīng)引進(jìn)過氧基的全合成路線，反應(yīng)以(-)-2-異薄荷醇為原料，保留原料中的六元環(huán)，環(huán)上三條側(cè)鏈烷基化，形成中間體，最后環(huán)合成含過氧橋的倍半萜內(nèi)酯。許杏祥等于1986年報道了青蒿素的化學(xué)合成途徑，其合成以R-(+)-2香草醛為原料，經(jīng)十四步合成青蒿素。折疊生物合成青蒿素等倍半萜類的生物合成在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行，途徑屬于植物類異戊二烯代謝途徑，可分為三大步:由乙酸形成FPP，合成倍半萜，再內(nèi)酯化形成青蒿素。:FPP→4,11-二烯倍半萜→青蒿酸→二氫青蒿酸→二氧青蒿酸過氧化物→青蒿素。在青蒿芽、青蒿毛狀根和青蒿發(fā)根農(nóng)桿菌等培養(yǎng)體系中進(jìn)行的青蒿素合成技術(shù)極有可能被應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。青蒿素是從植物黃花蒿莖葉中提取的有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯藥物。其對鼠瘧原蟲紅內(nèi)期超微結(jié)構(gòu)的影響，主要是瘧原蟲膜系結(jié)構(gòu)的改變，該藥首先作用于食物泡膜、表膜、線粒體，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，此外對核內(nèi)染色質(zhì)也有一定的影響。提示青蒿素的作用方式主要是干擾表膜-線粒體的功能?？赡苁乔噍锼刈饔糜谑澄锱菽ぃ瑥亩钄嗔藸I養(yǎng)瘧原蟲攝取的最早階段，使瘧原蟲較快出現(xiàn)氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲體外，使瘧原蟲損失大量胞漿而死亡。體外培養(yǎng)的惡性瘧原蟲對氚標(biāo)記的異亮氨酸的攝入情況也顯示其起始作用方式可能是抑制原蟲蛋白合成。饒毅稱:"青蒿不僅記載于古代中藥書中，而且在1950年代和1960年代，中國民間也有使用的記錄。"有資料顯示，江蘇高郵市一直有使用青蒿治瘧疾的做法。雙氫青蒿素發(fā)明人李英回憶稱，1958年高郵就有用青蒿氽湯治療瘧疾的記錄，在1969年，當(dāng)?shù)剞r(nóng)村醫(yī)生和群眾還利用當(dāng)?shù)厍噍镩_展瘧疾的群防群治，取得了"良好的效果"--70年代的某些實驗顯示，某些提取工藝不存在提取溫度超過60ºC