擬膽堿藥和抗膽堿藥1課件

藥物化學藥物化學1第7章擬膽堿藥和抗膽堿藥Cholinergic＆AnticholinergicDrugs第7章擬膽堿藥和抗膽堿藥2概述乙酰膽堿乙酰膽堿是來自于軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學遞質(zhì)物質(zhì)。它具有選擇性差，導致產(chǎn)生副作用；極性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化水解失去活性等缺點，所以不能直接用做藥物。

概述

3乙酰膽堿生物合成

在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)被合成，首先將絲氨酸（Serine）脫酸，然后甲基化，最后乙?；纬?，是內(nèi)源性生物活性物質(zhì)。

乙酰膽堿生物合成

4乙酰膽堿的失活被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活

乙酰膽堿的失活

5膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥抗膽堿藥作用于–膽堿受體（M受體和N受體）–乙酰膽堿酯酶

膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類

6膽堿受體分類M-膽堿受體－典型的激動劑毒蕈(xùn)堿（Muscarine）N-膽堿受體－典型的激動劑煙堿（Nicotine）膽堿受體分類7M-膽堿受體（Muscarine）毒蕈（xùn）堿型受體–對毒蕈堿（Muscarine）較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應器細胞膜上

M-膽堿受體（Muscarine）

8N-膽堿受體（Nicotine）煙堿型膽堿受體–對煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上

N-膽堿受體（Nicotine）

9第1節(jié)M膽堿受體激動劑（擬膽堿藥）CholinergicDrugs第1節(jié)M膽堿受體激動劑10定義：膽堿受體激動劑是指能夠作用于膽堿M-受體和N-受體，產(chǎn)生具有M樣作用及N樣作用的物質(zhì)。

乙酰膽堿酯酶抑制劑是指能夠抑制乙酰膽堿酯酶的活性，使得體內(nèi)的乙酰膽堿相對含量增高的物質(zhì)。這種藥物都能夠產(chǎn)生同乙酰膽堿相似的作用，所以又都稱為擬膽堿藥物。

ACh一、擬膽堿藥膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑定義：膽堿受體激動劑是指能夠作用于膽堿M-受體和N-受體，產(chǎn)11本節(jié)主要學習的代表藥物卡巴膽堿（Carbachol）氯貝膽堿bethanecholchloride本節(jié)主要學習的代表藥物卡巴膽堿（Carbachol）氯貝膽堿121.氯貝膽堿

1.氯貝膽堿

13

結(jié)構(gòu)和化學名（±）-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

結(jié)構(gòu)和化學名14發(fā)現(xiàn)先導物–乙酰膽堿–1930s

氯貝膽堿乙酰膽堿發(fā)現(xiàn)

氯貝膽堿乙酰膽堿15乙酰膽堿無臨床實用價值十分重要的生理作用選擇性不高極易被水解–在胃部被酸水解–在血液被化學或膽堿酯酶水解

乙酰膽堿無臨床實用價值

16對乙酰膽堿進行結(jié)構(gòu)改造目標–性質(zhì)較穩(wěn)定–較高選擇性–Bethanechol是成功實例

對乙酰膽堿進行結(jié)構(gòu)改造

17乙酰膽堿分子三個部分季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基Bethanechol三個結(jié)構(gòu)部分的最佳組合

乙酰膽堿分子三個部分

18

“五原子規(guī)則”活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙酰基末端氫間，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性–（H－C－C－O－C－C－N）

“五原子規(guī)則”19乙酰氧基部分活性下降–為丙?；蚨□；热〈鼓憠A作用–當乙酰基上氫原子被芳環(huán)或較基團取代后增加穩(wěn)定性和作用時間–以不易水解的基團取代乙酰氧基–酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素

乙酰氧基部分

20氨甲?；淖饔貌灰妆换瘜W和酶促水解–由于氮上孤電子對的參與–羰基碳的親電性較乙?；鶠榈?/p>

氨甲酰基的作用

21二、擬膽堿藥的構(gòu)效關系季銨基部分亞乙基部分乙?；糠终x子基團是活性必需的，三甲季銨結(jié)構(gòu)具有最佳活性，被乙基取代則具有拮抗活性以兩個碳原子長度最好甲基取代氫，N樣作用大于M樣作用，但兩者作用均小于乙酰膽堿甲基取代氫，N樣作用減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當被乙基或苯基取代活性下降αβ二、擬膽堿藥的構(gòu)效關系季銨基部分亞乙基部分乙?；糠终x子基22氯貝膽堿作用M膽堿受體激動劑–對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高–對心血管系統(tǒng)幾無影響作用較乙酰膽堿長–不易被膽堿酯酶水解

氯貝膽堿作用

23

用途胃腸道或膀胱功能異常–手術后腹氣脹–尿潴留–其他原因

用途

24常見的膽堿受體激動劑（擬膽堿藥）

常見的膽堿受體激動劑（擬膽堿藥）

25研究熱點治療阿爾茨海默病–（Alzheimer’sdisease，AD）以及和其它認知障礙疾病的藥物其中，選擇性中樞擬膽堿藥較有前途

Xanomeline呫諾美林是第一個進入臨床研究的選擇性作用于M受體亞型的激動劑研究熱點

Xanomeline呫諾美林26第2節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制AChE將導致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用是一種間接擬膽堿藥–治療重癥肌無力和青光眼–新近用于抗老年性癡呆

乙酰膽堿酯酶的晶體衍射圖

第2節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑

乙酰膽堿酯酶的晶體衍射圖27代表藥物：1.毛果蕓香堿(Pilocarpine)內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定，易被水解成毛果蕓香酸而失效——治療原發(fā)性青光眼(3S,4R)——M膽堿受體激動劑代表藥物：1.毛果蕓香堿(Pilocarpine)內(nèi)酯環(huán)不28代表藥物：2.溴新斯的明NeostigmineBromide

代表藥物：2.溴新斯的明

29

結(jié)構(gòu)和化學名溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯銨3-[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide

結(jié)構(gòu)和化學名30結(jié)構(gòu)特點

結(jié)構(gòu)特點

31發(fā)展對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化

芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N’N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季銨離子增強與膽堿酯酶的結(jié)合，降低中樞作用毒扁豆堿發(fā)展

芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N’N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季32

毒扁豆堿（Physostigmine）西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿–是臨床上第一個抗膽堿酯酶藥在眼科使用多年，治青光眼–因選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用易穿過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用–不具季銨離子，脂溶性較大–急診時用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑

毒扁豆堿（Physostigmine）

33吸收與代謝口服后在腸內(nèi)部分被破壞–口服劑量遠大于注射劑量尿液內(nèi)無原型藥物排出但檢測到兩個代謝物，其一為溴化3-羥基苯基三甲銨

溴化3-羥基苯基三甲銨吸收與代謝

溴化3-羥基苯基三甲銨34乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖

絲氨酸谷氨酸組氨酸乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖

絲氨酸谷氨酸組氨酸35膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程

過渡態(tài)A不穩(wěn)定膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程

過渡態(tài)A不穩(wěn)定36酶的復能AChE如果被乙?；?，就不能水解乙酰膽堿，無活性復能–乙酰化的AChE雖沒有活性，但可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸。開發(fā)抗膽堿酯酶藥具重要意義

酶的復能

37可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑如果AChE被一些物質(zhì)?；ㄈ缌柞；?，生成的酯難水解，則AChE酶長時間處于非活化的?；癄顟B(tài)，但仍可水解使酶恢復活性（復能）。則這些物質(zhì)?；Q可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，臨床把它們作為抗膽堿酯酶藥，如：毒扁豆堿，溴新斯的明。

可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

38不可逆膽堿酯酶抑制劑?；杆膺^程非常緩慢在相當長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制–有機磷毒劑使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑

不可逆膽堿酯酶抑制劑

39

對酸磷苯硫磷馬拉硫磷有機磷殺蟲劑

對酸磷苯硫磷馬拉硫磷有機磷殺蟲劑40軍用毒氣塔崩沙林

梭曼

軍用毒氣

41新斯的明(Neostigmine)作用特點1.AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；浮?.可逆抑制，但由于氮上孤電子對，復能需要幾分鐘而乙酰化酶的水解只需要幾十毫秒。從而導致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用。

新斯的明(Neostigmine)作用特點

42新的AChE抑制劑--抗老年癡呆藥

新的AChE抑制劑--抗老年癡呆藥

43小結(jié)：主要學習內(nèi)容重點藥物–氯貝膽堿–溴新斯的明膽堿酯酶抑制劑–復能、可逆和非可逆抗老年癡呆藥

小結(jié)：主要學習內(nèi)容

44第3節(jié)M膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥AnticholinergicDrugs

第3節(jié)M膽堿受體拮抗劑45一、概述抗膽堿藥－膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用。作為膽堿受體結(jié)抗劑，分M膽堿受體結(jié)抗劑N膽堿受體結(jié)抗劑

一、概述

46抗膽堿藥分類

抗膽堿藥分類

47M膽堿受體拮抗劑

M膽堿受體拮抗劑

48神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1膽堿受體)在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體–穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞–降低血壓治療重癥高血壓（見“心血管系統(tǒng)藥物”）神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1膽堿受體)49神經(jīng)肌肉劑(N2膽堿受體)與骨骼肌運動終板膜上的Ｎ2受體結(jié)合阻斷神經(jīng)神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞導致骨骼肌松馳作用（肌肉松弛藥）臨床用作麻醉輔助藥

神經(jīng)肌肉劑(N2膽堿受體)

50二、M膽堿受體拮抗劑1.

生物堿類--硫酸阿托品2.合成類--溴丙胺太林

二、M膽堿受體拮抗劑

511.硫酸阿托品

AtropineSulphate

1.硫酸阿托品

52歷史歷史悠久的藥物（毒物）–顛茄diānqié(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪l(wèi)ángdàng（天仙子）(Hyoscyamusniger)?1831年分離?1880年闡明結(jié)構(gòu)

歷史

53結(jié)構(gòu)和命名（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽水合物

結(jié)構(gòu)和命名

54結(jié)構(gòu)特點莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的構(gòu)象外消旋體

結(jié)構(gòu)特點

55莨菪烷（Tropane）莨菪烷–3α位羥基為莨菪醇（托品醇）手性碳:C1、C3和C5內(nèi)消旋而無旋光性

莨菪烷（Tropane）

56莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）–α-羥甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型

莨菪酸

57莨菪堿（-）-莨菪堿（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯

莨菪堿

58外消旋體阿托品（Atropine）是莨菪堿的外消旋體–莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化?抗膽堿活性主要來自S（-）-莨菪堿

外消旋體

59

Atropine來源經(jīng)提取法或全合成法制備目前我國是從茄qié科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取–得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理便會消旋化（外消旋，無旋光性）

Atropine來源60Atropine全合成

與Mannich反應對比！Atropine全合成

與Mannich反應對比！61理化性質(zhì)1.堿性2.水解性3.鑒別反應

理化性質(zhì)

62Atropine堿性Kb=4.5*10-5，pKa(HB+)=9.8–在水溶液中能使酚酞呈紅色硫酸阿托品水溶液呈中性反應

Atropine堿性

63Atropine水解性堿性時易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸–遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定–pH3.5~4.0最穩(wěn)定

Atropine水解性

64鑒別反應1.Vitali反應2.重鉻酸鉀氧化3.生物堿顯色劑

鑒別反應

65Vitali反應莨菪酸的特征反應–初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失稱Vitali反應

Vitali反應

66作用臨床用于–散瞳–平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛–有機磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等常引起多種不良反應–由于藥理作用廣泛作用67Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物

Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物

68Atropine類似物

Atropine類似物

69Atropine類似物

Atropine類似物

70結(jié)構(gòu)與中樞作用的關系極性與血腦屏障–氧橋→親脂性↑→中樞作用↑–羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用–東莨菪堿〉Atropine〉山莨菪堿

結(jié)構(gòu)與中樞作用的關系

71

合成M膽堿受體拮抗劑2.溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普魯本辛（Probanthine）

72作用較強的外周抗M膽堿作用及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對胃腸道平滑肌有選擇性

作用

73發(fā)現(xiàn)從Atropine結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展

發(fā)現(xiàn)

74Atropine的缺點藥理作用廣泛，常引起多種不良反應對Atropine結(jié)構(gòu)改造的目標–尋找選擇性高，作用強，毒性低–具有新適應癥的合成抗膽堿藥

Atropine的缺點

75Atropine的結(jié)構(gòu)分析藥效基本結(jié)構(gòu)

Atropine的結(jié)構(gòu)分析

76M受體拮抗劑與激動劑的比較通過含氮的正離子部分與受體的負離子位結(jié)合分子中其它部分與受體的附加結(jié)合產(chǎn)生拮抗劑與激動劑的區(qū)別

M受體拮抗劑與激動劑的比較

77非酯鍵的抗膽堿藥屬于中樞抗膽堿藥–因親脂性較大，易進入中樞–用于抗震顫麻痹

非酯鍵的抗膽堿藥

78構(gòu)效關系

分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合構(gòu)效關系

分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合79合成抗膽堿藥的發(fā)展方向?qū)ふ覍受體亞型有選擇性的藥物–哌侖西平和替侖西平----選擇性拮抗胃腸道M1受體–對平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低

合成抗膽堿藥的發(fā)展方向

80第4節(jié)N膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥AnticholinergicDrugs第4節(jié)N膽堿受體拮抗劑81代表藥物：1.氯唑沙宗中樞性肌松藥和外周性肌松藥

代表藥物：1.氯唑沙宗

82代表藥物：2.右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride代表藥物：2.右旋氯筒箭毒堿83右旋氯筒箭毒堿(d-Tubocurarine)2,2,2′-三甲基-6,6′-二甲氧基-7,12′-二羥基-氯化筒箭毒翁鹽酸鹽五水合物aba：S-(L)-構(gòu)型b：R-(D)-構(gòu)型右旋氯筒箭毒堿(d-Tubocurarine)2,2,2′84作用特點第一個非去極化型肌松藥，作用較強–曾用于治療震顫麻痹、破傷風、狂犬病、士的寧中毒等–因麻痹呼吸肌的危險，已少用注射液多用于腹部外科手術–應用前須做好急救準備–重癥肌無力和支氣管哮喘者忌用作用特點85AtracuriumBesilate

AtracuriumBesilate

86結(jié)構(gòu)特點分子內(nèi)對稱的雙季銨結(jié)構(gòu)季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代以兩個酯鍵相連結(jié)

結(jié)構(gòu)特點

87代謝特點

代謝特點

88SoftDrugAsoftdrugisacompoundthatisdegradedinvivotopredictablenon-toxicandinactivemetabolites,afterhavingachieveditstherapeuticrole.SoftDrug89軟藥的優(yōu)點避免對肝、腎酶催化代謝的依賴性解決了蓄積中毒問題–神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷

軟藥的優(yōu)點

90硬藥harddrug

Aharddrugisanonmetabolizablecompound,characterizedeitherbyhighlipidsolubilityandaccumulationinadiposetissuesandorganelles,orbyhighwatersolubility.Inthelaypresstheterm"HardDrug"referstoapowerfuldrugofabusesuchascocaineorheroin.硬藥harddrug91主要學習內(nèi)容重點藥物–硫酸阿托品抗膽堿類藥物的分類和作用極性和作用部位的關系軟藥

主要學習內(nèi)容

92ThankYou！ThankYou！93藥物化學藥物化學94第7章擬膽堿藥和抗膽堿藥Cholinergic＆AnticholinergicDrugs第7章擬膽堿藥和抗膽堿藥95概述乙酰膽堿乙酰膽堿是來自于軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學遞質(zhì)物質(zhì)。它具有選擇性差，導致產(chǎn)生副作用；極性大，不易穿透生物膜，生物利用度低；易被酯酶催化水解失去活性等缺點，所以不能直接用做藥物。

概述

96乙酰膽堿生物合成

在突觸前神經(jīng)細胞內(nèi)被合成，首先將絲氨酸（Serine）脫酸，然后甲基化，最后乙?；纬?，是內(nèi)源性生物活性物質(zhì)。

乙酰膽堿生物合成

97乙酰膽堿的失活被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活

乙酰膽堿的失活

98膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類擬膽堿藥抗膽堿藥作用于–膽堿受體（M受體和N受體）–乙酰膽堿酯酶

膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)用藥分類

99膽堿受體分類M-膽堿受體－典型的激動劑毒蕈(xùn)堿（Muscarine）N-膽堿受體－典型的激動劑煙堿（Nicotine）膽堿受體分類100M-膽堿受體（Muscarine）毒蕈（xùn）堿型受體–對毒蕈堿（Muscarine）較敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應器細胞膜上

M-膽堿受體（Muscarine）

101N-膽堿受體（Nicotine）煙堿型膽堿受體–對煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上

N-膽堿受體（Nicotine）

102第1節(jié)M膽堿受體激動劑（擬膽堿藥）CholinergicDrugs第1節(jié)M膽堿受體激動劑103定義：膽堿受體激動劑是指能夠作用于膽堿M-受體和N-受體，產(chǎn)生具有M樣作用及N樣作用的物質(zhì)。

乙酰膽堿酯酶抑制劑是指能夠抑制乙酰膽堿酯酶的活性，使得體內(nèi)的乙酰膽堿相對含量增高的物質(zhì)。這種藥物都能夠產(chǎn)生同乙酰膽堿相似的作用，所以又都稱為擬膽堿藥物。

ACh一、擬膽堿藥膽堿受體激動劑乙酰膽堿酯酶抑制劑定義：膽堿受體激動劑是指能夠作用于膽堿M-受體和N-受體，產(chǎn)104本節(jié)主要學習的代表藥物卡巴膽堿（Carbachol）氯貝膽堿bethanecholchloride本節(jié)主要學習的代表藥物卡巴膽堿（Carbachol）氯貝膽堿1051.氯貝膽堿

1.氯貝膽堿

106

結(jié)構(gòu)和化學名（±）-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨（±）-2-[(Aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumchloride

結(jié)構(gòu)和化學名107發(fā)現(xiàn)先導物–乙酰膽堿–1930s

氯貝膽堿乙酰膽堿發(fā)現(xiàn)

氯貝膽堿乙酰膽堿108乙酰膽堿無臨床實用價值十分重要的生理作用選擇性不高極易被水解–在胃部被酸水解–在血液被化學或膽堿酯酶水解

乙酰膽堿無臨床實用價值

109對乙酰膽堿進行結(jié)構(gòu)改造目標–性質(zhì)較穩(wěn)定–較高選擇性–Bethanechol是成功實例

對乙酰膽堿進行結(jié)構(gòu)改造

110乙酰膽堿分子三個部分季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基Bethanechol三個結(jié)構(gòu)部分的最佳組合

乙酰膽堿分子三個部分

111

“五原子規(guī)則”活性隨鏈長度增加而迅速下降在季銨氮和乙?；┒藲溟g，不超過五個原子才能獲得最大擬膽堿活性–（H－C－C－O－C－C－N）

“五原子規(guī)則”112乙酰氧基部分活性下降–為丙?；蚨□；热〈鼓憠A作用–當乙?；蠚湓颖环辑h(huán)或較基團取代后增加穩(wěn)定性和作用時間–以不易水解的基團取代乙酰氧基–酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素

乙酰氧基部分

113氨甲?；淖饔貌灰妆换瘜W和酶促水解–由于氮上孤電子對的參與–羰基碳的親電性較乙?；鶠榈?/p>

氨甲酰基的作用

114二、擬膽堿藥的構(gòu)效關系季銨基部分亞乙基部分乙?；糠终x子基團是活性必需的，三甲季銨結(jié)構(gòu)具有最佳活性，被乙基取代則具有拮抗活性以兩個碳原子長度最好甲基取代氫，N樣作用大于M樣作用，但兩者作用均小于乙酰膽堿甲基取代氫，N樣作用減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當被乙基或苯基取代活性下降αβ二、擬膽堿藥的構(gòu)效關系季銨基部分亞乙基部分乙?；糠终x子基115氯貝膽堿作用M膽堿受體激動劑–對胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高–對心血管系統(tǒng)幾無影響作用較乙酰膽堿長–不易被膽堿酯酶水解

氯貝膽堿作用

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用途胃腸道或膀胱功能異常–手術后腹氣脹–尿潴留–其他原因

用途

117常見的膽堿受體激動劑（擬膽堿藥）

常見的膽堿受體激動劑（擬膽堿藥）

118研究熱點治療阿爾茨海默病–（Alzheimer’sdisease，AD）以及和其它認知障礙疾病的藥物其中，選擇性中樞擬膽堿藥較有前途

Xanomeline呫諾美林是第一個進入臨床研究的選擇性作用于M受體亞型的激動劑研究熱點

Xanomeline呫諾美林119第2節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制AChE將導致乙酰膽堿的積聚，從而延長并增強乙酰膽堿的作用是一種間接擬膽堿藥–治療重癥肌無力和青光眼–新近用于抗老年性癡呆

乙酰膽堿酯酶的晶體衍射圖

第2節(jié)乙酰膽堿酯酶抑制劑

乙酰膽堿酯酶的晶體衍射圖120代表藥物：1.毛果蕓香堿(Pilocarpine)內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定，易被水解成毛果蕓香酸而失效——治療原發(fā)性青光眼(3S,4R)——M膽堿受體激動劑代表藥物：1.毛果蕓香堿(Pilocarpine)內(nèi)酯環(huán)不121代表藥物：2.溴新斯的明NeostigmineBromide

代表藥物：2.溴新斯的明

122

結(jié)構(gòu)和化學名溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯銨3-[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide

結(jié)構(gòu)和化學名123結(jié)構(gòu)特點

結(jié)構(gòu)特點

124發(fā)展對毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡化

芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N’N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季銨離子增強與膽堿酯酶的結(jié)合，降低中樞作用毒扁豆堿發(fā)展

芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N’N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季125

毒扁豆堿（Physostigmine）西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿–是臨床上第一個抗膽堿酯酶藥在眼科使用多年，治青光眼–因選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用易穿過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用–不具季銨離子，脂溶性較大–急診時用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑

毒扁豆堿（Physostigmine）

126吸收與代謝口服后在腸內(nèi)部分被破壞–口服劑量遠大于注射劑量尿液內(nèi)無原型藥物排出但檢測到兩個代謝物，其一為溴化3-羥基苯基三甲銨

溴化3-羥基苯基三甲銨吸收與代謝

溴化3-羥基苯基三甲銨127乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖

絲氨酸谷氨酸組氨酸乙酰膽堿與酯酶結(jié)合圖

絲氨酸谷氨酸組氨酸128膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程

過渡態(tài)A不穩(wěn)定膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程

過渡態(tài)A不穩(wěn)定129酶的復能AChE如果被乙?；螅筒荒芩庖阴Ｄ憠A，無活性復能–乙酰化的AChE雖沒有活性，但可迅速經(jīng)水解重新產(chǎn)生原來的活性AChE和乙酸。開發(fā)抗膽堿酯酶藥具重要意義

酶的復能

130可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑如果AChE被一些物質(zhì)?；ㄈ缌柞；?，生成的酯難水解，則AChE酶長時間處于非活化的?；癄顟B(tài)，但仍可水解使酶恢復活性（復能）。則這些物質(zhì)?；Q可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，臨床把它們作為抗膽堿酯酶藥，如：毒扁豆堿，溴新斯的明。

可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

131不可逆膽堿酯酶抑制劑?；杆膺^程非常緩慢在相當長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制–有機磷毒劑使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長時間異常增高引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導致死亡多用作殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑

不可逆膽堿酯酶抑制劑

132

對酸磷苯硫磷馬拉硫磷有機磷殺蟲劑

對酸磷苯硫磷馬拉硫磷有機磷殺蟲劑133軍用毒氣塔崩沙林

梭曼

軍用毒氣

134新斯的明(Neostigmine)作用特點1.AChE結(jié)合后，形成二甲氨基甲?；浮?.可逆抑制，但由于氮上孤電子對，復能需要幾分鐘而乙?；傅乃庵恍枰獛资撩?。從而導致乙酰膽堿的積聚，延長并增強了乙酰膽堿的作用。

新斯的明(Neostigmine)作用特點

135新的AChE抑制劑--抗老年癡呆藥

新的AChE抑制劑--抗老年癡呆藥

136小結(jié)：主要學習內(nèi)容重點藥物–氯貝膽堿–溴新斯的明膽堿酯酶抑制劑–復能、可逆和非可逆抗老年癡呆藥

小結(jié)：主要學習內(nèi)容

137第3節(jié)M膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥AnticholinergicDrugs

第3節(jié)M膽堿受體拮抗劑138一、概述抗膽堿藥－膽堿受體拮抗劑抗膽堿藥–阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用。作為膽堿受體結(jié)抗劑，分M膽堿受體結(jié)抗劑N膽堿受體結(jié)抗劑

一、概述

139抗膽堿藥分類

抗膽堿藥分類

140M膽堿受體拮抗劑

M膽堿受體拮抗劑

141神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1膽堿受體)在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體–穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞–降低血壓治療重癥高血壓（見“心血管系統(tǒng)藥物”）神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1膽堿受體)142神經(jīng)肌肉劑(N2膽堿受體)與骨骼肌運動終板膜上的Ｎ2受體結(jié)合阻斷神經(jīng)神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞導致骨骼肌松馳作用（肌肉松弛藥）臨床用作麻醉輔助藥

神經(jīng)肌肉劑(N2膽堿受體)

143二、M膽堿受體拮抗劑1.

生物堿類--硫酸阿托品2.合成類--溴丙胺太林

二、M膽堿受體拮抗劑

1441.硫酸阿托品

AtropineSulphate

1.硫酸阿托品

145歷史歷史悠久的藥物（毒物）–顛茄diānqié(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪l(wèi)ángdàng（天仙子）(Hyoscyamusniger)?1831年分離?1880年闡明結(jié)構(gòu)

歷史

146結(jié)構(gòu)和命名（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽水合物

結(jié)構(gòu)和命名

147結(jié)構(gòu)特點莨菪烷（Tropane）骨架莨菪醇的構(gòu)象外消旋體

結(jié)構(gòu)特點

148莨菪烷（Tropane）莨菪烷–3α位羥基為莨菪醇（托品醇）手性碳:C1、C3和C5內(nèi)消旋而無旋光性

莨菪烷（Tropane）

149莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）–α-羥甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型

莨菪酸

150莨菪堿（-）-莨菪堿（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯

莨菪堿

151外消旋體阿托品（Atropine）是莨菪堿的外消旋體–莨菪酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化?抗膽堿活性主要來自S（-）-莨菪堿

外消旋體

152

Atropine來源經(jīng)提取法或全合成法制備目前我國是從茄qié科植物顛茄、曼陀羅及莨菪中分離提取–得粗品后，經(jīng)氯仿回流或冷稀堿處理便會消旋化（外消旋，無旋光性）

Atropine來源153Atropine全合成

與Mannich反應對比！Atropine全合成

與Mannich反應對比！154理化性質(zhì)1.堿性2.水解性3.鑒別反應

理化性質(zhì)

155Atropine堿性Kb=4.5*10-5，pKa(HB+)=9.8–在水溶液中能使酚酞呈紅色硫酸阿托品水溶液呈中性反應

Atropine堿性

156Atropine水解性堿性時易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸–遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定–pH3.5~4.0最穩(wěn)定

Atropine水解性

157鑒別反應1.Vitali反應2.重鉻酸鉀氧化3.生物堿顯色劑

鑒別反應

158Vitali反應莨菪酸的特征反應–初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失稱Vitali反應

Vitali反應

159作用臨床用于–散瞳–平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛–有機磷（膽堿酯酶抑制劑）中毒等常引起多種不良反應–由于藥理作用廣泛作用160Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物

Atropine的結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物

161Atropine類似物

Atropine類似物

162Atropine類似物

Atropine類似物

163結(jié)構(gòu)與中樞作用的關系極性與血腦屏障–氧橋→親脂性↑→中樞作用↑–羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用–東莨菪堿〉Atropine〉山莨菪堿

結(jié)構(gòu)與中樞作用的關系

164

合成M膽堿受體拮抗劑2.溴丙胺太林–PropanthelineBromide–普魯本辛（Probanthine）

165作用較強的外周抗M膽堿作用及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用對胃腸道平滑肌有選擇性

作用

166發(fā)現(xiàn)從Atropine結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展

發(fā)現(xiàn)

167Atropine的缺點藥理作用廣泛，常引起多種不良反應對Atropine結(jié)構(gòu)改造的目標–尋找選擇性高，作用強，毒性低–具有