1型糖尿病的發(fā)病原因

1型糖尿病的發(fā)病原因1型糖尿病確切的病因及發(fā)病機制尚不十分清楚，其病因乃遺傳和環(huán)境因素的共同參與。主要由于免疫介導(dǎo)的胰島B細(xì)胞的選擇性破壞所致。遺傳因素(1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究報告雙親有糖尿病史，其子女1型糖尿病發(fā)病率為4%~11%;兄弟姐妹間1型糖尿病的家族聚集的發(fā)病率為6%~11%;同卵雙生子1型糖尿病發(fā)生的一致性不到50%。(2)HLA與1型糖尿?。喝祟惏准?xì)胞抗原(HLA)基因位于第6對染色體短臂上，為一組密切連鎖的基因群，HLA由I、IIJII3類基因編碼。類基因區(qū)域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C和其他一些功能未明的基因及假基因，其編碼的抗原分子存在于全部有核細(xì)胞的表面，負(fù)責(zé)遞呈外來抗原給CD8的T淋巴細(xì)胞;11類基因區(qū)域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3個亞區(qū)，分別編碼DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴細(xì)胞及抗原遞呈細(xì)胞表面，負(fù)責(zé)遞呈抗原給CD4細(xì)胞川I類基因區(qū)域編碼包括某些補體成分在內(nèi)的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、腫瘤壞死因子(TNF)和熱休克蛋白(HSP)等。HLA通過主要組織相溶性復(fù)合體(MHC)限制，參與T淋巴細(xì)胞識別抗原和其他免疫細(xì)胞的相互作用，以及自身耐受的形成和維持，在識別自身和異己、誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等多個方面均具有重要作用?？梢?，HLA在許多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的發(fā)生有相關(guān)性?，F(xiàn)已證實某些HIA與1型糖尿病的發(fā)生有強烈的相關(guān)性。在一個有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機會為5%~10%，而非HLA相同的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機會不到1%。在高加索人口中，95%1型糖尿病患者擁有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者為45%~50%;HLA-DR2對避免1型糖尿病的發(fā)生有保護作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特異性的標(biāo)志，決定B細(xì)胞對自身免疫破壞的易感性和抵抗性。有報告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中，幾乎70%發(fā)現(xiàn)有HLA-DQw3.2，而保護基因HLA-DQw3.1則岀現(xiàn)在DR4對照者。研究發(fā)現(xiàn)如果兩個等位DQB鏈的第57位被天門冬氨酸占位，一般將不易發(fā)生自身免疫性糖尿病，若兩個等位點均為非天門冬氨酸則對1型糖尿病強烈易感，HLA-DQA1鏈第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQR1鏈57位為非天門冬氨酸純合子和HLA-DQA1鏈52位精氨酸純合子的個體患1型糖尿病的相對危險性最高°DQB鏈的45位氨基酸對抗原決定簇的免疫識別為DQw3.2而不是DQw3.1o上述發(fā)現(xiàn)可能解釋HIA-DQ和HLA-DR位點的聯(lián)合岀現(xiàn)較單獨岀現(xiàn)表現(xiàn)對1型糖尿病有更高的危險性。HLA與1型糖尿病亞型：按照HLA表現(xiàn)型對1型糖尿病亞型化，對臨床和病因的區(qū)別是有意義的。一般認(rèn)為若HLA表現(xiàn)為HLA-DR3/DR3將導(dǎo)致原發(fā)性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原發(fā)性環(huán)境因素為主要誘因，結(jié)果為繼發(fā)性自身免疫反應(yīng)。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾?。ㄈ缒I上腺皮質(zhì)功能不足、橋本甲狀腺炎等），并以女性多見，起病年齡較大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者與其他免疫內(nèi)分泌疾病幾乎無關(guān)，以男性多見，起病年齡較輕。有報告745例1~19歲起病的1型糖尿病患者，根據(jù)HLA分型顯示：HLA-DR3患者較HLA-DR4患者起病時病情較輕，酮尿輕，隨后部分緩解的傾向大。環(huán)境因素1型糖尿病發(fā)生常與某些感染有關(guān)或感染后隨之發(fā)生。常見的感染原有腮腺炎病毒、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、腦炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病發(fā)生的易感性或抵抗性可能由先天決定。若兩個人（如同胞兄弟或姐妹）暴露于同樣的病毒感染，可能表現(xiàn)為病毒抗體的相同升高，然而糖尿病可能僅在一個人身上發(fā)生，這可能是由于內(nèi)在的遺傳易感因素的差異。易感性可能意味B細(xì)胞對某一病毒特定劑量的敏感性;或?qū)δ骋槐磉_(dá)在B細(xì)胞病毒抗原或輕微B細(xì)胞損害過程中釋放的自身抗原發(fā)生自身免疫反應(yīng)的傾向性。最近有一些研究報告出生后3個月內(nèi)用牛奶或牛奶制品配方喂養(yǎng)的兒童發(fā)生1型糖尿病的危險性較高，引起不少關(guān)注。研究認(rèn)為牛奶中某些蛋白質(zhì)成分可能是導(dǎo)致糖尿病的因素之一，如牛血清白蛋白，已在大多數(shù)1型糖尿病患者體內(nèi)檢測到針對牛血清蛋白的抗體，該抗體能與胰島B細(xì)胞溶解物中的分子量69000蛋白質(zhì)發(fā)生沉淀?？贵w的產(chǎn)生被認(rèn)為是由于嬰幼兒腸道通透性允許蛋白質(zhì)進入循環(huán)，被當(dāng)成外來抗原誘導(dǎo)體液免疫產(chǎn)生。胰島B細(xì)胞69000蛋白質(zhì)交叉的體液和細(xì)胞免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致B細(xì)胞破壞。另2種蛋白為B乳球蛋白和酪蛋白，亦被認(rèn)為是1型糖尿病的獨立危險因素。也有推測應(yīng)用較高熱量配方的牛奶喂養(yǎng)嬰兒可在幼年期引起胰島素分泌升高和胰島B細(xì)胞抗原遞呈作用增強。但也有認(rèn)為牛奶與1型糖尿病的關(guān)系不明確，有關(guān)牛奶蛋白作為1型糖尿病的始發(fā)因素仍有較大的爭論，有待更進一步研究。遺傳-環(huán)境因素相互作用遺傳和環(huán)境因素對某個體1型糖尿病發(fā)病的影響程度不一。有關(guān)環(huán)境因素如何啟動胰島B細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)過程仍不完全清楚，一般情況下，人類l型糖尿病需要易感性的遺傳背景，即一些環(huán)境物質(zhì)誘發(fā)具有遺傳易感性個體B細(xì)胞發(fā)生自身免疫。假說：一旦環(huán)境因素對B細(xì)胞的損害超過個體遺傳決定的B細(xì)胞損害的耐受程度，此時便發(fā)生1型糖尿病。環(huán)境因素通過釋放細(xì)胞因子如白介素-1(IL-1)或腫瘤壞死因子-a(TNF-a)等特異或非特異性損害B細(xì)胞。遺傳因素起到允許作用和決定B細(xì)胞最初損害自身免疫啟動的易感性。罕見的情況是：特異性B細(xì)胞毒物質(zhì)跨過自身免疫導(dǎo)致B細(xì)胞大量受損。比較常見的情況是：反復(fù)的B細(xì)胞損傷在遺傳易感的個體中誘發(fā)繼發(fā)性抗B細(xì)胞自身免疫;如此自身免疫亦可能在無環(huán)境因素的參與下而自發(fā)發(fā)生。B細(xì)胞死亡的最終共同途徑可能來自產(chǎn)生的過多氧自由基或NO對B細(xì)胞的破壞。2型糖尿病的病因不是十分明確，現(xiàn)一般認(rèn)為是具有強烈的遺傳或為多基因遺傳異質(zhì)性疾病，環(huán)境因素有肥胖、活動量不足