肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代治療課件

肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代治療

云南省第三人民醫(yī)院心血管疾病中心云南圣約翰心臟病醫(yī)院心內(nèi)科李易

肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代治療

云南省第三人民醫(yī)院心血管疾病中心1肺動(dòng)脈高壓（PH）以往被認(rèn)為是罕見(jiàn)病，目前漸多見(jiàn)，法國(guó)研究顯示其發(fā)病率為15/百萬(wàn)。是多病因?qū)е碌囊唤M以肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力增高為特點(diǎn)的綜合征。

肺動(dòng)脈高壓（PH）以往被認(rèn)為是罕見(jiàn)病，目前漸多見(jiàn)，法國(guó)研究顯2診斷及分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn):海平面靜息狀態(tài)下導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓（PAPm)≥25mmHg或運(yùn)動(dòng)時(shí)≥30mmHg（？）分級(jí)：輕度26～35mmHg中度36～45mmHg重度>45mmHg診斷及分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn):海平面靜息狀態(tài)下導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓（P3原因動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓如特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；先天性心臟病相關(guān)性左心疾病所致的肺動(dòng)脈高壓肺部疾病和/或低氧所致的肺動(dòng)脈高壓如COPD慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓其他原因所致的肺動(dòng)脈高壓（按照DanaPoint，2008最新分類(lèi)）

原因動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓4肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代治療課件5肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代治療課件6影響預(yù)后的因素

影響預(yù)后的因素較好較差右心衰竭的臨床證據(jù)無(wú)有癥狀出現(xiàn)的快慢慢快暈厥無(wú)有WHO功能分級(jí)Ⅰ、ⅡⅣ6分鐘步行試驗(yàn)較長(zhǎng)（>500m）較短（<300m）心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)最大氧耗量>15ml/min/kg最大氧耗量<12ml/min/kg血漿BNP水平正?；蚪咏：芨呋虺掷m(xù)上升超聲心動(dòng)圖指標(biāo)無(wú)心包積液有心包積液、TAPSE>2.0cmTAPSE<1.5cm血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)RAP<8mmHgRAP>15mmHg且CI≥2.5L/min/m2或CI≤2.0L/min/m2影響預(yù)后的因素影響預(yù)后的因素7治療生活方式的改善；一般治療；特異性藥物治療；藥物聯(lián)合治療；外科和介入治療。治療生活方式的改善；8一般治療避免受孕，預(yù)防流感和肺炎，避免過(guò)度勞累WHO功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)及動(dòng)脈血氧持續(xù)低于8kPa（60mmHg）的注意吸氧有右心衰竭和水腫征象的PH患者按照右心衰處理，如利尿劑/地高辛有快速房性心律失常的PH患者，給予地高辛治療以減慢心室率。一般治療避免受孕，預(yù)防流感和肺炎，避免過(guò)度勞累9針對(duì)肺高壓的治療鈣通道拮抗劑（傳統(tǒng)藥物，僅用于肺血管反應(yīng)陽(yáng)性患者）前列環(huán)素治療內(nèi)皮素受體拮抗劑一氧化氮磷酸二酯酶抑制劑針對(duì)肺高壓的治療鈣通道拮抗劑（傳統(tǒng)藥物，僅用于肺血管反應(yīng)陽(yáng)性10鈣通道拮抗劑

機(jī)制：部分患者有電壓依賴性鉀離子通道功能缺陷，鉀外流減少，細(xì)胞膜除極化，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，血管收縮?？捎孟醣降仄剑貭柫蜃?，氨氯地平，使用劑量大，如硝苯地平150mg/d，注意藥物不良反應(yīng)。注意：僅對(duì)急性血管擴(kuò)張藥物試驗(yàn)陽(yáng)性的患者有效，約20%患者有效。鈣通道拮抗劑

11肺血管反應(yīng)實(shí)驗(yàn)肺血管反應(yīng)實(shí)驗(yàn)選擇NO作為血管擴(kuò)張劑，也可選用靜脈用依前列醇或靜脈用腺苷作為血管擴(kuò)張劑不推薦口服或靜脈用鈣離子拮抗劑作為急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)用藥急性肺血管反應(yīng)陽(yáng)性的定義是吸藥后肺動(dòng)脈平均壓下降≥10mmHg，至肺動(dòng)脈平均壓的絕對(duì)值≤40mmHg，且心輸出量增加或者不變。肺血管反應(yīng)實(shí)驗(yàn)肺血管反應(yīng)實(shí)驗(yàn)選擇NO作為血管擴(kuò)張劑，也可選用12前列環(huán)素治療藥物機(jī)制：肺血管收縮和舒張受血管內(nèi)皮分泌的收縮因子（血栓素A2、內(nèi)皮素-1）和舒張因子（前列環(huán)素、一氧化氮）共同調(diào)控，上述因子表達(dá)不平衡，肺血管處于收縮狀態(tài)，引起肺動(dòng)脈高壓。給予前列腺素可以降低肺動(dòng)脈壓，逆轉(zhuǎn)肺血管改建。前列環(huán)素治療藥物機(jī)制：肺血管收縮和舒張受血管內(nèi)皮分泌的收縮因13不同的前列環(huán)素治療半衰期短的依前列醇，要靜脈使用；半衰期長(zhǎng)的曲前列環(huán)素，可以皮下注射；貝前列環(huán)素可以口服；伊洛前列環(huán)素可以口服和吸入。過(guò)去10年，前列環(huán)素是PH治療的主要支柱。不同的前列環(huán)素治療半衰期短的依前列醇，要靜脈使用；14內(nèi)皮素受體拮抗劑

非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑：波生坦(Bosentan)，62.5-125mg，bid選擇性ETA受體拮抗劑：西他生坦和安貝生坦這些治療安全有效，可以改善癥狀和延長(zhǎng)生存時(shí)間注意：容易出現(xiàn)肝臟損害，要定期復(fù)查肝臟功能。內(nèi)皮素受體拮抗劑非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑：波生坦(Bose15一氧化氮

一氧化氮（NO)吸入僅選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈而不作用于體循環(huán)。但是：NO作用時(shí)間短，外源性NO的毒性問(wèn)題限制了其臨床應(yīng)用。一氧化氮一氧化氮（NO)吸入僅選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈而不作用于體16磷酸二酯酶-5抑制劑

西地那非（偉哥，治療勃起功能障礙）：通過(guò)持續(xù)升高環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平使肺血管擴(kuò)張，與吸入NO效果類(lèi)似，在降低肺動(dòng)脈壓力與肺血管阻力上與NO類(lèi)似。他達(dá)拉非：類(lèi)似的磷酸二酯酶-5抑制劑磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非（偉哥，治療勃起功能障礙）：通17最初治療（肺血管反應(yīng)陰性）WHO-FCⅡ安貝生坦（ⅠA）波生坦（ⅠA）西他那非（ⅠA）他達(dá)那非（ⅠＢ）西他生坦（Ⅱａ－Ｃ）WHO-FCⅢ安貝生坦（ⅠA）波生坦（ⅠA）西他生坦（ⅠA）西地那非（ⅠA）西地那非（ⅠA）靜脈前列環(huán)素（ⅠA）吸入伊洛前列素（ⅠA）他達(dá)那非（ⅠＢ）吸入或皮下曲前列素（ⅠＢ）吸入伊洛前列素（Ⅱａ－Ｃ）靜脈曲前列素（Ⅱａ－Ｃ）WHO-FCⅣ前列環(huán)素i.v（１Ａ）安貝生坦（Ⅱａ－Ｃ）波生坦（Ⅱａ－Ｃ）西他生坦（Ⅱａ－Ｃ）西地那非（Ⅱａ－Ｃ）他達(dá)那非（Ⅱａ－Ｃ）吸入或靜脈伊洛前列素（Ⅱａ－Ｃ）皮下、靜脈或吸入曲前列素（Ⅱａ－Ｃ）初始聯(lián)合治療（Ⅱａ－Ｃ）最初治療（肺血管反應(yīng)陰性）WHO-FCⅡ安貝生坦（18

聯(lián)合治療

利用藥物的不同作用機(jī)制使臨床效用最大化，目前常用的聯(lián)合方法包括：前列環(huán)素+內(nèi)皮素受體拮抗劑治療依前列醇靜脈使用+波生坦口服使用（BREATH-2研究）：對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和改善癥狀有益。吸入伊洛前列素+波生坦口服使用（COMBI/STEP研究）：明顯增加6分鐘步行距離，降低肺動(dòng)脈壓力。吸入或皮下/靜脈/霧化曲前列素+波生坦口服使用（TRIUMPH-1研究）：明顯增加6分鐘步行距離。口服貝前列素+波生坦口服使用：提高運(yùn)動(dòng)耐量聯(lián)合治療利用藥物的不同作用機(jī)制使臨床效用最大化，目前常用19磷酸二酯酶-5抑制劑+內(nèi)皮素受體拮抗劑治療西地那非口服+波生坦口服使用（EARLY研究）：改善心功能，降低肺血管阻力。他達(dá)拉非+波生坦口服使用（PHIRST研究）：明顯增加6分鐘步行距離，推遲臨床惡化發(fā)生時(shí)間。磷酸二酯酶-5抑制劑+內(nèi)皮素受體拮抗劑治療20磷酸二酯酶-5抑制劑+前列環(huán)素類(lèi)藥物治療西地那非口服+依前列醇（PACES研究）：改善運(yùn)動(dòng)能力，血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，推遲臨床惡化發(fā)生時(shí)間，改善心功能。西地那非+依洛前列素/西地那非+曲前列素/西地那非+貝前列素：改善生活質(zhì)量。磷酸二酯酶-5抑制劑+前列環(huán)素類(lèi)藥物治療21

三藥聯(lián)合治療

前列環(huán)素+內(nèi)皮素受體拮抗劑治療+磷酸二酯酶-5抑制劑吸入伊洛前列素+波生坦口服使用+西地那非口服：個(gè)案報(bào)道：三藥聯(lián)合第2天，肺動(dòng)脈壓明顯下降，體循環(huán)血壓上升，動(dòng)脈氧飽明顯上升。三藥聯(lián)合治療前列環(huán)素+內(nèi)皮素受體拮抗劑治療+磷酸二酯酶-22手術(shù)或介入治療

疾病晚期可以行肺或心肺移植治療；肺動(dòng)脈高壓3-4級(jí)時(shí)可以球囊房間隔造口術(shù)；慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓肺動(dòng)脈內(nèi)膜切除。手術(shù)或介入治療疾病晚期可以行肺或心肺移植治療；23展望

聯(lián)合治療的選擇，時(shí)機(jī)，效價(jià)比（早期聯(lián)合？）；擴(kuò)張肺血管和抗血管重構(gòu)的其他類(lèi)藥物：抑制增殖，促進(jìn)凋亡，抗炎，促血管再生。如他汀類(lèi)藥物，ARB？利鈉肽。展望聯(lián)合治療的選擇，時(shí)機(jī)，效價(jià)比（早期聯(lián)合？）；24謝謝！謝謝！25肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代治療

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肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代治療

云南省第三人民醫(yī)院心血管疾病中心26肺動(dòng)脈高壓（PH）以往被認(rèn)為是罕見(jiàn)病，目前漸多見(jiàn)，法國(guó)研究顯示其發(fā)病率為15/百萬(wàn)。是多病因?qū)е碌囊唤M以肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力增高為特點(diǎn)的綜合征。

肺動(dòng)脈高壓（PH）以往被認(rèn)為是罕見(jiàn)病，目前漸多見(jiàn)，法國(guó)研究顯27診斷及分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn):海平面靜息狀態(tài)下導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓（PAPm)≥25mmHg或運(yùn)動(dòng)時(shí)≥30mmHg（？）分級(jí)：輕度26～35mmHg中度36～45mmHg重度>45mmHg診斷及分級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn):海平面靜息狀態(tài)下導(dǎo)管檢查肺動(dòng)脈平均壓（P28原因動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓如特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓；先天性心臟病相關(guān)性左心疾病所致的肺動(dòng)脈高壓肺部疾病和/或低氧所致的肺動(dòng)脈高壓如COPD慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓其他原因所致的肺動(dòng)脈高壓（按照DanaPoint，2008最新分類(lèi)）

原因動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓29肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代治療課件30肺動(dòng)脈高壓的現(xiàn)代治療課件31影響預(yù)后的因素

影響預(yù)后的因素較好較差右心衰竭的臨床證據(jù)無(wú)有癥狀出現(xiàn)的快慢慢快暈厥無(wú)有WHO功能分級(jí)Ⅰ、ⅡⅣ6分鐘步行試驗(yàn)較長(zhǎng)（>500m）較短（<300m）心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)最大氧耗量>15ml/min/kg最大氧耗量<12ml/min/kg血漿BNP水平正常或接近正常很高或持續(xù)上升超聲心動(dòng)圖指標(biāo)無(wú)心包積液有心包積液、TAPSE>2.0cmTAPSE<1.5cm血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)RAP<8mmHgRAP>15mmHg且CI≥2.5L/min/m2或CI≤2.0L/min/m2影響預(yù)后的因素影響預(yù)后的因素32治療生活方式的改善；一般治療；特異性藥物治療；藥物聯(lián)合治療；外科和介入治療。治療生活方式的改善；33一般治療避免受孕，預(yù)防流感和肺炎，避免過(guò)度勞累WHO功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)及動(dòng)脈血氧持續(xù)低于8kPa（60mmHg）的注意吸氧有右心衰竭和水腫征象的PH患者按照右心衰處理，如利尿劑/地高辛有快速房性心律失常的PH患者，給予地高辛治療以減慢心室率。一般治療避免受孕，預(yù)防流感和肺炎，避免過(guò)度勞累34針對(duì)肺高壓的治療鈣通道拮抗劑（傳統(tǒng)藥物，僅用于肺血管反應(yīng)陽(yáng)性患者）前列環(huán)素治療內(nèi)皮素受體拮抗劑一氧化氮磷酸二酯酶抑制劑針對(duì)肺高壓的治療鈣通道拮抗劑（傳統(tǒng)藥物，僅用于肺血管反應(yīng)陽(yáng)性35鈣通道拮抗劑

機(jī)制：部分患者有電壓依賴性鉀離子通道功能缺陷，鉀外流減少，細(xì)胞膜除極化，鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，血管收縮?？捎孟醣降仄剑貭柫蜃?，氨氯地平，使用劑量大，如硝苯地平150mg/d，注意藥物不良反應(yīng)。注意：僅對(duì)急性血管擴(kuò)張藥物試驗(yàn)陽(yáng)性的患者有效，約20%患者有效。鈣通道拮抗劑

36肺血管反應(yīng)實(shí)驗(yàn)肺血管反應(yīng)實(shí)驗(yàn)選擇NO作為血管擴(kuò)張劑，也可選用靜脈用依前列醇或靜脈用腺苷作為血管擴(kuò)張劑不推薦口服或靜脈用鈣離子拮抗劑作為急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn)用藥急性肺血管反應(yīng)陽(yáng)性的定義是吸藥后肺動(dòng)脈平均壓下降≥10mmHg，至肺動(dòng)脈平均壓的絕對(duì)值≤40mmHg，且心輸出量增加或者不變。肺血管反應(yīng)實(shí)驗(yàn)肺血管反應(yīng)實(shí)驗(yàn)選擇NO作為血管擴(kuò)張劑，也可選用37前列環(huán)素治療藥物機(jī)制：肺血管收縮和舒張受血管內(nèi)皮分泌的收縮因子（血栓素A2、內(nèi)皮素-1）和舒張因子（前列環(huán)素、一氧化氮）共同調(diào)控，上述因子表達(dá)不平衡，肺血管處于收縮狀態(tài)，引起肺動(dòng)脈高壓。給予前列腺素可以降低肺動(dòng)脈壓，逆轉(zhuǎn)肺血管改建。前列環(huán)素治療藥物機(jī)制：肺血管收縮和舒張受血管內(nèi)皮分泌的收縮因38不同的前列環(huán)素治療半衰期短的依前列醇，要靜脈使用；半衰期長(zhǎng)的曲前列環(huán)素，可以皮下注射；貝前列環(huán)素可以口服；伊洛前列環(huán)素可以口服和吸入。過(guò)去10年，前列環(huán)素是PH治療的主要支柱。不同的前列環(huán)素治療半衰期短的依前列醇，要靜脈使用；39內(nèi)皮素受體拮抗劑

非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑：波生坦(Bosentan)，62.5-125mg，bid選擇性ETA受體拮抗劑：西他生坦和安貝生坦這些治療安全有效，可以改善癥狀和延長(zhǎng)生存時(shí)間注意：容易出現(xiàn)肝臟損害，要定期復(fù)查肝臟功能。內(nèi)皮素受體拮抗劑非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑：波生坦(Bose40一氧化氮

一氧化氮（NO)吸入僅選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈而不作用于體循環(huán)。但是：NO作用時(shí)間短，外源性NO的毒性問(wèn)題限制了其臨床應(yīng)用。一氧化氮一氧化氮（NO)吸入僅選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈而不作用于體41磷酸二酯酶-5抑制劑

西地那非（偉哥，治療勃起功能障礙）：通過(guò)持續(xù)升高環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平使肺血管擴(kuò)張，與吸入NO效果類(lèi)似，在降低肺動(dòng)脈壓力與肺血管阻力上與NO類(lèi)似。他達(dá)拉非：類(lèi)似的磷酸二酯酶-5抑制劑磷酸二酯酶-5抑制劑西地那非（偉哥，治療勃起功能障礙）：通42最初治療（肺血管反應(yīng)陰性）WHO-FCⅡ安貝生坦（ⅠA）波生坦（ⅠA）西他那非（ⅠA）他達(dá)那非（ⅠＢ）西他生坦（Ⅱａ－Ｃ）WHO-FCⅢ安貝生坦（ⅠA）波生坦（ⅠA）西他生坦（ⅠA）西地那非（ⅠA）西地那非（ⅠA）靜脈前列環(huán)素（ⅠA）吸入伊洛前列素（ⅠA）他達(dá)那非（ⅠＢ）吸入或皮下曲前列素（ⅠＢ）吸入伊洛前列素（Ⅱａ－Ｃ）靜脈曲前列素（Ⅱａ－Ｃ）WHO-FCⅣ前列環(huán)素i.v（１Ａ）安貝生坦（Ⅱａ－Ｃ）波生坦（Ⅱａ－Ｃ）西他生坦（Ⅱａ－Ｃ）西地那非（Ⅱａ－Ｃ）他達(dá)那非（Ⅱａ－Ｃ）吸入或靜脈伊洛前列素（Ⅱａ－Ｃ）皮下、靜脈或吸入曲前列素（Ⅱａ－Ｃ）初始聯(lián)合治療（Ⅱａ－Ｃ）最初治療（肺血管反應(yīng)陰性）WHO-FCⅡ安貝生坦（43

聯(lián)合治療

利用藥物的不同作用機(jī)制使臨床效用最大化，目前常用的聯(lián)合方法包括：前列環(huán)素+內(nèi)皮素受體拮抗劑治療依前列醇靜脈使用+波生坦口服使用（BREATH