急性肺損傷的修復(fù)和重塑的機(jī)制進(jìn)展課件

急性肺損傷修復(fù)及重塑機(jī)制的進(jìn)展2010級(jí)博士研究生朱蓉急性肺損傷修復(fù)及重塑機(jī)制的進(jìn)展2010級(jí)博士研究生朱蓉1主要內(nèi)容背景ALI/ARDS修復(fù)和重塑相關(guān)因素修復(fù)與重塑的機(jī)制纖維化與抗纖維化總結(jié)主要內(nèi)容背景2背景ARDS:themostsevereALIARDS：肺泡毛細(xì)血管損傷——纖維增生ARDS死亡率為40%，55%死亡患者尸檢可見較大范圍的肺纖維化——修復(fù)失調(diào)可能為發(fā)病和死亡的重要原因炎癥是肺纖維化的一個(gè)關(guān)鍵的決定性因素大量證據(jù)表明纖維化可能是ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且是可自主調(diào)節(jié)的，提示我們有必要也對(duì)它進(jìn)行干預(yù)背景3背景目前在此方面的研究還較為有限細(xì)胞及可溶性因子細(xì)胞凋亡、細(xì)胞再聚集及基質(zhì)沉積背景目前在此方面的研究還較為有限4炎癥與纖維增生ARDS三個(gè)不同的階段：炎癥或滲出、增生和纖維化早期有纖維化，后期也有炎性因子滲出，是互相交錯(cuò)的過程最佳修復(fù)：短暫的液絲基質(zhì)沉積在基底膜上為細(xì)胞粘附、擴(kuò)展及遷移提供了一個(gè)平臺(tái)病理性纖維化：持續(xù)的肺損傷—基質(zhì)形成—激活炎癥反應(yīng)—成纖維細(xì)胞遷移、增生—結(jié)締組織增生—持久的基質(zhì)重塑炎癥與纖維增生ARDS三個(gè)不同的階段：炎癥或滲出、增生和纖維5炎癥與纖維增生病理性修復(fù)的特點(diǎn)：炎癥凝塊的纖溶障礙、成纖維細(xì)胞增生、血管生成異常和肺實(shí)質(zhì)變形還包括肺泡閉塞、功能肺泡毛細(xì)血管丟失—最終導(dǎo)致纖維化呼吸衰竭—預(yù)后不良炎癥與纖維增生病理性修復(fù)的特點(diǎn)：炎癥凝塊的纖溶障礙、成纖維細(xì)6ALI修復(fù)相關(guān)因素細(xì)胞部分：肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞（上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞）激活的中性粒細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞相關(guān)因子IL-1β花生四烯酸代謝產(chǎn)物TGF-βALI修復(fù)相關(guān)因素細(xì)胞部分：7急性肺損傷的修復(fù)和重塑的機(jī)制進(jìn)展課件8肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞有效的肺泡上皮修復(fù)可減輕纖維化進(jìn)展——完整的肺泡上皮層可抑制成纖維細(xì)胞增生和基質(zhì)沉積上皮增生能力下降、凋亡改變或肺泡祖細(xì)胞無效的遷移和分化——導(dǎo)致上皮再生障礙肺泡Ⅱ型細(xì)胞及其它細(xì)胞(包括間質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）的協(xié)調(diào)和交互作用肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞有效的肺泡上皮修復(fù)可減輕纖維化進(jìn)展——完整的肺泡上9肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞“Lossoffunction”無效的修復(fù)及病理性纖維化：嚴(yán)重的肺泡膜脫落——上皮細(xì)胞凋亡、壞死——失控——喪失功能“gainoffunction”持續(xù)的外源性刺激——成纖維細(xì)胞增生能力增強(qiáng)肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞“Lossoffunction”10上皮損傷及再生肺泡重塑關(guān)鍵——肺泡Ⅱ型細(xì)胞遷移、增殖和再生——重新封閉裸露的肺泡表面肺損傷后正常休眠的肺泡Ⅱ型細(xì)胞可暫時(shí)性增生并表達(dá)大量的細(xì)胞周期因子，同時(shí)可分泌和激活基質(zhì)金屬酶上皮損傷及再生肺泡重塑關(guān)鍵——肺泡Ⅱ型細(xì)胞遷移、增殖和再生—11上皮損傷及再生有證據(jù)表明：上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為可分泌基質(zhì)的成纖維細(xì)胞及纖維母細(xì)胞來增加基質(zhì)的轉(zhuǎn)換——肺損傷后重塑的機(jī)制研究表明信號(hào)通路在肺損傷后肺修復(fù)、重塑和再生中起重要作用有哪幾條：上皮損傷及再生有證據(jù)表明：上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為可分泌基質(zhì)的成纖維12上皮損傷及再生另外一個(gè)重要過程是：細(xì)胞再生內(nèi)環(huán)鏡穩(wěn)定狀態(tài)：有充足的局部祖細(xì)胞來替代凋亡的上皮細(xì)胞肺損傷后——局部祖細(xì)胞耗竭——循環(huán)的祖細(xì)胞被募集骨髓來源的基質(zhì)細(xì)胞也可分化為肺上皮細(xì)胞上皮損傷及再生另外一個(gè)重要過程是：細(xì)胞再生13凋亡在修復(fù)和重塑中的作用凋亡可有利可有害——主要看細(xì)胞類型、環(huán)境和時(shí)限成纖維細(xì)胞及炎癥細(xì)胞凋亡可能有利肺泡Ⅱ型細(xì)胞過多凋亡——導(dǎo)致肺泡隔的破壞和肺泡修復(fù)的“臺(tái)架”消失凋亡在修復(fù)和重塑中的作用凋亡可有利可有害——主要看細(xì)胞類型、14凋亡在修復(fù)和重塑中的作用肺泡Ⅱ型細(xì)胞凋亡在肺纖維化的初期和進(jìn)展階段均存在過多的肺泡Ⅱ型細(xì)胞主要是通過凋亡來實(shí)現(xiàn)重吸收Ⅱ型細(xì)胞凋亡——主要是Fas配體通路ANGⅡ可促進(jìn)肺泡Ⅱ型細(xì)胞凋亡凋亡在修復(fù)和重塑中的作用肺泡Ⅱ型細(xì)胞凋亡在肺纖維化的初期和進(jìn)15中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物急性炎癥的標(biāo)志：中性粒細(xì)胞滲出ARDS患者中可檢測出過多的中性粒細(xì)胞產(chǎn)物（包括彈性蛋白酶、膠原酶、活性氧族和細(xì)胞活素）然而在肺損傷發(fā)展過程中，中性粒細(xì)胞并不一定是必需的（中性粒細(xì)胞減少患者及去除中性粒細(xì)胞動(dòng)物模型）中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物急性炎癥的標(biāo)志：中性粒細(xì)胞滲出16中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物在修復(fù)階段，中性粒細(xì)胞被招驀至損傷部位可導(dǎo)致宿主防御也可促進(jìn)修復(fù)本身在博來霉素處理的中性粒細(xì)胞去除的倉鼠中，膠原合成是增加的體外研究表明：中性粒細(xì)胞防御因子可以促進(jìn)人類肺泡上皮增殖和上皮損傷的愈合——中性粒細(xì)胞在修復(fù)及重塑中起一定作用中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物在修復(fù)階段，中性粒細(xì)胞被招驀至損傷部位可導(dǎo)17中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物也有不利的一面中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可以破壞肺泡上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可致粘蛋白產(chǎn)生增多粘液增多可致氣道阻塞和重塑而最終導(dǎo)致慢性纖維增生及炎癥性肺病，死亡率增高中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物也有不利的一面18單核吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞分泌大量的促炎因子（IL-1β、IL-4和IL-13）和生長因子（TGF-β、TGF-α、PDGF、成纖維細(xì)胞生長因子、IGF-1和其它上皮生長因子類似分子）這些肽生長因子可影響間質(zhì)細(xì)胞遷移、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積——在肺纖維化過程中起重要作用單核吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞分泌大量的促炎因子（IL-1β、IL19單核吞噬細(xì)胞機(jī)械通氣所致的肺損傷可明顯激活肺泡巨噬細(xì)胞并使其分泌炎癥調(diào)節(jié)因子肺泡巨噬細(xì)胞缺失可導(dǎo)致肺損傷參數(shù)的惡化——在肺修復(fù)中起潛在的保護(hù)作用單核吞噬細(xì)胞機(jī)械通氣所致的肺損傷可明顯激活肺泡巨噬細(xì)胞并使其20可溶性細(xì)胞因子IL-1β早期ALI患者BAL中IL-1β增多并可誘導(dǎo)膠原合成較高水平也可通過誘導(dǎo)PGE2產(chǎn)生來抑制成纖維細(xì)胞增殖PGE2還可以部分被IL-1Ra（IL-1受體拮抗劑）來誘導(dǎo)產(chǎn)生可溶性細(xì)胞因子IL-1β21可溶性部分IL-1β最有力的證據(jù)：實(shí)驗(yàn)中短暫的IL-1β過表達(dá)可誘導(dǎo)組織損傷，繼之產(chǎn)生PDGF和TGF-β——最終導(dǎo)致肺纖維化——可能創(chuàng)造了促進(jìn)纖維增生及基質(zhì)沉積的環(huán)境可溶性部分IL-1β22可溶性部分花生四烯酸代謝產(chǎn)物COX-2缺陷鼠易致肺纖維化單核趨化因子受體2（CCR2）缺陷鼠對(duì)肺纖維化有保護(hù)作用，機(jī)制可能與產(chǎn)生PGE2有關(guān)PGE2可抑制間充質(zhì)細(xì)胞對(duì)增生細(xì)胞因子的反應(yīng)PGE2和氮氧化合物——通過抑制成纖維細(xì)胞來抑制膠原的收縮——抑制重塑可溶性部分花生四烯酸代謝產(chǎn)物23可溶性部分花生四烯酸代謝產(chǎn)物但最近研究對(duì)PGE2降低肺纖維化產(chǎn)生質(zhì)疑：在PGE2和4受體缺陷的的小鼠模型中，博來霉素并沒有誘導(dǎo)肺纖維化的發(fā)生可溶性部分花生四烯酸代謝產(chǎn)物24可溶性部分TGF-β在ALI中TGF-β1基因上調(diào)TGF-β激活——細(xì)胞因子減少，促進(jìn)成纖維細(xì)胞招募，成肌纖維細(xì)胞分化，刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白TGF-β可抑制博來霉素及大腸埃希氏菌所誘導(dǎo)的野生型小鼠模型的肺水腫TGF-β在肺的纖維化中起著關(guān)鍵的作用可溶性部分TGF-β25修復(fù)及重塑的機(jī)制肺外及肺內(nèi)損傷所致的ARDS的肺部病理是不同的肺部直接損傷：病理變化主要在上皮組織肺外損傷：則是在內(nèi)皮組織修復(fù)及重塑的機(jī)制肺外及肺內(nèi)損傷所致的ARDS的肺部病理是不同26急性肺損傷的修復(fù)和重塑的機(jī)制進(jìn)展課件27纖維化與抗纖維化凝血——纖溶系統(tǒng)清除與重吸收腎素與血管緊張素系統(tǒng)纖維化與抗纖維化凝血——纖溶系統(tǒng)28凝血-纖溶系統(tǒng)纖溶酶原活化因子抑制劑1基因（PAI-1）敲除小鼠可以免受博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化纖溶酶原活化因子尿激酶（uPA）可C促進(jìn)基底膜沉著的液絲溶解，從而抑制肺纖維化的進(jìn)展纖溶酶原活化因子受體1（PAR-1）表達(dá)可以增強(qiáng)對(duì)肺損傷的反應(yīng)并可直接抑制凝血酶來減輕肺纖維化凝血-纖溶系統(tǒng)纖溶酶原活化因子抑制劑1基因（PAI-1）敲除29凝血-纖溶系統(tǒng)凝血酶和Xa有潛在促纖維化效應(yīng)——是通過PAR-1的蛋白水解效應(yīng)和產(chǎn)生促纖維化調(diào)節(jié)因子來實(shí)現(xiàn)的總之，uPAR/PAI-1系統(tǒng)和整合素共同調(diào)節(jié)細(xì)胞和細(xì)胞間基質(zhì)的相互作用凝血-纖溶系統(tǒng)凝血酶和Xa有潛在促纖維化效應(yīng)——是通過PAR30清除與重吸收細(xì)胞外基質(zhì)不平衡是肺損傷的標(biāo)志持續(xù)的炎癥和纖維增生可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)清除障礙基質(zhì)金屬蛋白酶及它的抑制劑在基質(zhì)降解中起著關(guān)鍵作用清除與重吸收細(xì)胞外基質(zhì)不平衡是肺損傷的標(biāo)志31清除與重吸收基質(zhì)（hyaluronan，透明質(zhì)酸)的轉(zhuǎn)換與肺損傷的發(fā)病機(jī)制有關(guān)從細(xì)胞外液體清除透明質(zhì)酸主要是通過巨噬細(xì)胞清道夫受體CD44來完成的在博來霉素致ALI模型中，雙敲除Toll受體2和4（主要的先天的免疫受體）基因或MyD88會(huì)加重肺組織中基質(zhì)的增厚并增高BAL中蛋白含量。清除與重吸收基質(zhì)（hyaluronan，透明質(zhì)酸)的轉(zhuǎn)換與肺32腎素血管緊張素在肺重塑中的作用ANGⅡ可被局部腎素血管緊張素系統(tǒng)激活，它在肺修復(fù)及重塑中是一個(gè)非常重要的調(diào)節(jié)因子已經(jīng)獲得較多的關(guān)注部分是通過TGF-β調(diào)節(jié)機(jī)制來實(shí)現(xiàn)的腎素血管緊張素在肺重塑中的作用ANGⅡ可被局部腎素血管緊張素33腎素血管緊張素在肺重塑中的作用ACEI可以減輕上皮激活及膠原沉積可能是通過減少上皮細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)的ANGⅡ擔(dān)任肺泡上皮細(xì)胞的促凋亡因子的角色是通過AT-1受體來起作用的總之大量證據(jù)表明：在肺損傷中，ANGⅡ可通過激活成纖維細(xì)胞來增加膠原沉積腎素血管緊張素在肺重塑中的作用ACEI可以減輕上皮激活及膠原34總結(jié)關(guān)鍵點(diǎn)ARDS的纖維增生和炎癥不是按順序發(fā)生的，也不是平行進(jìn)行的而是有許多相互交錯(cuò)過程的共同結(jié)果，并且在肺損傷的起始即立即發(fā)生是受到遺傳、基因和環(huán)境因子的共同調(diào)節(jié)將來有望能發(fā)掘出潛在的早期治療肺損傷的措施總結(jié)關(guān)鍵點(diǎn)ARDS的纖維增生和炎癥不是按順序發(fā)生的，也不是平35thankyouverymuchthankyouverymuch36急性肺損傷修復(fù)及重塑機(jī)制的進(jìn)展2010級(jí)博士研究生朱蓉急性肺損傷修復(fù)及重塑機(jī)制的進(jìn)展2010級(jí)博士研究生朱蓉37主要內(nèi)容背景ALI/ARDS修復(fù)和重塑相關(guān)因素修復(fù)與重塑的機(jī)制纖維化與抗纖維化總結(jié)主要內(nèi)容背景38背景ARDS:themostsevereALIARDS：肺泡毛細(xì)血管損傷——纖維增生ARDS死亡率為40%，55%死亡患者尸檢可見較大范圍的肺纖維化——修復(fù)失調(diào)可能為發(fā)病和死亡的重要原因炎癥是肺纖維化的一個(gè)關(guān)鍵的決定性因素大量證據(jù)表明纖維化可能是ARDS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且是可自主調(diào)節(jié)的，提示我們有必要也對(duì)它進(jìn)行干預(yù)背景39背景目前在此方面的研究還較為有限細(xì)胞及可溶性因子細(xì)胞凋亡、細(xì)胞再聚集及基質(zhì)沉積背景目前在此方面的研究還較為有限40炎癥與纖維增生ARDS三個(gè)不同的階段：炎癥或滲出、增生和纖維化早期有纖維化，后期也有炎性因子滲出，是互相交錯(cuò)的過程最佳修復(fù)：短暫的液絲基質(zhì)沉積在基底膜上為細(xì)胞粘附、擴(kuò)展及遷移提供了一個(gè)平臺(tái)病理性纖維化：持續(xù)的肺損傷—基質(zhì)形成—激活炎癥反應(yīng)—成纖維細(xì)胞遷移、增生—結(jié)締組織增生—持久的基質(zhì)重塑炎癥與纖維增生ARDS三個(gè)不同的階段：炎癥或滲出、增生和纖維41炎癥與纖維增生病理性修復(fù)的特點(diǎn)：炎癥凝塊的纖溶障礙、成纖維細(xì)胞增生、血管生成異常和肺實(shí)質(zhì)變形還包括肺泡閉塞、功能肺泡毛細(xì)血管丟失—最終導(dǎo)致纖維化呼吸衰竭—預(yù)后不良炎癥與纖維增生病理性修復(fù)的特點(diǎn)：炎癥凝塊的纖溶障礙、成纖維細(xì)42ALI修復(fù)相關(guān)因素細(xì)胞部分：肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞（上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞）激活的中性粒細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞相關(guān)因子IL-1β花生四烯酸代謝產(chǎn)物TGF-βALI修復(fù)相關(guān)因素細(xì)胞部分：43急性肺損傷的修復(fù)和重塑的機(jī)制進(jìn)展課件44肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞有效的肺泡上皮修復(fù)可減輕纖維化進(jìn)展——完整的肺泡上皮層可抑制成纖維細(xì)胞增生和基質(zhì)沉積上皮增生能力下降、凋亡改變或肺泡祖細(xì)胞無效的遷移和分化——導(dǎo)致上皮再生障礙肺泡Ⅱ型細(xì)胞及其它細(xì)胞(包括間質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞）的協(xié)調(diào)和交互作用肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞有效的肺泡上皮修復(fù)可減輕纖維化進(jìn)展——完整的肺泡上45肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞“Lossoffunction”無效的修復(fù)及病理性纖維化：嚴(yán)重的肺泡膜脫落——上皮細(xì)胞凋亡、壞死——失控——喪失功能“gainoffunction”持續(xù)的外源性刺激——成纖維細(xì)胞增生能力增強(qiáng)肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞“Lossoffunction”46上皮損傷及再生肺泡重塑關(guān)鍵——肺泡Ⅱ型細(xì)胞遷移、增殖和再生——重新封閉裸露的肺泡表面肺損傷后正常休眠的肺泡Ⅱ型細(xì)胞可暫時(shí)性增生并表達(dá)大量的細(xì)胞周期因子，同時(shí)可分泌和激活基質(zhì)金屬酶上皮損傷及再生肺泡重塑關(guān)鍵——肺泡Ⅱ型細(xì)胞遷移、增殖和再生—47上皮損傷及再生有證據(jù)表明：上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為可分泌基質(zhì)的成纖維細(xì)胞及纖維母細(xì)胞來增加基質(zhì)的轉(zhuǎn)換——肺損傷后重塑的機(jī)制研究表明信號(hào)通路在肺損傷后肺修復(fù)、重塑和再生中起重要作用有哪幾條：上皮損傷及再生有證據(jù)表明：上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為可分泌基質(zhì)的成纖維48上皮損傷及再生另外一個(gè)重要過程是：細(xì)胞再生內(nèi)環(huán)鏡穩(wěn)定狀態(tài)：有充足的局部祖細(xì)胞來替代凋亡的上皮細(xì)胞肺損傷后——局部祖細(xì)胞耗竭——循環(huán)的祖細(xì)胞被募集骨髓來源的基質(zhì)細(xì)胞也可分化為肺上皮細(xì)胞上皮損傷及再生另外一個(gè)重要過程是：細(xì)胞再生49凋亡在修復(fù)和重塑中的作用凋亡可有利可有害——主要看細(xì)胞類型、環(huán)境和時(shí)限成纖維細(xì)胞及炎癥細(xì)胞凋亡可能有利肺泡Ⅱ型細(xì)胞過多凋亡——導(dǎo)致肺泡隔的破壞和肺泡修復(fù)的“臺(tái)架”消失凋亡在修復(fù)和重塑中的作用凋亡可有利可有害——主要看細(xì)胞類型、50凋亡在修復(fù)和重塑中的作用肺泡Ⅱ型細(xì)胞凋亡在肺纖維化的初期和進(jìn)展階段均存在過多的肺泡Ⅱ型細(xì)胞主要是通過凋亡來實(shí)現(xiàn)重吸收Ⅱ型細(xì)胞凋亡——主要是Fas配體通路ANGⅡ可促進(jìn)肺泡Ⅱ型細(xì)胞凋亡凋亡在修復(fù)和重塑中的作用肺泡Ⅱ型細(xì)胞凋亡在肺纖維化的初期和進(jìn)51中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物急性炎癥的標(biāo)志：中性粒細(xì)胞滲出ARDS患者中可檢測出過多的中性粒細(xì)胞產(chǎn)物（包括彈性蛋白酶、膠原酶、活性氧族和細(xì)胞活素）然而在肺損傷發(fā)展過程中，中性粒細(xì)胞并不一定是必需的（中性粒細(xì)胞減少患者及去除中性粒細(xì)胞動(dòng)物模型）中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物急性炎癥的標(biāo)志：中性粒細(xì)胞滲出52中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物在修復(fù)階段，中性粒細(xì)胞被招驀至損傷部位可導(dǎo)致宿主防御也可促進(jìn)修復(fù)本身在博來霉素處理的中性粒細(xì)胞去除的倉鼠中，膠原合成是增加的體外研究表明：中性粒細(xì)胞防御因子可以促進(jìn)人類肺泡上皮增殖和上皮損傷的愈合——中性粒細(xì)胞在修復(fù)及重塑中起一定作用中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物在修復(fù)階段，中性粒細(xì)胞被招驀至損傷部位可導(dǎo)53中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物也有不利的一面中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可以破壞肺泡上皮細(xì)胞中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶可致粘蛋白產(chǎn)生增多粘液增多可致氣道阻塞和重塑而最終導(dǎo)致慢性纖維增生及炎癥性肺病，死亡率增高中性粒細(xì)胞及其產(chǎn)物也有不利的一面54單核吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞分泌大量的促炎因子（IL-1β、IL-4和IL-13）和生長因子（TGF-β、TGF-α、PDGF、成纖維細(xì)胞生長因子、IGF-1和其它上皮生長因子類似分子）這些肽生長因子可影響間質(zhì)細(xì)胞遷移、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)沉積——在肺纖維化過程中起重要作用單核吞噬細(xì)胞單核吞噬細(xì)胞分泌大量的促炎因子（IL-1β、IL55單核吞噬細(xì)胞機(jī)械通氣所致的肺損傷可明顯激活肺泡巨噬細(xì)胞并使其分泌炎癥調(diào)節(jié)因子肺泡巨噬細(xì)胞缺失可導(dǎo)致肺損傷參數(shù)的惡化——在肺修復(fù)中起潛在的保護(hù)作用單核吞噬細(xì)胞機(jī)械通氣所致的肺損傷可明顯激活肺泡巨噬細(xì)胞并使其56可溶性細(xì)胞因子IL-1β早期ALI患者BAL中IL-1β增多并可誘導(dǎo)膠原合成較高水平也可通過誘導(dǎo)PGE2產(chǎn)生來抑制成纖維細(xì)胞增殖PGE2還可以部分被IL-1Ra（IL-1受體拮抗劑）來誘導(dǎo)產(chǎn)生可溶性細(xì)胞因子IL-1β57可溶性部分IL-1β最有力的證據(jù)：實(shí)驗(yàn)中短暫的IL-1β過表達(dá)可誘導(dǎo)組織損傷，繼之產(chǎn)生PDGF和TGF-β——最終導(dǎo)致肺纖維化——可能創(chuàng)造了促進(jìn)纖維增生及基質(zhì)沉積的環(huán)境可溶性部分IL-1β58可溶性部分花生四烯酸代謝產(chǎn)物COX-2缺陷鼠易致肺纖維化單核趨化因子受體2（CCR2）缺陷鼠對(duì)肺纖維化有保護(hù)作用，機(jī)制可能與產(chǎn)生PGE2有關(guān)PGE2可抑制間充質(zhì)細(xì)胞對(duì)增生細(xì)胞因子的反應(yīng)PGE2和氮氧化合物——通過抑制成纖維細(xì)胞來抑制膠原的收縮——抑制重塑可溶性部分花生四烯酸代謝產(chǎn)物59可溶性部分花生四烯酸代謝產(chǎn)物但最近研究對(duì)PGE2降低肺纖維化產(chǎn)生質(zhì)疑：在PGE2和4受體缺陷的的小鼠模型中，博來霉素并沒有誘導(dǎo)肺纖維化的發(fā)生可溶性部分花生四烯酸代謝產(chǎn)物60可溶性部分TGF-β在ALI中TGF-β1基因上調(diào)TGF-β激活——細(xì)胞因子減少，促進(jìn)成纖維細(xì)胞招募，成肌纖維細(xì)胞分化，刺激細(xì)胞外基質(zhì)蛋白TGF-β可抑制博來霉素及大腸埃希氏菌所誘導(dǎo)的野生型小鼠模型的肺水腫TGF-β在肺的纖維化中起著關(guān)鍵的作用可溶性部分TGF-β61修復(fù)及重塑的機(jī)制肺外及肺內(nèi)損傷所致的ARDS的肺部病理是不同的肺部直接損傷：病理變化主要在上皮組織肺外損傷：則是在內(nèi)皮組織修復(fù)及重塑的機(jī)制肺外及肺內(nèi)損傷所致的ARDS的肺部病理是不同62急性肺損傷的修復(fù)和重塑的機(jī)制進(jìn)展課件63纖維化與抗纖維化凝血——纖溶系統(tǒng)清除與重吸收腎素與血管緊張素系統(tǒng)纖維化與抗纖維化凝血——纖溶系統(tǒng)64凝血-纖溶系統(tǒng)纖溶酶原活化因子抑制劑1基因（PAI-1）敲除小鼠可以免受博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化纖溶酶原活化因子尿激酶（uPA）可C促進(jìn)基底膜沉著的液絲溶解，從而抑制肺纖維化的進(jìn)展纖溶酶原活化因子受體1（PAR-1）表達(dá)可以增強(qiáng)對(duì)肺損傷的反應(yīng)并可直接抑制凝血酶來減輕肺纖維化凝血-纖溶系統(tǒng)纖溶酶原活化因子抑制劑1基因（PAI-1）敲除65凝血-纖溶系統(tǒng)凝血酶和Xa有潛在促纖維化