最新老年藥物不良反應診治課件

進入夏天，少不了一個熱字當頭，電扇空調(diào)陸續(xù)登場，每逢此時，總會想起那一把蒲扇。蒲扇，是記憶中的農(nóng)村，夏季經(jīng)常用的一件物品。記憶中的故鄉(xiāng)，每逢進入夏天，集市上最常見的便是蒲扇、涼席，不論男女老少，個個手持一把，忽閃忽閃個不停，嘴里叨叨著“怎么這么熱”，于是三五成群，聚在大樹下，或站著，或隨即坐在石頭上，手持那把扇子，邊嘮嗑邊乘涼。孩子們卻在周圍跑跑跳跳，熱得滿頭大汗，不時聽到“強子，別跑了，快來我給你扇扇”。孩子們才不聽這一套，跑個沒完，直到累氣喘吁吁，這才一跑一踮地圍過了，這時母親總是，好似生氣的樣子，邊扇邊訓，“你看熱的，跑什么？”此時這把蒲扇，是那么涼快，那么的溫馨幸福，有母親的味道！蒲扇是中國傳統(tǒng)工藝品，在我國已有三千年多年的歷史。取材于棕櫚樹，制作簡單，方便攜帶，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常會在上面作畫。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇諸名，實即今日的蒲扇，江浙稱之為芭蕉扇。六七十年代，人們最常用的就是這種，似圓非圓，輕巧又便宜的蒲扇。蒲扇流傳至今，我的記憶中，它跨越了半個世紀，也走過了我們的半個人生的軌跡，攜帶著特有的念想，一年年，一天天，流向長長的時間隧道，裊老年藥物不良反應診治進入夏天，少不了一個熱字當頭，電扇空調(diào)陸續(xù)登場，每逢此時1一、ADR歷史與現(xiàn)狀

時間國家或地區(qū)藥品用途引起疾病及后果1897-1934歐美氨基比林退熱白血病減少癥死亡2200人1935-1937美國二硝基酚減肥白內(nèi)障、骨髓抑制、死亡177人1937美國磺胺酏劑抗感染尿毒癥中毒358人，死亡107人1900-1940歐美蛋白銀尿道殺菌銀質(zhì)沉淀1939-1948威爾士甘汞瀉劑驅(qū)蟲肢端疼痛兒童死亡585人1939-1950美國黃體酮先兆流產(chǎn)女嬰外生殖器男性化畸形600人1953-1974歐美非那西丁解熱鎮(zhèn)痛腎臟損害歐洲2000例，美國100例20世紀50年代法國二碘二乙基錫抗感染中毒性腦炎，死亡110人20世紀50年代后期美國三苯乙醇降膽固醇脫發(fā)、皮膚干燥、男性乳房增大、陽痿、視力下降、白內(nèi)障1957-1962歐洲、日本沙利度胺妊娠反應海豹肢畸胎10000余人1960-1966澳大利亞、英國異丙腎上腺素氣霧劑哮喘心律不齊、心動過緩死亡3500人20世紀50年代后期-1972日本氯碘羥喹腹瀉亞急性脊髓視神經(jīng)病患病11000人，死亡數(shù)百人1966-1972美國己烯雌酚先兆流產(chǎn)少女患陰道癌患病91人1970-1979英國普拉洛爾心律失常眼-皮膚-黏膜綜合癥1970-2000苯丙醇胺抗感冒出血性腦卒中1997-2001西立伐他汀鈉降血脂橫紋肌溶解癥，死亡52人20世紀國際重大藥害事件一、ADR歷史與現(xiàn)狀

時間國家或地區(qū)藥品用途引起疾病及后果12最新老年藥物不良反應診治課件3最新老年藥物不良反應診治課件4最新老年藥物不良反應診治課件5最新老年藥物不良反應診治課件6最新老年藥物不良反應診治課件7最新老年藥物不良反應診治課件8二、ADR概念

1.藥物不良反應（adversedrugreaction.ADR）

衛(wèi)生部（1999）----合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應（藥物與ADR有必然的因果關(guān)系）排除了用藥過量、用藥不當、治療錯誤WHO（1972）----為了預防診斷和治療疾病或修復生理功能，藥物在正常劑量情況下引起的有害的非預期的反應二、ADR概念

1.藥物不良反應（adversedrug9

2.不良事件(Adverseevent,AE)

治療過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但不一定與治療有因果關(guān)系（強調(diào)結(jié)果，不強調(diào)原因）

?因果關(guān)系確定的ADR?與藥物治療因果關(guān)系未明了的ADE?非藥物措施所致的AE

研究期間發(fā)生的疾病

以前存在的疾病惡化?與治療無關(guān)的AE2.不良事件(Adverseevent,AE)?與治103.藥物不良事件（adversedrugevents.ADE）

藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，用藥與事件不一定有因果關(guān)系。假藥銀屑放（松香酸）劣藥梅花K（過期四環(huán)素）不合理用藥超適反應、超劑量、超療效濫用抗生素質(zhì)量標準難控制生物制劑末次用藥時間與首次出現(xiàn)的癥狀＜60min急性（4%）＜24h亞急（86.5%）＜數(shù)周潛伏性（3.5%）打針頭暈下樓骨折3.藥物不良事件（adversedrugevents.A114.藥物性疾病(drug-induceddisease,DID)8%

藥物在診療疾病中又成為致病因子，導致機體組織結(jié)構(gòu)或功能損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀與體征既是嚴重ADR表現(xiàn)形成，又是ADR在一定條件下產(chǎn)生的結(jié)果

ADRDID反應程度可輕、可重重持續(xù)時間可長、可短長發(fā)生條件正常用量用法正常、超量、誤用、錯用ADR與DID區(qū)別4.藥物性疾病(drug-induceddisease,D12

患者AEADEADRDID用藥期間因果關(guān)系A(chǔ)EADEADR治療期間DID重久患者AEADE13

5.嚴重藥物不良事件（Serionsadversedrugevent，SADE）指用藥期間死亡立即威脅生命永久或明顯致殘或機能不全先天異?；蚍置淙毕菪枰≡褐委熁蜓娱L住院時間上報有關(guān)部門24h內(nèi)

6.藥害（drugmisadventure）ADR所造成的藥物性損害，以ADR和用藥錯誤多見7.藥物警戒（Pharmacovigilance,PV

)有關(guān)藥物不良作用或任何其他藥物相關(guān)問題的檢出、評估、掌握及防范的科學與活動5.嚴重藥物不良事件（Serionsadverse141.Davies（1977）按“型”劃分A型（量變型）B型（質(zhì)變型）藥物作用相關(guān)性有關(guān)（↑→）無關(guān)的異常反應機理藥動學原因藥效學原因藥物賦形劑、雜質(zhì)患者變態(tài)反應、特異質(zhì)反應類型副作用、毒副作用、藥劑反應繼發(fā)反應、后遺效應、停藥變態(tài)反應、特異質(zhì)反應三致劑量相關(guān)性有關(guān)可預測無不可預測發(fā)現(xiàn)時間上市前上市后監(jiān)測5年發(fā)生率高（占ADR90%）低（占ADR10%）死亡率低高處理↓量或停藥停藥根據(jù)藥物作用相關(guān)性特點簡明三、ADR類型1.Davies（1977）按“型”劃分A型（量變型）B型（15根據(jù)發(fā)生機理

特點更細簡明實用

保留A型，對B型和無法分型的ADR重新分類A（augmented）類反應與劑量相關(guān)的反應，可依藥物，賦形劑藥理作用來預測B（bugs）類反應藥物促使某些細菌生長所致(菌群失調(diào)、鵝口瘡、齲齒)依藥理作用可預測不同于A型，主要作用于微生物C（chemical）類反應以化學刺激為基礎(chǔ)，與化學性質(zhì)有關(guān)

外滲反應、V炎、接觸性皮炎、注射部位疼痛D（delivery）類反應由特定的給藥方式所致，與劑型的物理性質(zhì)有關(guān)注射液中微粒血栓栓塞片劑滯留在咽喉部、干粉吸入咳嗽污染的注射劑感染

擴大反應化學反應給藥反應2.Wills和Brown按“類”劃分根據(jù)發(fā)生機理

特點更細簡明實用擴16E（exit）類反應

發(fā)生于停藥或劑量突然↓后，再次用藥消失，系生理依賴性表現(xiàn)，與用藥時程有關(guān)阿片安定βB可樂定F（familial）類反應

遺傳決定代謝障礙的敏感個體中，G6PD缺陷、卟啉病、鐮狀細胞性貧血G（genetoxicity）類反應

藥物引起基因損傷三致H（hyersensilivity）類反應過敏反應U（unclmdied）類反應機理不明的反應藥源性味覺障礙、他汀肌溶解撤藥反應家族性反應基因毒性反應未分類反應高敏反應E（exit）類反應發(fā)17

＞正常劑量中毒反應（華法林過量出血）減量可避免，不需停藥或永久停藥正常劑量并行效應(三環(huán)類的抗膽堿作用)不可避免，↓量就↓療效

＜正常劑量過敏反應（PNC過敏反應）終生禁用

Aronson（2003）

3.DoTS系統(tǒng)

以取代舊分類劑量

劑量（dose）

時程（time-course）

敏感性（susceptibility）

特點有利于ADR的防治根據(jù)三大特點Aronson（2003）

3.DoTS系統(tǒng)18

首劑反應

第一次用藥發(fā)生的反應，以后不一定發(fā)生，不需監(jiān)測首次用ACEI低血壓預防措施可降至最低

早期反應

用藥初期出現(xiàn)，繼續(xù)用藥減輕或消失硝酸鹽頭痛

中期反應ADR發(fā)生有些滯后，長期用藥其風險↓卡比馬唑N↓早期監(jiān)測十分重要后期反應開始用藥無反應，繼續(xù)或反復用藥時其風險↑糖皮質(zhì)激素OP長期監(jiān)測，預防措施（二磷鹽OP）遲發(fā)反應接觸藥物后經(jīng)過若干時間發(fā)生的反應，甚至停藥后發(fā)生致Ca（孕婦用乙烯雌酚女嬰成年后患陰道Ca）致畸（反應停海豹肢畸形）致突變敏感者應避免用藥，但不知誰敏感時間依賴性時程首劑反應19

快速反應靜滴速度過快所致的反應萬古紅人綜合征減速可避免中毒反應與治療階段無關(guān)減量可避免，不需停藥或永久停藥停藥反應長期用藥物后，突然停藥或減量太快所致的反應阿片戒斷綜合征緩慢減量、停藥非時間依賴性快速反應靜滴速度過快所致的反20遺傳敏感性琥珀酰膽堿所致呼吸暫停家族史者不用、↓量年齡老年人↓量性別女性是ADR易感者用QT↑藥物心律失常生理學變化妊娠藥物行為調(diào)整劑量內(nèi)源性因素藥物互相作用

↓量、不用疾病肝腎損害

↓量、不用敏感性

Do并行反應糖皮質(zhì)激素OPT晚期反應S年齡、性別Do過敏反應PNC過敏性休克T首劑反應S無遺傳敏感性琥珀酰膽堿所致呼吸暫停家族史者敏感性21

國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）以下列術(shù)語和百分率表示ADR發(fā)生率十分常見≥10%常見1-10%少見0.1-1%罕見0.01-0.1%十分罕見＜0.01%四、ADR發(fā)生率國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）四、ADR發(fā)生率22

國際上住院病人ADR發(fā)生率占5-10%

住院病人死于藥害

因ADR入院率5%

WHO發(fā)展中國家住院病人ADR為10-20%衛(wèi)生部綜合醫(yī)院ADR為10-30%老年人ADR比成年人高2-3倍（15.4%vs6.3%：40%vs3%）老年人每10年ADR↑3.3%，成年人↑1.4%門診老年人30%有ADR史住院老年人22.9%-26.95%養(yǎng)老院50%社區(qū)老年人35%

目前了解的ADR只是冰山一角，大多數(shù)未予報告綜合醫(yī)院內(nèi)科0.1%外科0.02%國際上住院病人ADR發(fā)生率占5-10%綜合醫(yī)23年齡愈大，ADR發(fā)生率愈高藥物不良反應發(fā)生率（%）年齡年齡本身不是獨立危險因素，主要與老年人病情較重和使用多種藥物有關(guān)藥物不良反應發(fā)生率（%）年齡年齡本身不是獨立危險因素，主要與24老年人用藥愈多，ADR發(fā)生率愈高藥物不良反應發(fā)生率（%）藥物數(shù)目老年人用藥愈多，ADR發(fā)生率愈高藥物不良反應發(fā)生率（%）藥物25最新老年藥物不良反應診治課件26五、ADR機理1.ADR危險因素老年人ADR危險因素主要：多藥合用 其次：女性、低體重、肝腎功能減退再次：多病共存、依叢性差

老年人ADR預測因素>4種處方藥住院時間>14天>4種活動性疾病相對特殊的老年病人收入普通病房飲酒史MMSE得分低（癡呆、譫妄）住院用藥方案加入2-4種新藥五、ADR機理1.ADR危險因素老年人ADR預測因素272.老年藥動學的改變

體液（細胞內(nèi)液）↓水溶性藥物VD↓血濃↑起效↑ADR↑

脂肪組織↑脂溶性藥物VD↑T1/2↑蓄積中毒

白蛋白↓結(jié)合型↓游離型↓作用↑ADR↑

α1酸性糖蛋白↑結(jié)合型↑游離型↓療效↓

肝血流↓攝取率↓滅活↓

肝藥酶↓藥物氧化，還原，水解↓

腎功能↓排泄↓T1/2↑ADR↑

蛋白結(jié)合率高藥物經(jīng)肝代謝藥物經(jīng)腎排泄藥物堿性藥物老年人首過效應大藥物血濃↑作用↑ADR↑2.老年藥動學的改變蛋白結(jié)合率高藥物經(jīng)肝代謝藥物經(jīng)腎排泄藥283.老年藥效學改變

老年人對多器官系統(tǒng)調(diào)節(jié)整合功能↓↓↓>單器官系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能

↓受體敏感性改變↑硝西泮華法林肝素（女）多巴胺阻滯劑（胃復安）↓β受體激動劑和阻滯劑

藥物濃度-效應改變

內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性↓ADR↑鎮(zhèn)靜安眠藥跌倒抗AchH2R茶堿精神癥狀袢利尿劑尿失禁抗Ach便秘、尿潴留巴比妥麻醉乙醇低溫癥抗帕金森藥、降壓藥OH3.老年藥效學改變內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性↓ADR↑鎮(zhèn)靜安眠藥294.藥物-疾病相互作用4.藥物-疾病相互作用305.藥物-藥物相互作用5.藥物-藥物相互作用31最新老年藥物不良反應診治課件32六、ADR后果1.生活質(zhì)量↓各種藥物ADR各種癥狀生活質(zhì)量↓

抗生素體位性低血壓心血管藥尿潴留神經(jīng)精神藥便秘NSAID精神癥狀抗凝藥頭痛抗癌藥耳聾糖皮質(zhì)激素生物制劑

2.就診、住院↑門診↑急診↑1-4%、胰島素、華法林住院率↑5-30%住院時間↑ADR比非ADR長2倍

成年人3%高齡老年人25%,以精神、心血管藥物為主老年人ADR使六、ADR后果1.生活質(zhì)量↓2.就診、住院↑成年人3%老333.易誤診漏診可表現(xiàn)為老年病五聯(lián)癥誤診、漏診跌倒利尿劑、擴血管劑、抗抑郁藥、導瀉劑、鎮(zhèn)靜劑精神癥狀抗膽堿能藥、抗抑郁藥、洋地黃、抗心律失常藥大便失禁導瀉劑、抗生素、Fe劑小便失禁鎮(zhèn)靜劑、利尿劑、抗膽堿藥、ACEI4.致殘美國一組227例永久性致殘（法院終審56%）平均每例賠償430萬美元醫(yī)生32%多部門22%醫(yī)院19%其他27%3.易誤診漏診跌倒利尿劑、擴血管劑345.致死全球死亡人數(shù)中，1/3與ADR有關(guān)藥源性死亡已成為美國第四大死因藥源性死亡占住院死亡的11%老年人占半數(shù)我國每年死于ADR19（50）萬人1/4的阿斯綜合癥是藥物所致老年人占藥源性死亡的51%老年人ADR死亡率比無ADR高2倍6.費用↑醫(yī)療費我國每年因ADR入院的250（600）萬中，消耗醫(yī)療費40（96）億人民幣美國ADR住院時間比無ADR者延長2倍每年損失1360億美元，超過心血管病和糖尿病總和賠償費美國平均每例賠償430萬美元ADR5.致死老年人占藥源性死亡的51%6.費用↑ADR35七、ADR識別

1.意義關(guān)系到病人當前和未來的治療關(guān)系到藥物的正確評價

2.原則

藥物醫(yī)學事件ADR所用藥物用藥后何時發(fā)生列入臨床診斷之中（OTC、外用藥、毒品）表現(xiàn)形式用量、用法、時間依從性判斷原則七、ADR識別1.意義判斷原則36（1）時序性用藥出現(xiàn)先因（藥物）后果（ADR）對診斷ADR非常重要用藥后間隔一定時間才出現(xiàn)（因果間隔時間有其特征）

氫化物死亡PNC過敏性休克吩噻酚類肝炎氯霉素再障

（2)一致性符合藥理作用特征苯丙醇胺（PPA）擬交感藥（收縮血管，升壓）與PPA出血性中風有生物學合理性(3)一貫性文獻有類似報道

科學的標志之一可以重現(xiàn)一項發(fā)現(xiàn)是真的不同時間、地點、人群中均可重視NSAID消化性潰瘍幾’幾’-幾h幾d-幾w1-4月（1）時序性用藥出現(xiàn)幾’幾’-幾h幾d-37（4）特異性排除其他因素疾病自然進展或惡化（存在與否依據(jù)）某藥只能引起某醫(yī)學事件，別的藥則否生物學較難適用

不可能所有用藥者都出現(xiàn)ADR（5）聯(lián)系強度越大，因果關(guān)系越密切①用“RR、OR”表示藥物暴露組ADR發(fā)生率12/1000非藥物暴露組ADR發(fā)生率2/1000<2.0因果關(guān)系弱吸煙患肺CaRR10-30PPA患腦出血RR16OR>1危險性↑OR<1危險性↓RR===6暴露組ADR頻率是非暴露組的6倍（4）特異性排除其他因素RR===6暴露組A38

②去激發(fā)（dechallenge）反應當某藥與某事件關(guān)系較大，且病情較重時，可停用可疑藥物，其癥狀隨之↓、消失（確診ADR的有力依據(jù)）。通過ADR癥狀的變化來證實最初判斷，稱之A、確定某癥狀與用某藥有關(guān)B、通過受益/風險評估能否停用相關(guān)藥物停藥后風險是什么該藥是患者必需藥物，可暫停，ADR消失后再用有無替代藥物（最佳療法）替代藥物有無交叉過敏、藥物相互作用②去激發(fā)（dechallenge）反應39多藥合用時停藥變得更復雜了解ADR發(fā)生率是很有用，但不能區(qū)分何藥所致最有效方法先停掉非必需藥物，再停其他藥物比較幾種藥物的ADR可能性、嚴重性以及患者利益嚴重ADR停所有可疑藥物輕度ADR分析，逐一停藥與停藥相比，↓量（部分去激發(fā)）更具有可行性適用于藥物本身藥理作用的延伸所致ADR易向患者解釋↓量停藥（去激發(fā)）↓量（部分去激發(fā)）ADR↓、消失（反應強度↓）存在因果關(guān)系

監(jiān)測與藥理作用相關(guān)的ADR血尿藥濃度低治療指數(shù)藥物監(jiān)測與患者相關(guān)的ADR藥代謝乙酰氨基酶狀態(tài)肝藥酶遺傳敏感性卟啉病、鐮刀細胞貧血診斷檢驗多藥合用時停藥變得更復雜↓量停藥（去激發(fā)）ADR↓、消失40③再激發(fā)試驗（rechallenge）

以上方法可診斷ADR，但仍然不能確定其因果關(guān)系時，可用同一種藥物進行再激發(fā)，這時最終確定因果關(guān)系很有意義，但倫理學上不適應。指征ADR嚴重性必要性條件第一次ADR完全恢復后完全相同的藥物、劑量結(jié)果相同ADR藥物與ADR存在強的因果關(guān)系目的驗證在相同條件下是否產(chǎn)生相同ADR④安慰劑③再激發(fā)試驗（rechallenge）41藥物不良反應可能性之評估（Naranjo等1981年）1、此不良反應是否有研究報告確定？2、此不良反應是否發(fā)生于服藥后？3、當停藥或使用拮抗劑，不良反應是否減輕？4、停藥一段時間再重新使用該品項，同樣的不良反應是否再發(fā)生？5、有沒有其他原因（此藥以外）可以引起同樣之不良反應？6、當給予安慰劑時，此項不良反應是否會再度發(fā)生？7、此藥物的血中濃度是否已達到中毒劑量？8、對此病人而言，藥物劑量與不良反應的程度是否成正向關(guān)系？9、病人過去對同樣或類似藥物是否也產(chǎn)生同樣的不良反應？10、此項不良反應是否有客觀的證據(jù)？是否不知+100+2-10+100+2-10-1+20-1+10+100+100+100+100總分判斷屬于下列何者≥9分確定5-8分很可能1-4分可能≤0分可疑相加為ADR發(fā)生率3、級別藥物不良反應可能性之評估（Naranjo等1981年）1、42ADR因果關(guān)聯(lián)判斷標準（衛(wèi)生部ADR監(jiān)測中心）因果關(guān)系聯(lián)系肯定很可能可能可疑不可能時序性（合理的時間順序）是是是是否一致性（已知的藥物反應）是是是否否（去激發(fā)可改變）

（再激發(fā)能重現(xiàn)）是是難定難定否是不明不明不明否特異性（反應可用其他原因解釋）否否難定難定是強度ADR分級輕度：輕度不適，不影響正常功能，不需特殊處理中度：明顯不適，影響日?；顒樱铚p量、停藥或特殊處理重度：不能從事日?；顒?，對癥治療不緩解，需立即停藥或緊急處理ADR因果關(guān)聯(lián)判斷標準（衛(wèi)生部ADR監(jiān)測中心）因果關(guān)系聯(lián)系肯43八、ADR處理1、減量、停藥（最重要方法）

藥理作用延伸所致輕中度ADR減量

其他ADR停藥

多藥合用難以確定何藥所致？

允許停用所用藥物

先停可能性最大藥物，后逐一停用

風險是什么？替代治療（作用類似而不同種類藥物）

希波克拉底不作任何處理有時是一種好療法

數(shù)天-3w不允許病情停藥ADR↓、消失八、ADR處理1、減量、停藥（最重要方法）數(shù)天-3w不允許病442.拮抗劑維生素K1華法林過量魚精蛋白肝素過量氟馬西尼苯二氮卓類過量納諾酮阿片安眠藥過量美蘭亞硝酸鹽中毒地高辛抗體地高辛中毒各種抗毒血清蛇毒肉毒3、對癥支持（中重度）補液、利尿加速排泄維持生命體征心動過緩臨時起搏器呼吸抑制呼吸興奮劑、呼吸機皮疹伴瘙癢局部用爐甘石、碳酸溶劑、類固醇激素是安全的危及生命的ADR其他藥物治療是必需的，但應早停用新藥2.拮抗劑維生素K1華法林過量454、避免新藥的ADR

替代療法拮抗劑對癥支持療法盡量避免新藥的ADR①盡量不用、少用

②盡早停藥

③關(guān)注藥物相互作用

過敏性休克腎上腺素↓βB療效

驚厥苯妥英鈉誘導肝藥酶5、預防性用藥要慎重

經(jīng)常用第二種藥物去防止原用藥物的ADR要慎重護肝藥抗結(jié)核藥耐信ASPPPIH2R潰瘍激素福善美OP最好用另一種藥物進行替代治療ASP消化性潰瘍波立維盡量避免新藥的ADR①盡量不用、少用

②盡早停藥

③關(guān)注藥物46九、ADR預防

致死1%不可預防

危及生命12%

重度30%

中度57%18%可預防

根據(jù)藥物的屬性，盡管ADR不能完全避免，但減少是完全可能的

42%可預防醫(yī)囑56%

給藥34%

抄醫(yī)囑6%

配藥4%美國ADE九、ADR預防致死1%47如何分離藥物的效應與副作用多數(shù)藥物的療效與副作用是可以分離的，但藥物作用機制不同，分離方法有別1、藥理作用延伸的藥物限制劑量（1）達標限量華法林INR2.0-3.0靜息HR60-80bpmβ阻滯劑中度活動90-110bpm平均HR<100bpm（2）治療指數(shù)低藥物（地高辛）

有效濃度和中毒濃度相接近或部分重疊二者基本或部分分離2、體內(nèi)蓄積所致后遺反應的藥物限制療程（用藥時間）阿霉素心肌毒性療程總量<500mg/m2氯霉素再障（與WBC↓不同，↓量不能防止毒性）Af限量如何分離藥物的效應與副作用多數(shù)藥物的療效與副作用是可以分離的483、多重藥理作用的藥物

藥物作用選擇性低，靶點多作用廣泛

抑制腺體分泌全麻腹脹、尿潴留、心沖阿托品解除平滑肌痙攣絞痛口干、心沖↑HR病竇口干、腹脹、尿潴留（1）用選擇性更高的藥物COPDβ阻滯劑（2）拮抗劑消除不必要副作用哮喘麻黃素CNS興奮失眠地西泮（生理性拮抗）精分癥氯丙嗪紋狀體Ach↑錐體外系反應苯海索（藥理性拮抗）（3）改變體內(nèi)分布，限制靶點的不專一性生物堿季胺化不透過血腦屏障CNS副作用↓靶向藥物、生物導彈只作用于病變處療效↑、ADR↓1種治療效應其他ADR選擇性非選擇性（興奮β2支氣管痙攣）X3、多重藥理作用的藥物1種治療效應選擇性X494、藥物相互作用避免不合理合用地高辛+排K利尿劑心律失常速尿+氨基糖甙類耳毒性5、個體差異排除過敏或特異質(zhì)病人過敏藥物皮試（+）終生禁用肝腎心肺損害禁用某些藥物6、環(huán)境因素避免相關(guān)因素磺胺皮膚過敏反應日照避免ADR4、藥物相互作用避免不合理合用日照避免ADR50藥物老用途ADR新用途米諾地爾降壓藥長毛生發(fā)劑沙利度胺抗麻風藥抑制細胞增殖MM酮康唑抗真菌藥血睪酮↑晚期前列腺Ca西地那非抗心絞痛勃起亢進ED他汀類降血脂藥刺激骨質(zhì)形成OPACEI降壓藥咳嗽吸入性肺炎吲哚美辛消炎鎮(zhèn)痛藥Na重吸收↑抑制PG合成OHPPHADR老藥新用藥物老用途ADR新用途米諾地爾降壓藥長毛生發(fā)劑沙利度胺抗麻風51

是藥三分毒——祖國醫(yī)學沒有副作用的藥物就不是藥物

——FDA所有的藥物都有毒，沒有什么藥是無毒的，將藥物與毒物區(qū)別開的是劑量——Paracelsus是藥三分毒52

除非病人已徹底檢查，

否則不能處方

——希波克拉底

沒有真正安全的藥物，

只有“安全”的醫(yī)師

——H.A.Kaminetzky除非病人已徹底檢查，

否則不能處方

53

謝謝大家！謝謝大家！54最新老年藥物不良反應診治課件55進入夏天，少不了一個熱字當頭，電扇空調(diào)陸續(xù)登場，每逢此時，總會想起那一把蒲扇。蒲扇，是記憶中的農(nóng)村，夏季經(jīng)常用的一件物品。記憶中的故鄉(xiāng)，每逢進入夏天，集市上最常見的便是蒲扇、涼席，不論男女老少，個個手持一把，忽閃忽閃個不停，嘴里叨叨著“怎么這么熱”，于是三五成群，聚在大樹下，或站著，或隨即坐在石頭上，手持那把扇子，邊嘮嗑邊乘涼。孩子們卻在周圍跑跑跳跳，熱得滿頭大汗，不時聽到“強子，別跑了，快來我給你扇扇”。孩子們才不聽這一套，跑個沒完，直到累氣喘吁吁，這才一跑一踮地圍過了，這時母親總是，好似生氣的樣子，邊扇邊訓，“你看熱的，跑什么？”此時這把蒲扇，是那么涼快，那么的溫馨幸福，有母親的味道！蒲扇是中國傳統(tǒng)工藝品，在我國已有三千年多年的歷史。取材于棕櫚樹，制作簡單，方便攜帶，且蒲扇的表面光滑，因而，古人常會在上面作畫。古有棕扇、葵扇、蒲扇、蕉扇諸名，實即今日的蒲扇，江浙稱之為芭蕉扇。六七十年代，人們最常用的就是這種，似圓非圓，輕巧又便宜的蒲扇。蒲扇流傳至今，我的記憶中，它跨越了半個世紀，也走過了我們的半個人生的軌跡，攜帶著特有的念想，一年年，一天天，流向長長的時間隧道，裊老年藥物不良反應診治進入夏天，少不了一個熱字當頭，電扇空調(diào)陸續(xù)登場，每逢此時56一、ADR歷史與現(xiàn)狀

時間國家或地區(qū)藥品用途引起疾病及后果1897-1934歐美氨基比林退熱白血病減少癥死亡2200人1935-1937美國二硝基酚減肥白內(nèi)障、骨髓抑制、死亡177人1937美國磺胺酏劑抗感染尿毒癥中毒358人，死亡107人1900-1940歐美蛋白銀尿道殺菌銀質(zhì)沉淀1939-1948威爾士甘汞瀉劑驅(qū)蟲肢端疼痛兒童死亡585人1939-1950美國黃體酮先兆流產(chǎn)女嬰外生殖器男性化畸形600人1953-1974歐美非那西丁解熱鎮(zhèn)痛腎臟損害歐洲2000例，美國100例20世紀50年代法國二碘二乙基錫抗感染中毒性腦炎，死亡110人20世紀50年代后期美國三苯乙醇降膽固醇脫發(fā)、皮膚干燥、男性乳房增大、陽痿、視力下降、白內(nèi)障1957-1962歐洲、日本沙利度胺妊娠反應海豹肢畸胎10000余人1960-1966澳大利亞、英國異丙腎上腺素氣霧劑哮喘心律不齊、心動過緩死亡3500人20世紀50年代后期-1972日本氯碘羥喹腹瀉亞急性脊髓視神經(jīng)病患病11000人，死亡數(shù)百人1966-1972美國己烯雌酚先兆流產(chǎn)少女患陰道癌患病91人1970-1979英國普拉洛爾心律失常眼-皮膚-黏膜綜合癥1970-2000苯丙醇胺抗感冒出血性腦卒中1997-2001西立伐他汀鈉降血脂橫紋肌溶解癥，死亡52人20世紀國際重大藥害事件一、ADR歷史與現(xiàn)狀

時間國家或地區(qū)藥品用途引起疾病及后果157最新老年藥物不良反應診治課件58最新老年藥物不良反應診治課件59最新老年藥物不良反應診治課件60最新老年藥物不良反應診治課件61最新老年藥物不良反應診治課件62最新老年藥物不良反應診治課件63二、ADR概念

1.藥物不良反應（adversedrugreaction.ADR）

衛(wèi)生部（1999）----合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應（藥物與ADR有必然的因果關(guān)系）排除了用藥過量、用藥不當、治療錯誤WHO（1972）----為了預防診斷和治療疾病或修復生理功能，藥物在正常劑量情況下引起的有害的非預期的反應二、ADR概念

1.藥物不良反應（adversedrug64

2.不良事件(Adverseevent,AE)

治療過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但不一定與治療有因果關(guān)系（強調(diào)結(jié)果，不強調(diào)原因）

?因果關(guān)系確定的ADR?與藥物治療因果關(guān)系未明了的ADE?非藥物措施所致的AE

研究期間發(fā)生的疾病

以前存在的疾病惡化?與治療無關(guān)的AE2.不良事件(Adverseevent,AE)?與治653.藥物不良事件（adversedrugevents.ADE）

藥物治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件，用藥與事件不一定有因果關(guān)系。假藥銀屑放（松香酸）劣藥梅花K（過期四環(huán)素）不合理用藥超適反應、超劑量、超療效濫用抗生素質(zhì)量標準難控制生物制劑末次用藥時間與首次出現(xiàn)的癥狀＜60min急性（4%）＜24h亞急（86.5%）＜數(shù)周潛伏性（3.5%）打針頭暈下樓骨折3.藥物不良事件（adversedrugevents.A664.藥物性疾病(drug-induceddisease,DID)8%

藥物在診療疾病中又成為致病因子，導致機體組織結(jié)構(gòu)或功能損害而出現(xiàn)一系列臨床癥狀與體征既是嚴重ADR表現(xiàn)形成，又是ADR在一定條件下產(chǎn)生的結(jié)果

ADRDID反應程度可輕、可重重持續(xù)時間可長、可短長發(fā)生條件正常用量用法正常、超量、誤用、錯用ADR與DID區(qū)別4.藥物性疾病(drug-induceddisease,D67

患者AEADEADRDID用藥期間因果關(guān)系A(chǔ)EADEADR治療期間DID重久患者AEADE68

5.嚴重藥物不良事件（Serionsadversedrugevent，SADE）指用藥期間死亡立即威脅生命永久或明顯致殘或機能不全先天異常或分娩缺陷需要住院治療或延長住院時間上報有關(guān)部門24h內(nèi)

6.藥害（drugmisadventure）ADR所造成的藥物性損害，以ADR和用藥錯誤多見7.藥物警戒（Pharmacovigilance,PV

)有關(guān)藥物不良作用或任何其他藥物相關(guān)問題的檢出、評估、掌握及防范的科學與活動5.嚴重藥物不良事件（Serionsadverse691.Davies（1977）按“型”劃分A型（量變型）B型（質(zhì)變型）藥物作用相關(guān)性有關(guān)（↑→）無關(guān)的異常反應機理藥動學原因藥效學原因藥物賦形劑、雜質(zhì)患者變態(tài)反應、特異質(zhì)反應類型副作用、毒副作用、藥劑反應繼發(fā)反應、后遺效應、停藥變態(tài)反應、特異質(zhì)反應三致劑量相關(guān)性有關(guān)可預測無不可預測發(fā)現(xiàn)時間上市前上市后監(jiān)測5年發(fā)生率高（占ADR90%）低（占ADR10%）死亡率低高處理↓量或停藥停藥根據(jù)藥物作用相關(guān)性特點簡明三、ADR類型1.Davies（1977）按“型”劃分A型（量變型）B型（70根據(jù)發(fā)生機理

特點更細簡明實用

保留A型，對B型和無法分型的ADR重新分類A（augmented）類反應與劑量相關(guān)的反應，可依藥物，賦形劑藥理作用來預測B（bugs）類反應藥物促使某些細菌生長所致(菌群失調(diào)、鵝口瘡、齲齒)依藥理作用可預測不同于A型，主要作用于微生物C（chemical）類反應以化學刺激為基礎(chǔ)，與化學性質(zhì)有關(guān)

外滲反應、V炎、接觸性皮炎、注射部位疼痛D（delivery）類反應由特定的給藥方式所致，與劑型的物理性質(zhì)有關(guān)注射液中微粒血栓栓塞片劑滯留在咽喉部、干粉吸入咳嗽污染的注射劑感染

擴大反應化學反應給藥反應2.Wills和Brown按“類”劃分根據(jù)發(fā)生機理

特點更細簡明實用擴71E（exit）類反應

發(fā)生于停藥或劑量突然↓后，再次用藥消失，系生理依賴性表現(xiàn)，與用藥時程有關(guān)阿片安定βB可樂定F（familial）類反應

遺傳決定代謝障礙的敏感個體中，G6PD缺陷、卟啉病、鐮狀細胞性貧血G（genetoxicity）類反應

藥物引起基因損傷三致H（hyersensilivity）類反應過敏反應U（unclmdied）類反應機理不明的反應藥源性味覺障礙、他汀肌溶解撤藥反應家族性反應基因毒性反應未分類反應高敏反應E（exit）類反應發(fā)72

＞正常劑量中毒反應（華法林過量出血）減量可避免，不需停藥或永久停藥正常劑量并行效應(三環(huán)類的抗膽堿作用)不可避免，↓量就↓療效

＜正常劑量過敏反應（PNC過敏反應）終生禁用

Aronson（2003）

3.DoTS系統(tǒng)

以取代舊分類劑量

劑量（dose）

時程（time-course）

敏感性（susceptibility）

特點有利于ADR的防治根據(jù)三大特點Aronson（2003）

3.DoTS系統(tǒng)73

首劑反應

第一次用藥發(fā)生的反應，以后不一定發(fā)生，不需監(jiān)測首次用ACEI低血壓預防措施可降至最低

早期反應

用藥初期出現(xiàn)，繼續(xù)用藥減輕或消失硝酸鹽頭痛

中期反應ADR發(fā)生有些滯后，長期用藥其風險↓卡比馬唑N↓早期監(jiān)測十分重要后期反應開始用藥無反應，繼續(xù)或反復用藥時其風險↑糖皮質(zhì)激素OP長期監(jiān)測，預防措施（二磷鹽OP）遲發(fā)反應接觸藥物后經(jīng)過若干時間發(fā)生的反應，甚至停藥后發(fā)生致Ca（孕婦用乙烯雌酚女嬰成年后患陰道Ca）致畸（反應停海豹肢畸形）致突變敏感者應避免用藥，但不知誰敏感時間依賴性時程首劑反應74

快速反應靜滴速度過快所致的反應萬古紅人綜合征減速可避免中毒反應與治療階段無關(guān)減量可避免，不需停藥或永久停藥停藥反應長期用藥物后，突然停藥或減量太快所致的反應阿片戒斷綜合征緩慢減量、停藥非時間依賴性快速反應靜滴速度過快所致的反75遺傳敏感性琥珀酰膽堿所致呼吸暫停家族史者不用、↓量年齡老年人↓量性別女性是ADR易感者用QT↑藥物心律失常生理學變化妊娠藥物行為調(diào)整劑量內(nèi)源性因素藥物互相作用

↓量、不用疾病肝腎損害

↓量、不用敏感性

Do并行反應糖皮質(zhì)激素OPT晚期反應S年齡、性別Do過敏反應PNC過敏性休克T首劑反應S無遺傳敏感性琥珀酰膽堿所致呼吸暫停家族史者敏感性76

國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）以下列術(shù)語和百分率表示ADR發(fā)生率十分常見≥10%常見1-10%少見0.1-1%罕見0.01-0.1%十分罕見＜0.01%四、ADR發(fā)生率國際醫(yī)學科學組織委員會（CIOMS）四、ADR發(fā)生率77

國際上住院病人ADR發(fā)生率占5-10%

住院病人死于藥害

因ADR入院率5%

WHO發(fā)展中國家住院病人ADR為10-20%衛(wèi)生部綜合醫(yī)院ADR為10-30%老年人ADR比成年人高2-3倍（15.4%vs6.3%：40%vs3%）老年人每10年ADR↑3.3%，成年人↑1.4%門診老年人30%有ADR史住院老年人22.9%-26.95%養(yǎng)老院50%社區(qū)老年人35%

目前了解的ADR只是冰山一角，大多數(shù)未予報告綜合醫(yī)院內(nèi)科0.1%外科0.02%國際上住院病人ADR發(fā)生率占5-10%綜合醫(yī)78年齡愈大，ADR發(fā)生率愈高藥物不良反應發(fā)生率（%）年齡年齡本身不是獨立危險因素，主要與老年人病情較重和使用多種藥物有關(guān)藥物不良反應發(fā)生率（%）年齡年齡本身不是獨立危險因素，主要與79老年人用藥愈多，ADR發(fā)生率愈高藥物不良反應發(fā)生率（%）藥物數(shù)目老年人用藥愈多，ADR發(fā)生率愈高藥物不良反應發(fā)生率（%）藥物80最新老年藥物不良反應診治課件81五、ADR機理1.ADR危險因素老年人ADR危險因素主要：多藥合用 其次：女性、低體重、肝腎功能減退再次：多病共存、依叢性差

老年人ADR預測因素>4種處方藥住院時間>14天>4種活動性疾病相對特殊的老年病人收入普通病房飲酒史MMSE得分低（癡呆、譫妄）住院用藥方案加入2-4種新藥五、ADR機理1.ADR危險因素老年人ADR預測因素822.老年藥動學的改變

體液（細胞內(nèi)液）↓水溶性藥物VD↓血濃↑起效↑ADR↑

脂肪組織↑脂溶性藥物VD↑T1/2↑蓄積中毒

白蛋白↓結(jié)合型↓游離型↓作用↑ADR↑

α1酸性糖蛋白↑結(jié)合型↑游離型↓療效↓

肝血流↓攝取率↓滅活↓

肝藥酶↓藥物氧化，還原，水解↓

腎功能↓排泄↓T1/2↑ADR↑

蛋白結(jié)合率高藥物經(jīng)肝代謝藥物經(jīng)腎排泄藥物堿性藥物老年人首過效應大藥物血濃↑作用↑ADR↑2.老年藥動學的改變蛋白結(jié)合率高藥物經(jīng)肝代謝藥物經(jīng)腎排泄藥833.老年藥效學改變

老年人對多器官系統(tǒng)調(diào)節(jié)整合功能↓↓↓>單器官系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能

↓受體敏感性改變↑硝西泮華法林肝素（女）多巴胺阻滯劑（胃復安）↓β受體激動劑和阻滯劑

藥物濃度-效應改變

內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性↓ADR↑鎮(zhèn)靜安眠藥跌倒抗AchH2R茶堿精神癥狀袢利尿劑尿失禁抗Ach便秘、尿潴留巴比妥麻醉乙醇低溫癥抗帕金森藥、降壓藥OH3.老年藥效學改變內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定性↓ADR↑鎮(zhèn)靜安眠藥844.藥物-疾病相互作用4.藥物-疾病相互作用855.藥物-藥物相互作用5.藥物-藥物相互作用86最新老年藥物不良反應診治課件87六、ADR后果1.生活質(zhì)量↓各種藥物ADR各種癥狀生活質(zhì)量↓

抗生素體位性低血壓心血管藥尿潴留神經(jīng)精神藥便秘NSAID精神癥狀抗凝藥頭痛抗癌藥耳聾糖皮質(zhì)激素生物制劑

2.就診、住院↑門診↑急診↑1-4%、胰島素、華法林住院率↑5-30%住院時間↑ADR比非A