睪酮與前列腺疾病課件

睪酮與前列腺疾病1.睪酮與前列腺疾病1.4雄激素使用的益處：改善勃起功能增加骨密度和瘦體量血糖平衡、胰島素抵抗和身體結(jié)構(gòu)（改善II型糖尿病癥狀）改善認知功能情緒和精神狀態(tài)（抑郁癥）雄激素使用的風(fēng)險（不良反應(yīng)與安全性）：前列腺脂質(zhì)代謝與心血管系統(tǒng)紅細胞壓積增加偶見患者出現(xiàn)足部水腫睡眠呼吸暫停綜合征患者癥狀加重有增加血管栓塞的趨勢

2.4雄激素使用的益處：2.1、雄激素與良性前列腺增生（BPH）5雄激素(安特爾治療)并不導(dǎo)致前列腺增大

資料來源 發(fā)表年份 例數(shù) 結(jié)果*Romanelli 1977 6 不增大Franchi 1978 34 不增大Klepsch 1982 8 有一例中度增大 Kretser 1983 21 不增大Grcic 1984 51 不增大Gooren 1994 33 不增大 總例數(shù) 153*檢查方法：直腸指檢3.5雄激素(安特爾治療)并不導(dǎo)致前列腺增大 *檢查方法：直6安特爾治療，未引起PSA及其他參數(shù)的變化作者/年用藥周期/例數(shù)劑量PSA其他參數(shù)Kalinchenko/20038周/n=12080-120mg/d<4ng/ml無變化Wittert/200312月/n=7680mgbid無變化IPSS:無變化Park/20033月/n=3980mgbid無變化無變化Bebb/200012月/n=4080mgtid無變化無變化Pechersky/20026月/n=20780-120mg/d降低LH抑制組IPSS降低2000年后發(fā)表的一些文章4.6安特爾治療，未引起PSA及其他參數(shù)的變化作者/年用藥周期/8安特爾160毫克/天治療中年男性8個月對前列腺無影響尿流量峰值(ml/sec)尿量

(ml)*

p<0.01vs治療前**151722190102030安特爾安慰劑2402204203200100200300400500安特爾安慰劑Holm?ngetal.Prostate1993;23:99-1065.8安特爾160毫克/天治療中年男性8個月對前列腺無影響尿流量9安特爾治療12個月后對PSA和IPSS無影響安特爾160毫克/天治療中老年性腺功能減退男性12個月0.090.3600.40.5安特爾安慰劑安特爾安慰劑N.S.

P=0.25-0.30.9-0.500.511.5N.S.

P=0.47PSA水平變化(ng/L)Wittertetal.JGerontol2003;58A:618-625國際前列腺癥狀評分變化(IPSS)6.9安特爾治療12個月后對PSA和IPSS無影響安特爾160毫－7－

抑制晚期前列腺癌患者的雄激素水平,可控制甚至逆轉(zhuǎn)病情

————1941年提出。阻斷雄激素治療手術(shù)去勢藥物剝奪雄激素CharlesBrentonHugginsNobelPrizeinMedicine,1966TandpCA‘‘fuelforafire’’and‘‘foodforahungrytumor.’’7.－7－抑制晚期前列腺癌患者的雄激素水平,可控制甚至逆轉(zhuǎn)病121）內(nèi)源性T與前列腺癌的關(guān)系？雄激素致前列腺癌假說雄激素與前列腺癌無關(guān)MorgentalereA.UropeanUrology2006;50:935–9398.121）內(nèi)源性T與前列腺癌的關(guān)系？雄激素致雄激素與Morge17低雄激素并不能降低前列腺癌患病風(fēng)險普通雄激素組低雄激素組發(fā)病率14.3%血清PSA濃度組織PSA密度前列腺體積Gleason評分發(fā)病率15.2%血清PSA濃度組織PSA密度前列腺體積Gleason評分N.S.Morgentaleretal.JAMA.1996;276:1904–19069.17低雄激素并不能降低前列腺癌患病風(fēng)險普通雄激素組低雄激素組18低雄激素并不能改善前列腺癌生存率共有19271名前列腺癌患者7867人接受雄激素剝奪療法（PADT）11404人接受了保守治療評估總體存活率研究發(fā)現(xiàn)兩組的10年總體存活率分別為30.2%和30.3%，接受雄激素剝奪治療的患者生存率沒有提高。010203040雄激素剝奪保守治療30.230.3GraceL.Lu-Yaoetal.JAMA.2008,300(2):173-18110.18低雄激素并不能改善前列腺癌生存率共有19271名前列腺癌19高血清T與患前列腺癌風(fēng)險假說（Anderssonreview1993）列舉了25項研究,涉及1481病人和2767名對照 增加風(fēng)險:4項研究

無差異:15項研究

減低風(fēng)險:6項研究病例對照研究（Stattinetal.IntJCancer2004）708例男性前列腺癌患者2242例正常對照假說:正常生理范圍內(nèi)的高血清T與患前列腺癌有關(guān)

結(jié)果未發(fā)現(xiàn)相關(guān)關(guān)系前瞻隊列研究（Kaaksetal.EurJCancerPrev.2003）149名觀察對象298名對照

在血清雄激素水平與前列腺癌風(fēng)險之間缺乏相關(guān)關(guān)系11.19高血清T與患前列腺癌風(fēng)險假說（Anderssonrev20血清和前列腺組織內(nèi)睪酮水平的相關(guān)性75位前列腺癌患者和51位BPH患者前列腺癌患者組織內(nèi)雙氫睪酮水平顯著高于BPH患者(8.9ng/dLversus6.4ng/dL,)前列腺癌患者組織內(nèi)睪酮水平高于BPH患者(4.6ng/dLversus3.4ng/dL)兩組血清睪酮水平無差別兩組患者組織內(nèi)和血清睪酮及雙氫睪酮無相關(guān)性前列腺組織內(nèi)睪酮水平可能存在閾值，達到飽和濃度后，血清睪酮濃度升高也不會提高前列腺組織內(nèi)睪酮水平HeracekJ,etal.Steroids2007;72:375–80.12.20血清和前列腺組織內(nèi)睪酮水平的相關(guān)性75位前列腺癌患者和521低T可能與前列腺癌有關(guān)前列腺癌很可能伴隨低T水平T水平低于250ng/dL患者21%檢出前列腺癌，而高于250ng/dL患者僅12%檢出T水平低(<300ng/dL)患者經(jīng)直腸超聲活檢有47%患者診斷前列腺癌，而T水平正常者中28%患者診斷前列腺癌。T水平低患者常伴有高級別及高浸潤性前列腺癌MorgentalerA,etal.Urology,2006;68:1263.HoffmanMA,etal.JUrol,2000;163:824.RibeiroM,etal.AmJClinOncol,1997;20:605.*FowlerJE,et.al,JUrol1981;126:372–5.13.21低T可能與前列腺癌有關(guān)前列腺癌很可能伴隨低T水平Morg242)外源性T與前列腺癌的關(guān)系？TRT用于性腺功能低下患者的3年治療隨訪長期研究:3年隨訪N=165,年齡:19-67歲PSA:增加,但在正常范圍之內(nèi)3例病人(1.8%)出現(xiàn)升高的PSA和PCa與PCa背景發(fā)生率相似Swerdloff&WangAgingMale2003;6(3)207-1114.242)外源性T與前列腺癌的關(guān)系？TRT用于性腺功能低下患25安特爾治療中老年性腺功能低下患者1年P(guān)SA變化PSA濃度變化(ng/L)P=0.25Wittertetal.JGerontol2003;58A:618-62515.25安特爾治療中老年性腺功能低下患者1年P(guān)SA變化PSA濃26安特爾長期觀察與隨訪：Gooren等人10年研究33/35例數(shù)沒有肝功能損傷沒發(fā)現(xiàn)前列腺癌PSA在正常范圍峰值尿流量在正常范圍T/DHT沒有變化Gooren,JAndrol1994;15:212~516.26安特爾長期觀察與隨訪：Gooren等人10年研究Goor27隨機、雙盲、對照研究，40位雄激素缺乏癥患者肌肉注射十一酸睪酮150mg或安慰劑，每2周一次，共6個月睪酮組血清睪酮水平從282ng/dL升高至640ng/dL安慰劑組睪酮水平無顯著變化(282to273ng/dL).兩組前列腺組織內(nèi)睪酮及雙氫睪酮水平無顯著變化與睪酮治療相關(guān)的前列腺組織學(xué)、PSA水平、組織標(biāo)記物、基因及腫瘤發(fā)生率和程度變化不顯著MarksLS,etal.JAMA2006;296:2351.17.27隨機、雙盲、對照研究，40位雄激素缺乏癥患者肌肉注射十一28Meta分析(2008)Roddametal.JNatlCancerInst2008,100(3):170

Roddam等對已發(fā)表的18項前瞻性流行病學(xué)研究進行了分析共包括3886例前列腺癌患者和6438名對照者這些研究都旨在探討雄激素與前列腺癌發(fā)病危險之間的關(guān)系,但其結(jié)論卻很不一致為此,研究者匯集了所有研究的原始數(shù)據(jù),重新進行了分析結(jié)果顯示，血清睪酮、游離睪酮、雙氫睪酮、雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烷二醇葡萄糖苷酸、雌二醇和游離雌二醇等各種性激素水平均與前列腺癌發(fā)病危險無關(guān)18.28Meta分析(2008)Roddametal.J30TRT與前列腺癌在美國32萬例診斷為PCa,增加PSA與TRT無關(guān)1997年后TRT前瞻性研究，發(fā)病率1.1%在男性，高發(fā)PCa但有低血清T高級別PCa(Gleasonscore),有低血清FTPCa患病率隨著增齡而增加(血清T水平下降)高血清T和PCa之間沒有顯著性相關(guān)Rhoden&Morgentalerreview19.30TRT與前列腺癌在美國32萬例診斷為PCa,增加P31TRT治療PCa高危風(fēng)險患者75位性腺功能低下患者55位前列腺活檢良性(PIN-)及20位癌前病變患者(PIN+)TRT治療1年,是否能夠促使PIN(+)治療后兩組血清睪酮水平顯著升高治療前后兩組血清PSA濃度與上升的速度均無差異治療后1/20(PIN+)*,0/55(PIN-)DRE+Biopsy發(fā)生PCa結(jié)論：對于前列腺癌前病變患者一年的TRT治療，不顯著增加PSA濃度與速度，也不增加PCa的風(fēng)險。*需要密切隨訪與監(jiān)測RhodenEL,etal.JUrol2003;170:2348.PCa20.31TRT治療PCa高危風(fēng)險患者75位性腺功能低下患者Rho32前列腺根治性切除術(shù)后TRT17例平均隨訪21個月TRT開始后睪酮水平顯著升高無1例PSA升高AgarwalPK,etal.JUrol2005;173:533.KaufmanJM,etal.JUrol2004;172:920.21.32前列腺根治性切除術(shù)后TRT17例AgarwalPK,33前列腺癌粒子植入放療后TRT31位行粒子植入放療患者，TRT治療5年睪酮水平顯著升高患者未因腫瘤復(fù)發(fā)停藥患者無腫瘤進展SarosdyMF.Cancer2007;109:536–41.22.33前列腺癌粒子植入放療后TRT31位行粒子植入放療患者，T34總結(jié)：目前尚無確切證據(jù)表明TRT會增加前列腺癌的風(fēng)險也沒有證據(jù)表明雄激素治療會促使亞臨床前列腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床前列腺癌但是，有確切的證據(jù)表明睪酮能促進局部進展及轉(zhuǎn)移，促進前列腺癌腫瘤的生長并加劇病情。

45歲以上遲發(fā)性雄激素缺乏癥患者治療前必須咨詢雄激素治療的潛在風(fēng)險及益處，治療過程中需密切進行安全性監(jiān)測WangC,etal.InternationalJournalofAndrology2008,1-10EuropeanUrology2009,55:121-13023.34總結(jié)：目前尚無確切證據(jù)表明TRT會增加前列腺癌的風(fēng)險W23內(nèi)源性:很弱的流行病學(xué)證據(jù)表明：高濃度循環(huán)睪酮與前列腺癌的病原學(xué)有關(guān)聯(lián)前列腺癌的生長是雄激素依賴性的外源性:性腺功能低下患者TRT：不顯著增加PSA和前列腺體積增加前列腺體積至同年齡段的前列腺大小。沒有研究顯示：外源性TRT促進前列腺癌生長小結(jié)：Boslandreview2000(CancerResearch):MultiplefactorshypothesisShorterCAG:clinicallysignificantprostatecancerBehreetal.,ClinEndo.1994;40:341-34924.23內(nèi)源性:小結(jié)：Boslandreview2000(安特爾?25.安特爾?25.謝謝26.謝謝26.睪酮與前列腺疾病27.睪酮與前列腺疾病1.4雄激素使用的益處：改善勃起功能增加骨密度和瘦體量血糖平衡、胰島素抵抗和身體結(jié)構(gòu)（改善II型糖尿病癥狀）改善認知功能情緒和精神狀態(tài)（抑郁癥）雄激素使用的風(fēng)險（不良反應(yīng)與安全性）：前列腺脂質(zhì)代謝與心血管系統(tǒng)紅細胞壓積增加偶見患者出現(xiàn)足部水腫睡眠呼吸暫停綜合征患者癥狀加重有增加血管栓塞的趨勢

28.4雄激素使用的益處：2.1、雄激素與良性前列腺增生（BPH）5雄激素(安特爾治療)并不導(dǎo)致前列腺增大

資料來源 發(fā)表年份 例數(shù) 結(jié)果*Romanelli 1977 6 不增大Franchi 1978 34 不增大Klepsch 1982 8 有一例中度增大 Kretser 1983 21 不增大Grcic 1984 51 不增大Gooren 1994 33 不增大 總例數(shù) 153*檢查方法：直腸指檢29.5雄激素(安特爾治療)并不導(dǎo)致前列腺增大 *檢查方法：直6安特爾治療，未引起PSA及其他參數(shù)的變化作者/年用藥周期/例數(shù)劑量PSA其他參數(shù)Kalinchenko/20038周/n=12080-120mg/d<4ng/ml無變化Wittert/200312月/n=7680mgbid無變化IPSS:無變化Park/20033月/n=3980mgbid無變化無變化Bebb/200012月/n=4080mgtid無變化無變化Pechersky/20026月/n=20780-120mg/d降低LH抑制組IPSS降低2000年后發(fā)表的一些文章30.6安特爾治療，未引起PSA及其他參數(shù)的變化作者/年用藥周期/8安特爾160毫克/天治療中年男性8個月對前列腺無影響尿流量峰值(ml/sec)尿量

(ml)*

p<0.01vs治療前**151722190102030安特爾安慰劑2402204203200100200300400500安特爾安慰劑Holm?ngetal.Prostate1993;23:99-10631.8安特爾160毫克/天治療中年男性8個月對前列腺無影響尿流量9安特爾治療12個月后對PSA和IPSS無影響安特爾160毫克/天治療中老年性腺功能減退男性12個月0.090.3600.40.5安特爾安慰劑安特爾安慰劑N.S.

P=0.25-0.30.9-0.500.511.5N.S.

P=0.47PSA水平變化(ng/L)Wittertetal.JGerontol2003;58A:618-625國際前列腺癥狀評分變化(IPSS)32.9安特爾治療12個月后對PSA和IPSS無影響安特爾160毫－33－

抑制晚期前列腺癌患者的雄激素水平,可控制甚至逆轉(zhuǎn)病情

————1941年提出。阻斷雄激素治療手術(shù)去勢藥物剝奪雄激素CharlesBrentonHugginsNobelPrizeinMedicine,1966TandpCA‘‘fuelforafire’’and‘‘foodforahungrytumor.’’33.－7－抑制晚期前列腺癌患者的雄激素水平,可控制甚至逆轉(zhuǎn)病121）內(nèi)源性T與前列腺癌的關(guān)系？雄激素致前列腺癌假說雄激素與前列腺癌無關(guān)MorgentalereA.UropeanUrology2006;50:935–93934.121）內(nèi)源性T與前列腺癌的關(guān)系？雄激素致雄激素與Morge17低雄激素并不能降低前列腺癌患病風(fēng)險普通雄激素組低雄激素組發(fā)病率14.3%血清PSA濃度組織PSA密度前列腺體積Gleason評分發(fā)病率15.2%血清PSA濃度組織PSA密度前列腺體積Gleason評分N.S.Morgentaleretal.JAMA.1996;276:1904–190635.17低雄激素并不能降低前列腺癌患病風(fēng)險普通雄激素組低雄激素組18低雄激素并不能改善前列腺癌生存率共有19271名前列腺癌患者7867人接受雄激素剝奪療法（PADT）11404人接受了保守治療評估總體存活率研究發(fā)現(xiàn)兩組的10年總體存活率分別為30.2%和30.3%，接受雄激素剝奪治療的患者生存率沒有提高。010203040雄激素剝奪保守治療30.230.3GraceL.Lu-Yaoetal.JAMA.2008,300(2):173-18136.18低雄激素并不能改善前列腺癌生存率共有19271名前列腺癌19高血清T與患前列腺癌風(fēng)險假說（Anderssonreview1993）列舉了25項研究,涉及1481病人和2767名對照 增加風(fēng)險:4項研究

無差異:15項研究

減低風(fēng)險:6項研究病例對照研究（Stattinetal.IntJCancer2004）708例男性前列腺癌患者2242例正常對照假說:正常生理范圍內(nèi)的高血清T與患前列腺癌有關(guān)

結(jié)果未發(fā)現(xiàn)相關(guān)關(guān)系前瞻隊列研究（Kaaksetal.EurJCancerPrev.2003）149名觀察對象298名對照

在血清雄激素水平與前列腺癌風(fēng)險之間缺乏相關(guān)關(guān)系37.19高血清T與患前列腺癌風(fēng)險假說（Anderssonrev20血清和前列腺組織內(nèi)睪酮水平的相關(guān)性75位前列腺癌患者和51位BPH患者前列腺癌患者組織內(nèi)雙氫睪酮水平顯著高于BPH患者(8.9ng/dLversus6.4ng/dL,)前列腺癌患者組織內(nèi)睪酮水平高于BPH患者(4.6ng/dLversus3.4ng/dL)兩組血清睪酮水平無差別兩組患者組織內(nèi)和血清睪酮及雙氫睪酮無相關(guān)性前列腺組織內(nèi)睪酮水平可能存在閾值，達到飽和濃度后，血清睪酮濃度升高也不會提高前列腺組織內(nèi)睪酮水平HeracekJ,etal.Steroids2007;72:375–80.38.20血清和前列腺組織內(nèi)睪酮水平的相關(guān)性75位前列腺癌患者和521低T可能與前列腺癌有關(guān)前列腺癌很可能伴隨低T水平T水平低于250ng/dL患者21%檢出前列腺癌，而高于250ng/dL患者僅12%檢出T水平低(<300ng/dL)患者經(jīng)直腸超聲活檢有47%患者診斷前列腺癌，而T水平正常者中28%患者診斷前列腺癌。T水平低患者常伴有高級別及高浸潤性前列腺癌MorgentalerA,etal.Urology,2006;68:1263.HoffmanMA,etal.JUrol,2000;163:824.RibeiroM,etal.AmJClinOncol,1997;20:605.*FowlerJE,et.al,JUrol1981;126:372–5.39.21低T可能與前列腺癌有關(guān)前列腺癌很可能伴隨低T水平Morg242)外源性T與前列腺癌的關(guān)系？TRT用于性腺功能低下患者的3年治療隨訪長期研究:3年隨訪N=165,年齡:19-67歲PSA:增加,但在正常范圍之內(nèi)3例病人(1.8%)出現(xiàn)升高的PSA和PCa與PCa背景發(fā)生率相似Swerdloff&WangAgingMale2003;6(3)207-1140.242)外源性T與前列腺癌的關(guān)系？TRT用于性腺功能低下患25安特爾治療中老年性腺功能低下患者1年P(guān)SA變化PSA濃度變化(ng/L)P=0.25Wittertetal.JGerontol2003;58A:618-62541.25安特爾治療中老年性腺功能低下患者1年P(guān)SA變化PSA濃26安特爾長期觀察與隨訪：Gooren等人10年研究33/35例數(shù)沒有肝功能損傷沒發(fā)現(xiàn)前列腺癌PSA在正常范圍峰值尿流量在正常范圍T/DHT沒有變化Gooren,JAndrol1994;15:212~542.26安特爾長期觀察與隨訪：Gooren等人10年研究Goor27隨機、雙盲、對照研究，40位雄激素缺乏癥患者肌肉注射十一酸睪酮150mg或安慰劑，每2周一次，共6個月睪酮組血清睪酮水平從282ng/dL升高至640ng/dL安慰劑組睪酮水平無顯著變化(282to273ng/dL).兩組前列腺組織內(nèi)睪酮及雙氫睪酮水平無顯著變化與睪酮治療相關(guān)的前列腺組織學(xué)、PSA水平、組織標(biāo)記物、基因及腫瘤發(fā)生率和程度變化不顯著MarksLS,etal.JAMA2006;296:2351.43.27隨機、雙盲、對照研究，40位雄激素缺乏癥患者肌肉注射十一28Meta分析(2008)Roddametal.JNatlCancerInst2008,100(3):170

Roddam等對已發(fā)表的18項前瞻性流行病學(xué)研究進行了分析共包括3886例前列腺癌患者和6438名對照者這些研究都旨在探討雄激素與前列腺癌發(fā)病危險之間的關(guān)系,但其結(jié)論卻很不一致為此,研究者匯集了所有研究的原始數(shù)據(jù),重新進行了分析結(jié)果顯示，血清睪酮、游離睪酮、雙氫睪酮、雄烯二酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烷二醇葡萄糖苷酸、雌二醇和游離雌二醇等各種性激素水平均與前列腺癌發(fā)病危險無關(guān)44.28Meta分析(2008)Roddametal.J30TRT與前列腺癌在美國32萬例診斷為PCa,增加PSA與TRT無關(guān)1997年后TRT前瞻性研究，發(fā)病率1.1%在男性，高發(fā)PCa但有低血清T高級別PCa(Gleasonscore),有低血清FTPCa患病率隨著增齡而增加(血清T水平下降)高血清T和PCa之間沒有顯著性相關(guān)Rhoden&Morgentalerreview45.30TRT與前列腺癌在美國32萬例診斷為PCa,增加P31TRT治療PCa高危風(fēng)險患者75位性腺功能低下患者55位前列腺活檢良性(PIN-)及20位癌前病變患者(PIN+)TRT治療1年,是否能夠促使PIN(+)治療后兩組血清睪酮水平顯著升高治療前后兩組血清PSA濃度與上升的速度均無差異治療后1/20(PIN+)*,0/55(PIN-)