滲透泵型控釋制劑課件

第十二章緩（控）釋制劑第十二章緩（控）釋制劑1復習：劑型的發(fā)展與DDS劑型的發(fā)展經(jīng)歷了四個階段：第一代：普通制劑，如片劑、膠囊、注射劑、丸劑等；第二代：緩釋、腸溶制劑等，如緩釋骨架片、植入式長效制劑；第三代：控釋制劑，以及利用單克隆抗體、脂質(zhì)體、微粒和納米粒等藥物載體制備的靶向制劑，如滲透泵制劑、膜控釋制劑、脂質(zhì)體制劑等；第四代：基于體內(nèi)反饋情報靶向于細胞水平的給藥系統(tǒng)。復習：劑型的發(fā)展與DDS劑型的發(fā)展經(jīng)歷了四個階段：第一2藥物新劑型的發(fā)展趨勢：

精確給藥、定向定位給藥、按需給藥第一代與DDS的區(qū)別第一代制劑：立足于提高藥物穩(wěn)定性、促進溶出、改善制劑色香味等以提高病人順應性。DDS：第二、三、四代藥物制劑統(tǒng)稱為藥物傳遞系統(tǒng)，DDS。

目的：通過適宜的制劑手段使藥物在必要的時間內(nèi)，在適宜的部位按一定的速度釋放，并在較長時間內(nèi)維持有效的血藥濃度，或使藥物載體到達特定的靶器官釋放藥物，以減小毒副作用、提高療效。藥物新劑型的發(fā)展趨勢：第一代制劑：立足于提高藥物穩(wěn)定性3DDS的類型

速度控制型給藥系統(tǒng)：緩釋、控釋、遲釋

方向控制型給藥系統(tǒng)：藥物在體內(nèi)特定的部位釋放，如靶向、定位給藥；

應答式給藥系統(tǒng)：根據(jù)生理或病理需要而定量釋放藥物的系統(tǒng)。外調(diào)式釋藥系統(tǒng)：自調(diào)式釋藥系統(tǒng)：尿素-尿素酶體系、葡萄糖-葡萄糖酶體系、pH敏感脂質(zhì)體等。DDS的類型速度控制型給藥系統(tǒng)：緩釋、控釋、遲釋外調(diào)式4第一節(jié)概述一、含義緩釋制劑：用藥后能在機體內(nèi)緩慢釋放藥物，藥物在較長時間內(nèi)維持有效血藥濃度。釋放多符合一級或Higuchi動力學過程控釋制劑：藥物按預先設定好的程序緩慢地恒速或接近恒速釋放。釋放符合零級動力學；釋放速度僅受制劑本身設計的控制，不受外界條件，如pH、酶、胃腸蠕動等因素的控制。第一節(jié)概述一、含義5緩釋、控釋區(qū)別：體外：控釋零級釋放緩釋一級體內(nèi)：控釋比緩釋血藥濃度更加平穩(wěn)緩釋、控釋區(qū)別：6遲釋制劑：給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結腸定位制劑和脈沖制劑。

腸溶制劑：在規(guī)定的酸性介質(zhì)中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內(nèi)，于pH6.8磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑。

結腸定位制劑：于pH7.5~8.0磷酸鹽緩沖液大部分或全部釋放的制劑。

脈沖制劑：不立即釋放藥物，而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑。遲釋制劑：給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結腸定位7英文名稱國內(nèi)緩釋制劑：sustained-releasepreparations控釋制劑：controlled-releasepreparations

遲釋制劑：delayed-releasepreparations國外緩釋、控釋制劑名稱不統(tǒng)一，常用名有

extended-releasepreparations（持續(xù)釋放）,controlled-releasepreparations,sustained-releasepreparations,prolonged-actionpreparations,repeat-actionpreparation,retardpreparations,slow-releasepreparationsUSP：controlled-release,sustained-release,prolonged-release,等視同extended-release（延釋），且提出另一名詞稱為調(diào)釋制劑（modified-releasepreparations），即調(diào)節(jié)釋放速度與釋放部位的制劑，包括緩釋、控釋、遲釋制劑

英文名稱8滲透泵型控釋制劑課件9二、緩釋、控釋制劑與普通制劑比較減少服藥次數(shù)。t1/2短需頻繁給藥血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，減少不良反應緩、控釋制劑可發(fā)揮藥物的最佳治療效果；某些緩、控釋制劑可按要求定時、定位釋放，更加適合疾病的治療。二、緩釋、控釋制劑與普通制劑比較減少服藥次數(shù)。t1/2短10缺點：臨床上劑量調(diào)節(jié)靈活性較差，若出現(xiàn)副作用，不能立刻停止治療；緩釋制劑往往根據(jù)健康人群的平均動力學參數(shù)而是設計，當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案。制備昂貴緩釋、控釋制劑的劑型有：片劑、膠囊、栓劑、滲透泵制劑、透皮貼劑、植入劑、黏膜粘附劑、注射劑（如微球、納米粒、脂質(zhì)體等）缺點：緩釋、控釋制劑的劑型有：片劑、膠囊、栓劑、滲透泵制劑、11第二節(jié)緩、控釋制劑設計原則一.設計時應考慮的影響因素1.理化因素劑量單次給藥最大劑量0.5~1.0g必要時可一次服用多片，降低每片含藥量。第二節(jié)緩、控釋制劑設計原則一.設計時應考慮的影響因素12藥物的理化性質(zhì)

溶解度：<0.01mg/ml，本身緩釋；胃腸道pH影響溶解度。pKa：

油水分配系數(shù)：應適中，即可通過生物膜，又可進入血液循環(huán)。在胃腸道中穩(wěn)定性小腸中不穩(wěn)定藥物，制成緩釋制劑，生物利用度可能降低。藥物的理化性質(zhì)溶解度：<0.01mg/ml，本身緩釋132.生物因素生物半衰期半衰期太短，需加大劑量<1h，或>24h，均不宜一般，藥物釋放和吸收的時間不宜設計12h以上（藥物從口腔到回盲腸運行約8~12h），若結腸也吸收藥物，可設計24h給藥一次。2.生物因素生物半衰期半衰期太短，需加大劑量14藥物的吸收吸收速度常數(shù)應大，（吸收半衰期應<3~4h）藥物通過主動轉運吸收或吸收局限于小腸某一特定部位，不利于制成緩釋制劑。代謝腸壁酶系統(tǒng)對藥物的代謝具有飽和性；緩慢釋放，酶未飽和，則代謝量增加，生物利用度降低。藥物的吸收15二.設計要求1.藥物的選擇一般，t1/2=2~8h較合適。但未明確限定。

劑量很大、藥效劇烈、溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，抗菌效果依賴于峰濃度的抗生素藥物等，一般不宜制成緩、控釋制劑。二.設計要求1.藥物的選擇162.生物利用度

緩、控釋生物利用度一般在普通制劑的80%~120%。吸收主要在胃、小腸，12h給藥一次；結腸也吸收，可24h給藥一次。3.Cmax/mix

緩、控釋波動度應<普通制劑2.生物利用度17三.輔料1.骨架型緩釋材料

親水凝膠：遇水膨脹后，形成凝膠屏障而控制藥物釋放。天然高分子：海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠；纖維素類：HPMC、MC、HEC；非纖維多糖：殼聚糖、半乳糖甘露聚糖；乙烯聚合物：卡波普、聚乙烯醇三.輔料1.骨架型緩釋材料遇水膨脹后，形成凝膠屏障而控18

非溶蝕性（不溶性）骨架材料不溶于水的高分子聚合物；胃腸液滲入骨架材料孔隙后，藥物溶解并通過骨架中錯綜復雜的極細孔道，緩慢釋放；整個藥物的釋放過程，骨架不變，最終隨大便排出體外。EC、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物非溶蝕性（不溶性）骨架材料不溶于水的高分子聚合物；19

生物溶蝕性骨架材料本身不溶解，但在胃腸液環(huán)境中可以逐漸溶蝕的惰性蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類；蠟類：蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇；脂肪酸及其酯類：硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三脂等

生物溶蝕性骨架材料本身不溶解，但在胃腸液環(huán)境中可以逐漸202.緩釋包衣材料不溶性材料不溶于水的高分子聚合物，無毒，良好的成膜性能和機械性能，溶解能力不受pH影響；EC、CA、EudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitNE30D

2.緩釋包衣材料不溶性材料不溶于水的高分子聚合物，無21腸溶性材料CAP（在pH5.8~6.0）、HPMCP（在pH5~6）、HPMCAS（在pH5~6）丙烯酸樹脂L100（在pH>6溶解）、丙烯酸樹脂S100（在pH>7溶解）腸溶性材料CAP（在pH5.8~6.0）、HPMCP（在pH5~6）、HPMCAS（在pH5~6）丙烯酸樹脂L100（在pH>6溶解）、丙烯酸樹脂S100（在pH>7溶解）3.增稠劑水溶性高分子，溶于水，黏度增加，減慢藥物釋放

主要用于液體緩、控釋制劑明膠、聚維酮、CMC、PVA腸溶性材料CAP（在pH5.8~6.0）、HPMCP22第三節(jié)釋藥機制1.溶出機制據(jù)Noyes-Whitney方程，減慢藥物釋放可：制成溶解度小的鹽或酯與高分子化合物形成難溶性的鹽魚精蛋白鋅胰島素控制粒子大小第三節(jié)釋藥機制1.溶出機制232.擴散機制藥物首先溶解成溶液后，再從制劑中擴散出來。（1）貯庫型

包衣的片劑或微丸；

水不溶性包衣膜：符合Fick's擴散定律dQ/dt=ADKΔC/d

含水溶性孔道包衣膜：包衣液中摻入致孔劑2.擴散機制包衣的片劑或微丸；24（2）骨架型

藥物均勻分散在骨架材料中；外層藥物暴露在介質(zhì)中，先溶解，然后擴散到骨架外面。骨架內(nèi)藥物首先溶解后，通過骨架材料擴散到外面。（2）骨架型25（3）采用擴散機制實現(xiàn)緩釋可采取的具體工藝措施包衣：片、小丸；厚度、不同性質(zhì)包衣材料；制成微囊：微囊膜是半透膜；制成不溶性骨架片：制成植入劑：制成經(jīng)皮吸收制劑：制成乳劑：水溶性藥物，制成W/O乳劑；增加粘度減小擴散速度：注射劑或液體制劑（3）采用擴散機制實現(xiàn)緩釋可采取的具體工藝措施包衣：片、小丸263.溶蝕與擴散相結合：生物溶蝕性材料4.滲透壓機制以滲透壓為驅(qū)動力，控制藥物釋放，可以均勻恒速地釋放藥物，實現(xiàn)零級釋放。

片芯：水溶性藥物和水溶性聚合物

包衣：水不溶性聚合物包衣，半透膜

打孔：半透膜頂部胃腸液離子不能進入半透膜，故與pH無關。3.溶蝕與擴散相結合：生物溶蝕性材料4.滲透壓機制27親水膨脹聚合物高滲透親水物質(zhì)親水膨脹聚合物高滲透親水物質(zhì)28第四節(jié)緩控釋制劑膜控型緩、控釋制劑骨架型緩釋制劑滲透泵型控釋制劑第四節(jié)緩控釋制劑膜控型緩、控釋制劑29一、膜控型緩、控釋制劑1.含義通過包衣膜控制藥物的釋放速度、時間、部位?？蒯屇ねǔ榘胪改せ蛭⒖啄?；釋藥機制是膜腔內(nèi)的滲透壓或藥物分子的膜層中的擴散行為。片劑、顆粒、小丸、小片均可包衣；藥物性質(zhì)、包衣材料的種類、衣膜的組成、包衣厚度、包衣工藝等決定釋藥效果。一、膜控型緩、控釋制劑1.含義302.膜的組成（包衣液的組成）成膜材料包衣溶劑（成膜材料的分散介質(zhì)）增塑劑抗粘劑致孔劑其它最終達到合適的釋藥性能（滲透性）和機械性能2.膜的組成（包衣液的組成）31（1）成膜材料一般為水不溶性高分子材料，常用的有滲透型丙烯酸樹脂和乙基纖維素等EC不溶于水、胃腸液；很穩(wěn)定；理想的緩釋包衣膜可與HPMC混合，提高膜的韌性，增加光澤；市售商品Surelease和Aquacoat，均為水分散體。（1）成膜材料一般為水不溶性高分子材料，常用的有滲透型丙烯酸32聚丙烯酸樹酯類具有各種溶解性能類型的產(chǎn)品常用EudragitRL、EudragitRS醋酸纖維素聚丙烯酸樹酯類33（2）包衣溶劑（成膜材料的分散介質(zhì)）常用溶劑：水、醇類、酮類、酯類、氯化烴類；成膜材料不溶于水，而有機溶劑有毒水分散體（水為分散介質(zhì)的包衣液），效果好；膠乳：液態(tài)Surelease和Aquacoat微粉混懸液：卡樂康公司的歐巴代Ⅱ（2）包衣溶劑（成膜材料的分散介質(zhì)）常用溶劑：水、醇類、酮類34（3）增塑劑提高包衣材料的成膜能力，增加衣膜的柔韌度和強度同一種成膜材料，增塑劑選擇不同，釋藥不同；（4）致孔劑增加包衣膜的通透性，調(diào)節(jié)釋藥行為；PEG、PVP、蔗糖、HPMC、HPC（3）增塑劑提高包衣材料的成膜能力，增加衣膜的柔韌度和強度35（5）抗粘劑滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅防止包衣過程中的黏連、結塊；（5）抗粘劑363.包衣方法鍋包衣法空氣懸浮流化床包衣法：緩釋包衣常用

片劑、小丸劑、顆粒等懸浮流化，包衣液霧化噴入，同時通入熱空氣干燥。壓制包衣法：兩臺包衣壓片機熱熔包衣法：熔點較低的聚合物材料，加熱成液態(tài)，噴灑至丸芯或顆粒表面，冷卻成膜。處于研究階段3.包衣方法鍋包衣法緩釋包衣常用壓制包衣法：兩臺374.膜控型緩控釋制劑的種類微孔膜包衣片：不溶性的膜+水溶性物質(zhì)（致孔劑）；藥物可加在包衣膜內(nèi)，既做致孔劑又做速釋部分；水溶性藥物的片芯，應具有較快的溶出速度，這樣，藥物的釋放速度完全由微孔包衣膜控制，釋放速度可接近零級；包衣膜在胃腸道內(nèi)不被破壞，最后又腸道排出體外。4.膜控型緩控釋制劑的種類微孔膜包衣片：38滲透泵型控釋制劑課件39膜控釋小片小片：常規(guī)方法制粒，壓制成小片（直徑約為3mm）；膜孔釋小片用緩釋膜包衣，裝入硬膠囊內(nèi)（每粒膠囊裝幾片到20片）；同一膠囊內(nèi)可裝不同釋藥速度的膜控釋小片。膜控釋小片40腸溶膜控釋片可以做成：含藥片芯+腸溶衣+含藥糖衣層（做速釋部分）膜控型小丸丸芯（藥物、稀釋劑、黏合劑）+控釋膜（親水、不溶性、微孔膜、腸溶衣）腸溶膜控釋片41二、骨架型緩釋制劑1.原理藥物與一種或多種惰性骨架材料通過壓制或融合等特定工藝制成的固體制劑；可采用常規(guī)的生產(chǎn)設備，應用最廣泛；性質(zhì)不同的骨架材料可制成釋藥機理和行為不同的制劑；二、骨架型緩釋制劑1.原理422.親水凝膠骨架片原理：親水性聚合物，遇水膨脹，形成凝膠屏障，控制藥物溶出；釋藥機制：藥物在凝膠層的擴散+凝膠的溶蝕

水溶性藥物以藥物擴散為主，難溶性藥物以骨架溶蝕為主制備方法：多粉末直接壓片2.親水凝膠骨架片43滲透泵型控釋制劑課件44HPMC：常用K4M、K15M基本組成為：

緩釋材料為HPMC或HPMC+少量EC；

填充劑主要用乳糖、微晶纖維素；

潤濕劑多用80%以上乙醇溶液；

黏合劑多用PVP乙醇溶液；

助流劑可用二氧化硅（用于直接壓片）；

潤滑劑可用硬脂酸鎂。材料：HPMC：常用K4M、K15M材料45海藻酸鈉CarbopolCMC-Na制備方法直接壓片濕法制粒壓片海藻酸鈉463.蠟質(zhì)骨架片（溶蝕性骨架片）原理：不溶解、但可溶蝕的蠟質(zhì)材料與藥物制成。釋藥機制：溶蝕為主3.蠟質(zhì)骨架片（溶蝕性骨架片）原理：不溶解、但可溶蝕的蠟質(zhì)47滲透泵型控釋制劑課件48制備技術濕法制粒壓片溶劑蒸發(fā)技術：藥物和輔料的溶液或分散體加入熔融的蠟質(zhì)相中，蒸發(fā)除去溶劑，干燥的混合物制顆粒。熔融技術：藥物和輔料直接加入熔融的蠟質(zhì)中，鋪開冷凝、固化、粉碎，制顆粒。制備技術494.不溶性骨架片原理：消化液滲入→溶解→擴散孔道擴散為限速步驟藥物：水溶性藥物可由不同釋藥速度的顆粒壓制而成：口服后崩解為“原有”顆粒，類似膠囊。三種不同釋藥速度顆粒混合，壓片；用緩控釋材料制成的微粒壓片；骨架材料制成的小丸和空白小丸按比例混合，壓片。4.不溶性骨架片原理：消化液滲入→溶解→擴散三種不同釋505.骨架型小丸可將不同釋藥速度的小丸填充于膠囊中；類似“片劑”5.骨架型小丸可將不同釋藥速度的小丸填充于膠囊中；51三、滲透泵型控釋制劑滲透泵型控釋制劑：以滲透壓為釋藥動力，以零級釋放動力學為特征的一種釋藥系統(tǒng)。釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH、胃腸蠕動、食物等因素的影響，體內(nèi)、外相關性較好；較為理想的口服控釋制劑“特殊”的膜控型制劑三、滲透泵型控釋制劑521.滲透泵型片劑的基本組成主藥；滲透劑或滲透壓活性物質(zhì)：氯化鈉、葡萄糖、乳糖推動劑；助滲劑，吸水膨脹，產(chǎn)生推動力；聚氧乙烯、聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP、聚丙烯酸半滲透膜材：CA、EC其它：包衣液溶劑口服滲透泵片是目前應用最多的滲透泵制劑單室、多室如：非洛地平緩釋片Ⅱ/art.php?id=7871.滲透泵型片劑的基本組成53滲透泵型控釋制劑課件54滲透泵型控釋制劑課件55第五節(jié)緩控釋制劑質(zhì)量評價1.體外藥物釋放度試驗目的：模擬體內(nèi)消化道條件下（如溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速度等），對制劑進行藥物釋放速率試驗，最后制訂出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程與對產(chǎn)品進行質(zhì)量控制。試驗裝置：溶出儀第五節(jié)緩控釋制劑質(zhì)量評價1.體外藥物釋放度試驗56釋放介質(zhì)常用脫氣的新鮮純化水；0.001~0.1mol/L的鹽酸溶液；pH3~8磷酸鹽緩沖液；難溶藥物可加少量表面活性劑（不宜采用有機溶劑）體積滿足漏槽條件：一般要求釋放介質(zhì)用量應是形成藥物飽和溶液所需量的3倍；取樣時間點除遲釋制劑外，體外釋放速率試驗應能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征；全過程時間不應低于給藥間隔；累計釋放百分率達到90%以上；釋放介質(zhì)57取樣時間點累計釋放率作用0.5~2h約30%考察是否有突釋中間時間約50%確定釋藥特性最后時間>75%考察釋藥量是否完全控釋制劑還需增加2個釋藥點；取樣時間點累計釋放率作用0.5~2h約30%考察是否有突釋中58工藝的重現(xiàn)性與均一性試驗3批以上、每批6片釋藥模型的擬合零級方程、一級方程、Higuchi方程、Peppas方程滲透泵型控釋制劑課件59藥物釋放曲線的比較是反映緩控釋制劑體外釋藥行為的最重要方式；與體內(nèi)釋藥行為密切相關；不同處方的累計釋藥曲線，可判斷處方、工藝、釋放條件等因素對藥物體外釋藥行為的影響相似因子f2法藥物釋放曲線的比較602.體內(nèi)過程的評價生物利用度：制劑中的藥物被吸收進入血液的速率和程度。生物等效性：一種藥物的不同制劑在相同的試驗條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要動力學參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計學差異。緩釋、控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗應在單次給藥和多次給藥兩種條件下進行。2.體內(nèi)過程的評價生物利用度：制劑中的藥物被吸收進入血液的61參比制劑：國內(nèi)外上市的同類緩釋、控釋制劑主導產(chǎn)品；若是創(chuàng)新藥物，應選擇國內(nèi)外上市的普通制劑主導產(chǎn)品。參比制劑：國內(nèi)外上市的同類緩釋、控釋制劑主導產(chǎn)品；若是創(chuàng)新藥623.體內(nèi)-體外相關性研究含義：由制劑產(chǎn)生的生物學性質(zhì)或由生物學性質(zhì)衍生的參數(shù)（如tmaz、Cmax、AUC），與同一制劑的物理化學性質(zhì)（如體外釋藥行為）之間，建立了合理的定量關系。反映整個體外釋藥曲線與血藥濃度-時間曲線之間的關系；3.體內(nèi)-體外相關性研究含義：由制劑產(chǎn)生的生物學性質(zhì)或由生63只有當體內(nèi)外具有相關性

才能通過體外釋放曲線預測體內(nèi)情況；用體外釋放度試驗監(jiān)控生產(chǎn)過程和質(zhì)量才有意義；就可用體外釋放結果作為該產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性質(zhì)量相關的指標，也可用于處方篩選和批間質(zhì)量控制。建立和評價體內(nèi)外相關性的一個主要目的就是建立該釋放度試驗以替代人體生物等效性研究，這樣就能減少在初始審批過程中和中試放大機審批后的改變過程中所進行的生物等效性研究的數(shù)目。只有當體內(nèi)外具有相關性64第六節(jié)擇時與定位釋藥系統(tǒng)大多數(shù)以體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定為前提，設計制劑；時辰生物學、時辰病理學、時辰藥理學、時辰治療學——生物節(jié)律（周期性）哮喘：凌晨易發(fā)作；胃潰瘍：夜間增強；牙痛：夜間到凌晨明顯；血壓、心率：凌晨急劇升高第六節(jié)擇時與定位釋藥系統(tǒng)大多數(shù)以體內(nèi)環(huán)境相對穩(wěn)定為前提，65

口服擇時釋藥系統(tǒng)：根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點，按照生理和治療的需要而定時、定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。滲透泵脈沖釋藥制劑包衣脈沖釋藥制劑定時脈沖塞膠囊劑口服擇時釋藥系統(tǒng)：根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點，按照生理和治66口服定位釋藥系統(tǒng)：口服后能將藥物選擇性的輸送到胃腸道某一特定部位，以速釋或緩釋、控制藥物釋放的劑型。胃定位小腸定位結腸定位口服定位釋藥系統(tǒng)：口服后能將藥物選擇性的輸送到胃腸道某一特67一.滲透泵脈沖釋藥制劑組成：片芯、半透膜包衣層、釋藥小孔。片芯可單層或雙層美國上市的Covera-HS：鹽酸維拉帕米晚上10點服藥，次日清晨疾病即將發(fā)作時釋放出一個脈沖劑量的藥物。凌晨3點體內(nèi)的兒茶酚胺量增高。一.滲透泵脈沖釋藥制劑組成：片芯、半透膜包衣層、釋藥小孔68二.包衣脈沖釋藥制劑1.膜包衣技術膜包衣定時爆釋系統(tǒng)包衣膜溶蝕型脈沖釋藥系統(tǒng)2.壓制包衣技術3.半包衣雙層脈沖片二.包衣脈沖釋藥制劑1.膜包衣技術69三.定時脈沖塞膠囊劑三.定時脈沖塞膠囊劑70四.胃定位釋藥系統(tǒng)（胃內(nèi)滯留片)目的：促進弱酸性藥物和十二指腸段有主動轉運的藥物的吸收；提高腸道不穩(wěn)定藥物在胃的吸收；提高治療胃和十二指腸疾病；延長胃腸道滯留時間，藥物吸收完全。四.胃定位釋藥系統(tǒng)（胃內(nèi)滯留片)目的：71實現(xiàn)胃滯留的途徑

胃內(nèi)漂浮滯留胃壁粘附滯留磁導向定位滯留膨脹滯留實現(xiàn)胃滯留的途徑胃內(nèi)漂浮滯留721.胃漂浮片藥物和親水膠體及其他輔料制成；不崩解的親水凝膠骨架片?？诜罂梢跃S持自身密度小于胃內(nèi)容物密度，而在胃液中呈漂浮狀態(tài)的制劑。延緩胃排空時間5-6h，吸收時間延長；

1.胃漂浮片732胃壁粘附片屬于生物粘附片生物粘附輔料：卡波普、HPC、CMC-Na、殼聚糖可粘附于胃腸粘膜，緩慢釋放藥物。2胃壁粘附片74口瘡粘附片治療示意圖口瘡粘附片治療示意圖753.胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)制劑在胃內(nèi)膨脹，無法通過幽門，延長在胃內(nèi)時間；無法通過幽門，但又不阻塞幽門；關鍵在于選擇合適的膨脹劑。3.胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)76五.結腸定位釋藥制劑運送到回盲部后釋藥意義：提高結腸藥效；結腸給藥可避免首過效應；結腸酶活性低，利于多肽和蛋白類大分子藥物的吸收；固體制劑在結腸轉運時間很長，20~30h，便于開發(fā)緩釋制劑。五.結腸定位釋藥制劑運送到回盲部后釋藥提高結腸藥效；77EndEnd78第十二章緩（控）釋制劑第十二章緩（控）釋制劑79復習：劑型的發(fā)展與DDS劑型的發(fā)展經(jīng)歷了四個階段：第一代：普通制劑，如片劑、膠囊、注射劑、丸劑等；第二代：緩釋、腸溶制劑等，如緩釋骨架片、植入式長效制劑；第三代：控釋制劑，以及利用單克隆抗體、脂質(zhì)體、微粒和納米粒等藥物載體制備的靶向制劑，如滲透泵制劑、膜控釋制劑、脂質(zhì)體制劑等；第四代：基于體內(nèi)反饋情報靶向于細胞水平的給藥系統(tǒng)。復習：劑型的發(fā)展與DDS劑型的發(fā)展經(jīng)歷了四個階段：第一80藥物新劑型的發(fā)展趨勢：

精確給藥、定向定位給藥、按需給藥第一代與DDS的區(qū)別第一代制劑：立足于提高藥物穩(wěn)定性、促進溶出、改善制劑色香味等以提高病人順應性。DDS：第二、三、四代藥物制劑統(tǒng)稱為藥物傳遞系統(tǒng)，DDS。

目的：通過適宜的制劑手段使藥物在必要的時間內(nèi)，在適宜的部位按一定的速度釋放，并在較長時間內(nèi)維持有效的血藥濃度，或使藥物載體到達特定的靶器官釋放藥物，以減小毒副作用、提高療效。藥物新劑型的發(fā)展趨勢：第一代制劑：立足于提高藥物穩(wěn)定性81DDS的類型

速度控制型給藥系統(tǒng)：緩釋、控釋、遲釋

方向控制型給藥系統(tǒng)：藥物在體內(nèi)特定的部位釋放，如靶向、定位給藥；

應答式給藥系統(tǒng)：根據(jù)生理或病理需要而定量釋放藥物的系統(tǒng)。外調(diào)式釋藥系統(tǒng)：自調(diào)式釋藥系統(tǒng)：尿素-尿素酶體系、葡萄糖-葡萄糖酶體系、pH敏感脂質(zhì)體等。DDS的類型速度控制型給藥系統(tǒng)：緩釋、控釋、遲釋外調(diào)式82第一節(jié)概述一、含義緩釋制劑：用藥后能在機體內(nèi)緩慢釋放藥物，藥物在較長時間內(nèi)維持有效血藥濃度。釋放多符合一級或Higuchi動力學過程控釋制劑：藥物按預先設定好的程序緩慢地恒速或接近恒速釋放。釋放符合零級動力學；釋放速度僅受制劑本身設計的控制，不受外界條件，如pH、酶、胃腸蠕動等因素的控制。第一節(jié)概述一、含義83緩釋、控釋區(qū)別：體外：控釋零級釋放緩釋一級體內(nèi)：控釋比緩釋血藥濃度更加平穩(wěn)緩釋、控釋區(qū)別：84遲釋制劑：給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結腸定位制劑和脈沖制劑。

腸溶制劑：在規(guī)定的酸性介質(zhì)中不釋放或幾乎不釋放藥物，而在要求的時間內(nèi)，于pH6.8磷酸鹽緩沖液中大部分或全部釋放藥物的制劑。

結腸定位制劑：于pH7.5~8.0磷酸鹽緩沖液大部分或全部釋放的制劑。

脈沖制劑：不立即釋放藥物，而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時間或一定pH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑。遲釋制劑：給藥后不立即釋放藥物的制劑，包括腸溶制劑、結腸定位85英文名稱國內(nèi)緩釋制劑：sustained-releasepreparations控釋制劑：controlled-releasepreparations

遲釋制劑：delayed-releasepreparations國外緩釋、控釋制劑名稱不統(tǒng)一，常用名有

extended-releasepreparations（持續(xù)釋放）,controlled-releasepreparations,sustained-releasepreparations,prolonged-actionpreparations,repeat-actionpreparation,retardpreparations,slow-releasepreparationsUSP：controlled-release,sustained-release,prolonged-release,等視同extended-release（延釋），且提出另一名詞稱為調(diào)釋制劑（modified-releasepreparations），即調(diào)節(jié)釋放速度與釋放部位的制劑，包括緩釋、控釋、遲釋制劑

英文名稱86滲透泵型控釋制劑課件87二、緩釋、控釋制劑與普通制劑比較減少服藥次數(shù)。t1/2短需頻繁給藥血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，減少不良反應緩、控釋制劑可發(fā)揮藥物的最佳治療效果；某些緩、控釋制劑可按要求定時、定位釋放，更加適合疾病的治療。二、緩釋、控釋制劑與普通制劑比較減少服藥次數(shù)。t1/2短88缺點：臨床上劑量調(diào)節(jié)靈活性較差，若出現(xiàn)副作用，不能立刻停止治療；緩釋制劑往往根據(jù)健康人群的平均動力學參數(shù)而是設計，當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案。制備昂貴緩釋、控釋制劑的劑型有：片劑、膠囊、栓劑、滲透泵制劑、透皮貼劑、植入劑、黏膜粘附劑、注射劑（如微球、納米粒、脂質(zhì)體等）缺點：緩釋、控釋制劑的劑型有：片劑、膠囊、栓劑、滲透泵制劑、89第二節(jié)緩、控釋制劑設計原則一.設計時應考慮的影響因素1.理化因素劑量單次給藥最大劑量0.5~1.0g必要時可一次服用多片，降低每片含藥量。第二節(jié)緩、控釋制劑設計原則一.設計時應考慮的影響因素90藥物的理化性質(zhì)

溶解度：<0.01mg/ml，本身緩釋；胃腸道pH影響溶解度。pKa：

油水分配系數(shù)：應適中，即可通過生物膜，又可進入血液循環(huán)。在胃腸道中穩(wěn)定性小腸中不穩(wěn)定藥物，制成緩釋制劑，生物利用度可能降低。藥物的理化性質(zhì)溶解度：<0.01mg/ml，本身緩釋912.生物因素生物半衰期半衰期太短，需加大劑量<1h，或>24h，均不宜一般，藥物釋放和吸收的時間不宜設計12h以上（藥物從口腔到回盲腸運行約8~12h），若結腸也吸收藥物，可設計24h給藥一次。2.生物因素生物半衰期半衰期太短，需加大劑量92藥物的吸收吸收速度常數(shù)應大，（吸收半衰期應<3~4h）藥物通過主動轉運吸收或吸收局限于小腸某一特定部位，不利于制成緩釋制劑。代謝腸壁酶系統(tǒng)對藥物的代謝具有飽和性；緩慢釋放，酶未飽和，則代謝量增加，生物利用度降低。藥物的吸收93二.設計要求1.藥物的選擇一般，t1/2=2~8h較合適。但未明確限定。

劑量很大、藥效劇烈、溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，抗菌效果依賴于峰濃度的抗生素藥物等，一般不宜制成緩、控釋制劑。二.設計要求1.藥物的選擇942.生物利用度

緩、控釋生物利用度一般在普通制劑的80%~120%。吸收主要在胃、小腸，12h給藥一次；結腸也吸收，可24h給藥一次。3.Cmax/mix

緩、控釋波動度應<普通制劑2.生物利用度95三.輔料1.骨架型緩釋材料

親水凝膠：遇水膨脹后，形成凝膠屏障而控制藥物釋放。天然高分子：海藻酸鈉、瓊脂、西黃蓍膠；纖維素類：HPMC、MC、HEC；非纖維多糖：殼聚糖、半乳糖甘露聚糖；乙烯聚合物：卡波普、聚乙烯醇三.輔料1.骨架型緩釋材料遇水膨脹后，形成凝膠屏障而控96

非溶蝕性（不溶性）骨架材料不溶于水的高分子聚合物；胃腸液滲入骨架材料孔隙后，藥物溶解并通過骨架中錯綜復雜的極細孔道，緩慢釋放；整個藥物的釋放過程，骨架不變，最終隨大便排出體外。EC、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物非溶蝕性（不溶性）骨架材料不溶于水的高分子聚合物；97

生物溶蝕性骨架材料本身不溶解，但在胃腸液環(huán)境中可以逐漸溶蝕的惰性蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯類；蠟類：蜂蠟、巴西棕櫚蠟、硬脂醇；脂肪酸及其酯類：硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇單硬脂酸酯、單硬脂酸甘油酯、甘油三脂等

生物溶蝕性骨架材料本身不溶解，但在胃腸液環(huán)境中可以逐漸982.緩釋包衣材料不溶性材料不溶于水的高分子聚合物，無毒，良好的成膜性能和機械性能，溶解能力不受pH影響；EC、CA、EudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitNE30D

2.緩釋包衣材料不溶性材料不溶于水的高分子聚合物，無99腸溶性材料CAP（在pH5.8~6.0）、HPMCP（在pH5~6）、HPMCAS（在pH5~6）丙烯酸樹脂L100（在pH>6溶解）、丙烯酸樹脂S100（在pH>7溶解）腸溶性材料CAP（在pH5.8~6.0）、HPMCP（在pH5~6）、HPMCAS（在pH5~6）丙烯酸樹脂L100（在pH>6溶解）、丙烯酸樹脂S100（在pH>7溶解）3.增稠劑水溶性高分子，溶于水，黏度增加，減慢藥物釋放

主要用于液體緩、控釋制劑明膠、聚維酮、CMC、PVA腸溶性材料CAP（在pH5.8~6.0）、HPMCP100第三節(jié)釋藥機制1.溶出機制據(jù)Noyes-Whitney方程，減慢藥物釋放可：制成溶解度小的鹽或酯與高分子化合物形成難溶性的鹽魚精蛋白鋅胰島素控制粒子大小第三節(jié)釋藥機制1.溶出機制1012.擴散機制藥物首先溶解成溶液后，再從制劑中擴散出來。（1）貯庫型

包衣的片劑或微丸；

水不溶性包衣膜：符合Fick's擴散定律dQ/dt=ADKΔC/d

含水溶性孔道包衣膜：包衣液中摻入致孔劑2.擴散機制包衣的片劑或微丸；102（2）骨架型

藥物均勻分散在骨架材料中；外層藥物暴露在介質(zhì)中，先溶解，然后擴散到骨架外面。骨架內(nèi)藥物首先溶解后，通過骨架材料擴散到外面。（2）骨架型103（3）采用擴散機制實現(xiàn)緩釋可采取的具體工藝措施包衣：片、小丸；厚度、不同性質(zhì)包衣材料；制成微囊：微囊膜是半透膜；制成不溶性骨架片：制成植入劑：制成經(jīng)皮吸收制劑：制成乳劑：水溶性藥物，制成W/O乳劑；增加粘度減小擴散速度：注射劑或液體制劑（3）采用擴散機制實現(xiàn)緩釋可采取的具體工藝措施包衣：片、小丸1043.溶蝕與擴散相結合：生物溶蝕性材料4.滲透壓機制以滲透壓為驅(qū)動力，控制藥物釋放，可以均勻恒速地釋放藥物，實現(xiàn)零級釋放。

片芯：水溶性藥物和水溶性聚合物

包衣：水不溶性聚合物包衣，半透膜

打孔：半透膜頂部胃腸液離子不能進入半透膜，故與pH無關。3.溶蝕與擴散相結合：生物溶蝕性材料4.滲透壓機制105親水膨脹聚合物高滲透親水物質(zhì)親水膨脹聚合物高滲透親水物質(zhì)106第四節(jié)緩控釋制劑膜控型緩、控釋制劑骨架型緩釋制劑滲透泵型控釋制劑第四節(jié)緩控釋制劑膜控型緩、控釋制劑107一、膜控型緩、控釋制劑1.含義通過包衣膜控制藥物的釋放速度、時間、部位?？蒯屇ねǔ榘胪改せ蛭⒖啄ぃ会屗帣C制是膜腔內(nèi)的滲透壓或藥物分子的膜層中的擴散行為。片劑、顆粒、小丸、小片均可包衣；藥物性質(zhì)、包衣材料的種類、衣膜的組成、包衣厚度、包衣工藝等決定釋藥效果。一、膜控型緩、控釋制劑1.含義1082.膜的組成（包衣液的組成）成膜材料包衣溶劑（成膜材料的分散介質(zhì)）增塑劑抗粘劑致孔劑其它最終達到合適的釋藥性能（滲透性）和機械性能2.膜的組成（包衣液的組成）109（1）成膜材料一般為水不溶性高分子材料，常用的有滲透型丙烯酸樹脂和乙基纖維素等EC不溶于水、胃腸液；很穩(wěn)定；理想的緩釋包衣膜可與HPMC混合，提高膜的韌性，增加光澤；市售商品Surelease和Aquacoat，均為水分散體。（1）成膜材料一般為水不溶性高分子材料，常用的有滲透型丙烯酸110聚丙烯酸樹酯類具有各種溶解性能類型的產(chǎn)品常用EudragitRL、EudragitRS醋酸纖維素聚丙烯酸樹酯類111（2）包衣溶劑（成膜材料的分散介質(zhì)）常用溶劑：水、醇類、酮類、酯類、氯化烴類；成膜材料不溶于水，而有機溶劑有毒水分散體（水為分散介質(zhì)的包衣液），效果好；膠乳：液態(tài)Surelease和Aquacoat微粉混懸液：卡樂康公司的歐巴代Ⅱ（2）包衣溶劑（成膜材料的分散介質(zhì)）常用溶劑：水、醇類、酮類112（3）增塑劑提高包衣材料的成膜能力，增加衣膜的柔韌度和強度同一種成膜材料，增塑劑選擇不同，釋藥不同；（4）致孔劑增加包衣膜的通透性，調(diào)節(jié)釋藥行為；PEG、PVP、蔗糖、HPMC、HPC（3）增塑劑提高包衣材料的成膜能力，增加衣膜的柔韌度和強度113（5）抗粘劑滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅防止包衣過程中的黏連、結塊；（5）抗粘劑1143.包衣方法鍋包衣法空氣懸浮流化床包衣法：緩釋包衣常用

片劑、小丸劑、顆粒等懸浮流化，包衣液霧化噴入，同時通入熱空氣干燥。壓制包衣法：兩臺包衣壓片機熱熔包衣法：熔點較低的聚合物材料，加熱成液態(tài)，噴灑至丸芯或顆粒表面，冷卻成膜。處于研究階段3.包衣方法鍋包衣法緩釋包衣常用壓制包衣法：兩臺1154.膜控型緩控釋制劑的種類微孔膜包衣片：不溶性的膜+水溶性物質(zhì)（致孔劑）；藥物可加在包衣膜內(nèi)，既做致孔劑又做速釋部分；水溶性藥物的片芯，應具有較快的溶出速度，這樣，藥物的釋放速度完全由微孔包衣膜控制，釋放速度可接近零級；包衣膜在胃腸道內(nèi)不被破壞，最后又腸道排出體外。4.膜控型緩控釋制劑的種類微孔膜包衣片：116滲透泵型控釋制劑課件117膜控釋小片小片：常規(guī)方法制粒，壓制成小片（直徑約為3mm）；膜孔釋小片用緩釋膜包衣，裝入硬膠囊內(nèi)（每粒膠囊裝幾片到20片）；同一膠囊內(nèi)可裝不同釋藥速度的膜控釋小片。膜控釋小片118腸溶膜控釋片可以做成：含藥片芯+腸溶衣+含藥糖衣層（做速釋部分）膜控型小丸丸芯（藥物、稀釋劑、黏合劑）+控釋膜（親水、不溶性、微孔膜、腸溶衣）腸溶膜控釋片119二、骨架型緩釋制劑1.原理藥物與一種或多種惰性骨架材料通過壓制或融合等特定工藝制成的固體制劑；可采用常規(guī)的生產(chǎn)設備，應用最廣泛；性質(zhì)不同的骨架材料可制成釋藥機理和行為不同的制劑；二、骨架型緩釋制劑1.原理1202.親水凝膠骨架片原理：親水性聚合物，遇水膨脹，形成凝膠屏障，控制藥物溶出；釋藥機制：藥物在凝膠層的擴散+凝膠的溶蝕

水溶性藥物以藥物擴散為主，難溶性藥物以骨架溶蝕為主制備方法：多粉末直接壓片2.親水凝膠骨架片121滲透泵型控釋制劑課件122HPMC：常用K4M、K15M基本組成為：

緩釋材料為HPMC或HPMC+少量EC；

填充劑主要用乳糖、微晶纖維素；

潤濕劑多用80%以上乙醇溶液；

黏合劑多用PVP乙醇溶液；

助流劑可用二氧化硅（用于直接壓片）；

潤滑劑可用硬脂酸鎂。材料：HPMC：常用K4M、K15M材料123海藻酸鈉CarbopolCMC-Na制備方法直接壓片濕法制粒壓片海藻酸鈉1243.蠟質(zhì)骨架片（溶蝕性骨架片）原理：不溶解、但可溶蝕的蠟質(zhì)材料與藥物制成。釋藥機制：溶蝕為主3.蠟質(zhì)骨架片（溶蝕性骨架片）原理：不溶解、但可溶蝕的蠟質(zhì)125滲透泵型控釋制劑課件126制備技術濕法制粒壓片溶劑蒸發(fā)技術：藥物和輔料的溶液或分散體加入熔融的蠟質(zhì)相中，蒸發(fā)除去溶劑，干燥的混合物制顆粒。熔融技術：藥物和輔料直接加入熔融的蠟質(zhì)中，鋪開冷凝、固化、粉碎，制顆粒。制備技術1274.不溶性骨架片原理：消化液滲入→溶解→擴散孔道擴散為限速步驟藥物：水溶性藥物可由不同釋藥速度的顆粒壓制而成：口服后崩解為“原有”顆粒，類似膠囊。三種不同釋藥速度顆?；旌?，壓片；用緩控釋材料制成的微粒壓片；骨架材料制成的小丸和空白小丸按比例混合，壓片。4.不溶性骨架片原理：消化液滲入→溶解→擴散三種不同釋1285.骨架型小丸可將不同釋藥速度的小丸填充于膠囊中；類似“片劑”5.骨架型小丸可將不同釋藥速度的小丸填充于膠囊中；129三、滲透泵型控釋制劑滲透泵型控釋制劑：以滲透壓為釋藥動力，以零級釋放動力學為特征的一種釋藥系統(tǒng)。釋藥行為不受介質(zhì)環(huán)境pH、胃腸蠕動、食物等因素的影響，體內(nèi)、外相關性較好；較為理想的口服控釋制劑“特殊”的膜控型制劑三、滲透泵型控釋制劑1301.滲透泵型片劑的基本組成主藥；滲透劑或滲透壓活性物質(zhì)：氯化鈉、葡萄糖、乳糖推動劑；助滲劑，吸水膨脹，產(chǎn)生推動力；聚氧乙烯、聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP、聚丙烯酸半滲透膜材：CA、EC其它：包衣液溶劑口服滲透泵片是目前應用最多的滲透泵制劑單室、多室如：非洛地平緩釋片Ⅱ/art.php?id=7871.滲透泵型片劑的基本組成131滲透泵型控釋制劑課件132滲透泵型控釋制劑課件133第五節(jié)緩控釋制劑質(zhì)量評價1.體外藥物釋放度試驗目的：模擬體內(nèi)消化道條件下（如溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速度等），對制劑進行藥物釋放速率試驗，最后制訂出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程與對產(chǎn)品進行質(zhì)量控制。試驗裝置：溶出儀第五節(jié)緩控釋制劑質(zhì)量評價1.體外藥物釋放度試驗134釋放介質(zhì)常用脫氣的新鮮純化水；0.001~0.1mol/L的鹽酸溶液；pH3~8磷酸鹽緩沖液；難溶藥物可加少量表面活性劑（不宜采用有機溶劑）體積滿足漏槽條件：一般要求釋放介質(zhì)用量應是形成藥物飽和溶液所需量的3倍；取樣時間點除遲釋制劑外，體外釋放速率試驗應能反映出受試制劑釋藥速率的變化特征；全過程時間不應低于給藥間隔；累計釋放百分率達到90%以上；釋放介質(zhì)135取樣時間點累計釋放率作用0.5~2h約30%考察是否有突釋中間時間約50%確定釋藥特性最后時間>75%考察釋藥量是否完全控釋制劑還需增加2個釋藥點；取樣時間點累計釋放率作用0.5~2h約30%考察是否有突釋中136工藝的重現(xiàn)性與均一性試驗3批以上、每批6片釋藥模型的擬合零級方程、一級方程、Higuchi方程、Peppas方程滲透泵型控釋制劑課件137藥物釋放曲線的比較是反映緩控釋制劑體外釋藥行為的最重要方式；與體內(nèi)釋藥行為密切相關；不同處方的累計釋藥曲線，可判斷處方、工藝、釋放條件等因素對藥物體外釋藥行為的影響相似因