促紅細胞生成素對早產(chǎn)兒腦室周圍白質(zhì)軟化的保護作用-蔡岳鞠-百精

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［2］。1局限性PVL早期病變主要集中于腦室下區(qū)和腦室周圍旁白質(zhì)區(qū)，與嚴重缺血有關(guān)，主要引起局部白質(zhì)的少突膠質(zhì)細胞（oligodendrocyte,OL前體壞死及囊腔的形成，急性缺氧缺血早期（612h,OL前體發(fā)生軸突月中脹、凝固性壞死，24h后開始出現(xiàn)小膠質(zhì)細胞浸潤，星形膠質(zhì)細胞增生肥大；缺血后期（5d至2周OL減少并出現(xiàn)軟化囊腔［3］。2彌散性PVL病變主要引起OL前體的彌散性損傷和凋亡性死亡，少見大的囊腔性變化，其損傷與輕度缺血有關(guān)，損傷早期，可見大量小膠質(zhì)細胞聚集于腦室周圍白質(zhì),晚期活化的星形膠質(zhì)細胞大量增加，伴OL髓鞘化障礙。彌散性白質(zhì)損傷主要表現(xiàn)為OL受損，其比例占50%90%面小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和軸突則對損傷相對耐受［4］2早產(chǎn)兒PVL的發(fā)病機制從神經(jīng)生物學(xué)角度上，PVL的發(fā)病機制主要包括3個相互制約的因素：腦室周圍血管供應(yīng)薄弱；腦血管自動調(diào)節(jié)功能不完善；OL前體對缺血、感染等損傷的特殊易損性。1血管解剖因素PVL的發(fā)生與胎齡及腦室周圍血管的發(fā)育程度密切相關(guān)，胎齡越小，腦室周圍血管發(fā)育越不成熟,PVL的發(fā)生率越高［5］,胎齡32周前，大腦中或前、后動脈的長、短穿支匯合較少，加上腦白質(zhì)本身血流量較低，其僅為皮質(zhì)灰質(zhì)區(qū)的25%［6］,故全身血壓降低容易導(dǎo)致腦室周圍白質(zhì)供血不足，從而導(dǎo)致PVL的發(fā)生。胎齡32周后，隨著血管發(fā)育成熟，長、短穿支數(shù)量及匯合增加，腦室周圍動脈終末供血區(qū)范圍逐漸縮小，PVL的發(fā)生率也隨著下降［6］。2腦血管自動調(diào)節(jié)功能不完善正常情況下，在血壓出現(xiàn)波動時，足月兒可通過腦血管的收縮、擴張功能來維持腦組織的血供，而早產(chǎn)兒由于腦血管缺乏自動調(diào)節(jié)功能或者發(fā)育不完善，容易出現(xiàn)被動壓力腦循環(huán)，即當全身血壓降低時，腦組織尤其是腦白質(zhì)的血流量隨著減少，從而導(dǎo)致PVL的發(fā)生。故低血壓、循環(huán)功能不良為PVL的高危因素。研究指出，當早產(chǎn)兒出現(xiàn)被動壓力腦循環(huán)時，其PVL和腦室內(nèi)出血(intraventricularhemorrhage,IVH的發(fā)生率可達100%。3OL前體對缺血、感染的特殊易損性早產(chǎn)兒腦白質(zhì)中的OL可分為OL前體、不成熟OL及成熟OL。OL前體為PVL病變中的關(guān)鍵靶細胞，主要表現(xiàn)為髓鞘化形成障礙，影像學(xué)則表現(xiàn)為缺乏髓鞘化的腦白質(zhì)容量減小和腦室的相應(yīng)增大。OL前體對缺氧缺血、感染具有高度敏感性，缺氧缺血不僅能增加細胞外谷氨酸的含量，產(chǎn)生興奮毒性［7］,觸發(fā)OL前體死亡缺血/再灌注后，反應(yīng)性增加的自由基容易侵犯OL前體，導(dǎo)致OL前體凋亡性死亡，而成熟OL則能抵抗自由基的攻擊，這種成熟依賴性可能與OL前體抗氧化防御反應(yīng)的發(fā)育延遲有關(guān)［7］。PVL的發(fā)生也與感染及多種細胞因子有關(guān)，其可對OL前體產(chǎn)生直接損傷。3EPO的神經(jīng)保護作用近年來研究發(fā)現(xiàn)，EPO除了作為造血因子，廣泛用于早產(chǎn)兒貧血的治療外，在脊髓損傷、外傷性腦損傷、缺血性腦卒中、圍生期窒息中均有神經(jīng)保護的作用。動物實驗［8-10］及臨床試驗［11-12］也均發(fā)現(xiàn)EPO可提高新生兒缺氧缺血性腦病的近期療效及遠期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及認知功能。同樣，研究指出EPO對早產(chǎn)兒腦損傷也具有神經(jīng)保護作用。1動物實驗Rees等［13］研究發(fā)現(xiàn)，重組促人紅細胞生成素（recombinanthumanerythropoietin,rhEPO可以減輕脂多糖導(dǎo)致的早產(chǎn)綿羊中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，其作用與減輕軸突損傷、減少腦白質(zhì)小膠質(zhì)細胞及星形膠質(zhì)細胞增生，增加OL的表達及促進髓鞘形成有關(guān)。Liu等［14］通過對6日齡新生大鼠進行單側(cè)頸總動脈結(jié)扎加缺氧建立早產(chǎn)大鼠PVL動物模型，探討EPO及氨甲酰促紅細胞生成素（carbamylatederythropoietin,CEPO的神經(jīng)保護作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPO或CEPO可以減少小膠質(zhì)細胞的活化及OL的損傷，并促進髓鞘的形成，而且不影響正常OL的成熟及髓鞘化。止匕外,EPO或CEPO治療組腦損傷后的運動功能明顯好于對照組，其機制可能與抗凋亡及抑制小膠質(zhì)細胞二磷酸腺甘核糖多聚酶1的表達有關(guān)。Shen等［15］通過對妊娠15d大鼠腹腔注射脂多糖制造新生大鼠PVL模型，幼鼠出生后立即給予rhEPO治療,免疫組化結(jié)果顯示rhEPO治療組7日齡（P7腦組織的2',3’-環(huán)腺甘酸-3'-磷酸二酯酶及神經(jīng)微絲明顯高于對照組，膠質(zhì)纖維酸性蛋白明顯低于對照組，反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)顯示,rhEPO治療組促炎因子及趨化因子mRNA水平明顯降低，提示rhEPO對早產(chǎn)兒腦損傷具有神經(jīng)保護作用。Genc等［16］在體外大鼠OL培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)了EPO可降低干擾素和脂多糖引起的細胞毒性，起到神經(jīng)保護作用。Kumral等［17］亦發(fā)現(xiàn),EPO可以減輕脂多糖介導(dǎo)的幼鼠腦白質(zhì)損害并減少相關(guān)促炎因子和趨化因子的釋放,并證明了生前預(yù)防性的使用EPO治療的效果更好。Sugawa等［18］研究發(fā)現(xiàn)，在未成熟OL中可見EPOR,通過給予rhEPO或?qū)⑽闯墒霴L與星形膠質(zhì)細胞一起培養(yǎng)可以促進OL的成熟。由于成熟的OL沒有損失的易感性，故rhEPO可能正是通過促進OL的成熟來減少腦白質(zhì)的損失。2臨床試驗最近研究發(fā)現(xiàn)，早期高劑量EPO在早產(chǎn)兒［19］及超低出生體質(zhì)量兒（extremelylowbirthweight,ELBW［20］中均未見明顯不良反應(yīng)，這就為EPO在早產(chǎn)兒腦損傷中的運用提供了前提條件。Neubauer等［21］對出生后1周的ELBW給予EPO治療（n=89，并在1013歲時與對照組（n=57進行神經(jīng)智能發(fā)育的比較時發(fā)現(xiàn),EPO治療組的總體發(fā)育評估分數(shù)明顯高于對照組（55%vs39%,同樣在心理測試方面也明顯好于對照組（IQ:90.8vs81.3,其差異可能與IVH有關(guān)，方差分析結(jié)果顯示，合并IVH的ELBW給予EPO治療后無論在發(fā)育評估（52%vs6%及心理測試（IQ:90.3vs67.0均明顯高于對照組，而未合并IVH的ELBW治療組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Newton等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在用EPO糾正出生體質(zhì)量＜1250g的早產(chǎn)兒貧血的治療中，在2.58歲的隨訪中并沒有發(fā)現(xiàn)EPO有明顯的神經(jīng)行為及認知障礙改善作用，其原因可能與研究中排除田、IV度的IVH病例及EPO治療劑量不足有關(guān)。Ohls等［23］亦發(fā)現(xiàn)在ELBW中，從出生開始至糾正胎齡35周，給予EPO（400U/kg,3次/周，靜脈注射治療，在1824個月隨訪時未發(fā)現(xiàn)明顯的神經(jīng)保護作用,其原因可能與EPO治療組中的嚴重IVH病例數(shù)明顯高于對照組（6/51vs1/51有關(guān)。在一組回顧性隊列研究中，通過對出生體質(zhì)量＜1500g出臺齡030W的366例新生兒進行智力測試研究，發(fā)現(xiàn)了EPO治療劑量與高智力發(fā)育分數(shù)具有相關(guān)性［24］。宋燕燕等［25］將30例早產(chǎn)兒腦損傷患者隨機分為常規(guī)治療組和EPO治療組各15例,EPO治療組于生后即開始予EPO治療，所有患兒隨訪至1歲,定期行腦電圖、腦干誘發(fā)電位檢查及顱腦超聲等影像學(xué)檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPO治療組新生兒行為神經(jīng)測定評分明顯高于常規(guī)治療組（73.33%vs26.67%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。隨訪36個月時,EPO治療組腦干誘發(fā)電位異常率明顯小于常規(guī)治療組，EPO治療組后期腦干誘發(fā)電位的異常程度較前明顯減輕。同樣，李宇陽等［26］探討EPO對早產(chǎn)兒腦損傷的保護作用及臨床療效，結(jié)果顯示治療組新生兒行為神經(jīng)測定評分及DQ評估均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。周翔等［27］通過給予早產(chǎn)兒腦損傷EPO治療并在6、12個月時進行Gesell發(fā)育評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)EPO治療組6個月時大運動和適應(yīng)能力優(yōu)于對照組，12個月時適應(yīng)能力、精細動作及社交行為得分亦高于對照組，兩組相比均有統(tǒng)計學(xué)差異。4小結(jié)EPO在新生兒缺氧缺血性腦病中的神經(jīng)保護作用已在大量動物實驗和臨床試驗中得到證實，但對早產(chǎn)兒腦損傷的研究國內(nèi)外均較少。隨著早產(chǎn)兒PVL動物模型的建立，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)EPO對早產(chǎn)兒腦損傷同樣具有神經(jīng)保護作用，但其具體機制尚未完全明了。目前對早產(chǎn)兒腦損傷尚無有效的治療方法,EPO作為一種安全，無明顯不良反應(yīng)的生物制劑，對于新生兒缺氧缺血性腦病，特別是日益增多的早產(chǎn)兒PVL或許具有重大的療效，但這需要進一步的大樣本研究來證實。參考文獻[1]HamrickSE,MillerSP,LeonardC,etal.Trendsinseverebraininjuryandneurodevelopmentaloutcomeinprematurenewbornin-fants:theroleofcysticperiventricularleukomalacia[J].DisabilRehabil,2004,145(5:593-599[2]ReschB,VollaardE,MaulerU,etal.Riskfactorsanddeterminantsofneurodevelopmentaloutcomeincysticperiventricularleucomala-cia[J].EurJPediatr,2000,159(9:663-670[3]KinneyH,BackSA.Humanoligodendroglialdevelopment:relation-shiptoperiventricularleukomalacia[J].SemiPediatrNeurol,1998,5(3:180-189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