組胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯幨痉墩n件

組胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯幗M胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯帲▋?yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯?（優(yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯?Histamine的生理作用重要的化學(xué)遞質(zhì)在細(xì)胞之間傳遞信息參與一系列復(fù)雜的生理過(guò)程3Histamine的生理作用重要的化學(xué)遞質(zhì)3

組胺的結(jié)構(gòu)Histamine

4（5）（2氨乙基）咪唑4

組胺的結(jié)構(gòu)Histamine

4（5）（2氨乙基）咪唑4Histamine的生物合成組胺酸脫羧酶HistamineHistidine組氨酸5Histamine的生物合成組胺酸脫羧酶HistamineH組胺的存在和釋放存在于肥大細(xì)胞中組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原抗體反應(yīng)時(shí)肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變,釋放介質(zhì)，引起過(guò)敏反應(yīng)6組胺的存在和釋放存在于肥大細(xì)胞中6組胺受體受體組織作用H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌收縮毛細(xì)血管松弛大腦失眠（喚醒）H2胃酸分泌導(dǎo)氣管和血管平滑肌松弛心臟正性變時(shí)和變力免疫活性細(xì)胞抑制細(xì)胞功能H3腦抑制組胺的合成與釋放肺抑制組胺的合成與釋放以及神經(jīng)元的收縮7組胺受體受體組織作用抗組胺藥物分類(lèi)組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥色甘酸鈉

受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑抗過(guò)敏藥組胺H2受體拮抗劑抗?jié)兯?抗組胺藥物分類(lèi)組胺酸脫羧酶抑制劑8

第一節(jié)

抗過(guò)敏藥（AntiallergicDrugs）9

第一節(jié)

抗過(guò)敏藥（AntiallergicDrug本節(jié)要點(diǎn)H1受體拮抗劑的類(lèi)型及特點(diǎn)重點(diǎn)藥物馬來(lái)酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥10本節(jié)要點(diǎn)H1受體拮抗劑的類(lèi)型及特點(diǎn)10抗過(guò)敏藥（Antiallergicdrugs）近20年全球變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率成倍增長(zhǎng)，世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）指出，全球變態(tài)反應(yīng)患病率高達(dá)22%美國(guó)過(guò)敏性疾病的發(fā)病率約為20％-40％，已成為美國(guó)第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％-20％英國(guó)1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過(guò)與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。在中國(guó)，過(guò)敏性鼻炎的患者接近1.5億，過(guò)敏性哮喘的患者接近2000萬(wàn)，世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類(lèi)疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。11抗過(guò)敏藥（Antiallergicdrugs）近20年全球哌羅克生Piperoxan早期經(jīng)典的抗組胺藥物1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生對(duì)支氣管痙攣有保護(hù)作用開(kāi)始H1受體拮抗劑研究12哌羅克生Piperoxan早期經(jīng)典的抗組胺藥物12電子等排原理組胺H1受體拮抗劑分類(lèi)

13電子等排原理組胺H1受體拮抗劑分類(lèi)13組胺H1受體拮抗劑分類(lèi)

乙二胺類(lèi)

曲吡那敏；哌嗪類(lèi)

西替利嗪；氨基醚類(lèi)

苯海拉明；

丙胺類(lèi)

氯苯那敏；

三環(huán)類(lèi)

氯雷他定；哌啶類(lèi)咪唑斯汀14組胺H1受體拮抗劑分類(lèi)乙二胺類(lèi)曲吡那敏；一、乙二胺類(lèi)H1受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)Ar,Ar’可為苯基、取代苯基或雜環(huán)R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。15一、乙二胺類(lèi)H1受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)15西咪替丁Cimetidine布立馬胺（burimamide）在研究雙芳烷基胺類(lèi)藥物的過(guò)程中，考慮到和基團(tuán)是電子等排體，得到氨基醚類(lèi)活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺作用氯雷他定

loratadine

開(kāi)瑞坦片

先靈葆雅公司苯海拉明Diphenhydramine拮抗作用較胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好三環(huán)類(lèi)氯雷他定；一、乙二胺類(lèi)H1受體拮抗劑布立馬胺（burimamide）二、氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑中間體（Ⅰ）的制備：與乙二胺類(lèi)、氨基醚類(lèi)等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類(lèi)抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。1982年發(fā)現(xiàn)幽門(mén)寄生的螺桿菌雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)MetooDrug氨基醚類(lèi)苯海拉明；化學(xué)名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類(lèi)型第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國(guó)亦占有壓倒性優(yōu)勢(shì)作用特點(diǎn)抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類(lèi)型具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過(guò)敏。一、乙二胺類(lèi)H1受體拮抗劑16西咪替丁Cimetidine作用特點(diǎn)一、乙二胺類(lèi)H1受體拮

乙二胺類(lèi)代表藥物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基17乙二胺類(lèi)代表藥物曲吡那敏（Tripelennamine）吡

見(jiàn)效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間長(zhǎng)，非鎮(zhèn)靜Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺類(lèi)代表藥物乙二胺結(jié)構(gòu)環(huán)化成哌嗪環(huán)18見(jiàn)效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間長(zhǎng)，非鎮(zhèn)靜Cetirizine二、氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑

基本結(jié)構(gòu)在研究雙芳烷基胺類(lèi)藥物的過(guò)程中，考慮到和基團(tuán)是電子等排體，得到氨基醚類(lèi)活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺作用19二、氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑

基本結(jié)構(gòu)19氨基醚類(lèi)代表藥物苯海拉明

抗過(guò)敏藥,對(duì)抗組織胺引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。也用于暈動(dòng)病的治療有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用常見(jiàn)嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)

苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分讓我夜里睡的香？20氨基醚類(lèi)代表藥物苯海拉明苯海拉明Diphen氯馬斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥氯馬斯汀Clemastine氨基醚類(lèi)代表藥物21氯馬斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥氯馬斯汀Clemastine氨三、丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)運(yùn)用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中的N、O用—CH—代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。22三、丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)22三、丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑作用特點(diǎn)丙胺類(lèi)化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類(lèi)藥物有所增加，抗組胺作用很強(qiáng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)。與乙二胺類(lèi)、氨基醚類(lèi)等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類(lèi)抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。23三、丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑作用特點(diǎn)23丙胺類(lèi)代表藥

氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）幾何異構(gòu)體，反＝1000順阿伐斯汀（Acrivastine）非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥24丙胺類(lèi)代表藥

氯苯那敏曲普利啶（Triprolidine）阿馬來(lái)酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamineMaleate撲爾敏氯苯吡胺化學(xué)名：25馬來(lái)酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙馬來(lái)酸氯苯那敏代謝：

吸收迅速而完全排泄緩慢作用持久極性代謝物–N-去一甲基–N-去二甲基–N-氧化物

26馬來(lái)酸氯苯那敏代謝：

26馬來(lái)酸氯苯那敏作用：

作用較強(qiáng)，用量少，副作用小用于過(guò)敏性疾病–鼻炎，皮膚粘膜的過(guò)敏–蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱–接觸性皮炎–藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病副作用為嗜睡，口渴和多尿等。27馬來(lái)酸氯苯那敏作用：

27馬來(lái)酸氯苯那敏的合成

Sandmeyer反應(yīng)Leuckart反應(yīng)Cl氯化縮合縮合成鹽28馬來(lái)酸氯苯那敏的合成Sandmeyer反應(yīng)Leuckar中間體（Ⅰ）的制備：掌握H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系運(yùn)用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中的N、O用—CH—代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。該復(fù)合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物還原，再經(jīng)重排轉(zhuǎn)化后，在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美拉唑。并具有輕、中度的抗5羥色胺及抗膽堿作用布立馬胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑的研究丙胺類(lèi)化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類(lèi)藥物有所增加，抗組胺作用很強(qiáng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)。治愈率高于H2受體拮抗劑三、丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類(lèi)型H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系抗過(guò)敏藥（Antiallergicdrugs）H1受體拮抗劑的發(fā)展長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用硫上兩個(gè)烴基不同時(shí)，硫有手性，亞砜具光學(xué)活性H1受體拮抗劑的發(fā)展（AntiulcerDrugs）形成吸電子的含硫四原子鏈1982年發(fā)現(xiàn)幽門(mén)寄生的螺桿菌第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥Sandmeyer反應(yīng)重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴29中間體（Ⅰ）的制備：Sandmeyer反應(yīng)重氮鹽用氯化亞銅Leuckart反應(yīng)醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺，除甲酸銨外，反應(yīng)也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺DMF醛酮的還原胺化

30Leuckart反應(yīng)醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺，N,四、三環(huán)類(lèi)化合物

基本結(jié)構(gòu)將雙芳烷基類(lèi)化合物的二個(gè)苯環(huán)用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)連接在一起，則可以得到三環(huán)類(lèi)化合物連接基團(tuán)可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個(gè)原子，也可以是二個(gè)原子的短鏈。31四、三環(huán)類(lèi)化合物基本結(jié)構(gòu)31四、三環(huán)類(lèi)化合物

作用特點(diǎn)較強(qiáng)的H1受體拮抗作用并具有輕、中度的抗5羥色胺及抗膽堿作用適用于過(guò)敏性疾病–蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它32四、三環(huán)類(lèi)化合物作用特點(diǎn)32異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶Cyproheptadine三環(huán)類(lèi)化合物代表藥33異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯三環(huán)類(lèi)化合物代表藥鹽酸賽庚啶其鹽酸鹽含1.5個(gè)結(jié)晶水作用強(qiáng)于馬來(lái)酸氯苯那敏并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。34三環(huán)類(lèi)化合物代表藥其鹽酸鹽含1.5個(gè)結(jié)晶水34H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥35H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑35H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑易于通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞脂溶性較高產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用選擇性不夠強(qiáng)呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用馬來(lái)酸氯苯那敏鹽酸賽庚啶36H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑馬來(lái)酸氯苯那敏

非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑難以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞引入親水性基團(tuán)克服鎮(zhèn)靜作用西替利嗪對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用氯雷他定H1受體拮抗劑的發(fā)展

37非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑H1受體拮抗劑的發(fā)展

37第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥目前世界抗過(guò)敏藥市場(chǎng)主要份額由UCB的西替利嗪和先靈葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占據(jù)。西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國(guó)亦占有壓倒性優(yōu)勢(shì)38第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥目前世界抗過(guò)敏藥市場(chǎng)主要份額由38氯雷他定

loratadine

開(kāi)瑞坦片

先靈葆雅公司非鎮(zhèn)靜性長(zhǎng)效三環(huán)類(lèi)抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥39氯雷他定

loratadine

開(kāi)瑞坦片

先靈葆雅公司選擇性作用于H1受體作用強(qiáng)持久H1受體拮抗劑的發(fā)展組胺H1受體拮抗劑分類(lèi)第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥–N-去二甲基哌羅克生Piperoxan非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑在研究雙芳烷基胺類(lèi)藥物的過(guò)程中，考慮到和基團(tuán)是電子等排體，得到氨基醚類(lèi)活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺作用H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型。氯馬斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為50～60nm2007年3月9日SFDA注銷(xiāo)了該品種的批準(zhǔn)文號(hào)。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類(lèi)疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。氯雷他定

loratadine

開(kāi)瑞坦片

先靈葆雅公司為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒(méi)有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類(lèi)抗組胺藥的主要區(qū)別用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥40選擇性作用于H1受體作用強(qiáng)持久氯雷他定

loratadi氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應(yīng)

環(huán)合

去甲基同時(shí)酰胺化

41氯雷他定合成醇解烷基化脫醇格氏反應(yīng)環(huán)合去甲基同時(shí)酰氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應(yīng)

環(huán)合

去甲基同時(shí)酰胺化

地氯雷他定42氯雷他定合成醇解烷基化脫醇格氏反應(yīng)環(huán)合去甲基同時(shí)酰2[4[（4氯苯基）苯基甲基]1哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代選擇性作用于H1受體作用強(qiáng)持久第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥不易透過(guò)血腦屏障對(duì)M膽堿受體和5HT受體的作用極小第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥鹽酸西替利嗪

432[4[（4氯苯基）苯基甲基]1哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽第鹽酸西替利嗪合成44鹽酸西替利嗪合成44哌啶類(lèi)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥45哌啶類(lèi)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥45已撤銷(xiāo)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病因心臟毒性撤消（息斯敏）46已撤銷(xiāo)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等已撤銷(xiāo)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消，F(xiàn)DA支持楊森公司撤消息斯敏的決定2002年SFDA要求生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)密觀察和監(jiān)測(cè)該藥品的不良反應(yīng)，提示臨床注意合理使用2007年3月9日SFDA注銷(xiāo)了該品種的批準(zhǔn)文號(hào)?，F(xiàn)在，在市面上購(gòu)買(mǎi)的息斯敏已經(jīng)不是以阿司咪唑?yàn)橹饕煞郑窍⑺姑羝放频穆壤姿ㄆ?7已撤銷(xiāo)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公第三代抗組胺藥非索非那定特非那定代謝物羧酸特非那定左旋西替利嗪西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體地氯雷他定氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定去甲基阿司咪唑阿司咪唑代謝物48第三代抗組胺藥非索非那定48非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結(jié)

氯馬斯?。ò被杨?lèi)）阿伐斯?。ū奉?lèi)）西替利嗪（哌嗪類(lèi)）氯雷他定（三環(huán)類(lèi)）第三代抗組胺藥49非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結(jié)

氯馬斯?。ò被杨?lèi)）49抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代．兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過(guò)一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后,成為三環(huán)類(lèi)抗過(guò)敏藥物．NR1R2一般為叔胺，也可為環(huán)的一部分X＝N(乙二胺類(lèi))、O(氨基醚類(lèi))、或C(丙胺類(lèi))50抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為50～60nm兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異51抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系51案例討論在考試前的星期五，學(xué)生小王因?qū)前奉?lèi)抗菌藥過(guò)敏，發(fā)生皮疹。他來(lái)到你的藥房尋求一種抗過(guò)敏藥，他還有有很多功課必須在周末復(fù)習(xí)，下列抗過(guò)敏藥哪個(gè)最適合小王的需要？并指出藥物結(jié)構(gòu)特征。52案例討論在考試前的星期五，學(xué)生小王因?qū)前奉?lèi)抗菌藥過(guò)敏，發(fā)生ABDC氯雷他定異丙嗪馬來(lái)酸氯苯那敏鹽酸苯海拉明案例討論53ABDC氯雷他定異丙嗪馬來(lái)酸氯苯那敏鹽酸苯海拉明案例討論53第二節(jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）54第二節(jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）54

消化性潰瘍是常見(jiàn)和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時(shí)期，患過(guò)胃或十二指腸潰瘍。 55消化性潰瘍是常見(jiàn)和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)在一般人口中粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖攻擊因子56粘膜、粘液防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖各類(lèi)抗胃潰瘍藥物抗微生物藥物

加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥粘膜保護(hù)藥57各類(lèi)抗胃潰瘍藥物抗微生物藥物加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物抑制攻擊因子一．抗酸藥各類(lèi)抗胃潰瘍藥物58一．抗酸藥各類(lèi)抗胃潰瘍藥物58質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二．抑制胃酸分泌藥各類(lèi)抗胃潰瘍藥物哌侖西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁奧美拉唑丙谷胺59質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二．抑制胃硫糖鋁三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀各類(lèi)抗胃潰瘍藥物60硫糖鋁三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀各類(lèi)抗胃潰瘍藥物60四．抗微生物藥物各類(lèi)抗胃潰瘍藥物1982年發(fā)現(xiàn)幽門(mén)寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因2005年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

61四．抗微生物藥物各類(lèi)抗胃潰瘍藥物2005年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)本節(jié)要點(diǎn)重點(diǎn)藥物西咪替丁結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用雷尼替丁結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用奧美拉唑作用機(jī)制、前藥、合成熟悉抗?jié)兯幍姆诸?lèi)掌握H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系了解H2受體拮抗劑的發(fā)展過(guò)程62本節(jié)要點(diǎn)重點(diǎn)藥物62一、H2受體拮抗劑

H2ReceptorAntagonist發(fā)展分類(lèi)典型藥物構(gòu)效關(guān)系63一、H2受體拮抗劑

H2ReceptorAntagoni組胺（H2）受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign64組胺（H2）受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)合理藥物設(shè)計(jì)64組胺的研究早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌后來(lái)發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過(guò)程。65組胺的研究早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激抗組胺藥物H1受體拮抗劑抗過(guò)敏疾病但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用H2受體可能在胃壁細(xì)胞存在與胃酸分泌有關(guān)組胺的研究66抗組胺藥物組胺的研究66

開(kāi)始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開(kāi)始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物671964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開(kāi)始保留部分改變部分組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)–因H1受體拮抗劑無(wú)抑制胃酸分泌的作用68保留部分改變部分68假想的H2受體拮抗劑69假想的H2受體拮抗劑69發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑胍基四年研究200多個(gè)組胺衍生物

發(fā)現(xiàn)胍基組胺有抗H2受體作用證實(shí)了設(shè)想70發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑胍基四年研究200多個(gè)組胺衍生物70

第一個(gè)H2受體拮抗劑

側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好口服無(wú)效布立馬胺（burimamide）71

第一個(gè)H2受體拮抗劑

側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子布立馬胺（bur

布立馬胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析

布立馬胺咪唑環(huán)的pka為7.25（37℃），比組胺的咪唑環(huán)的pka（pka5.80）大，離子化傾向較大通過(guò)側(cè)鏈的變化，使布立馬胺的咪唑環(huán)pka值更接近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性布立馬胺（burimamide）72

布立馬胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析

布立馬胺咪唑環(huán)的pka得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上甲基位阻大，限制了側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)73得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

側(cè)鏈次甲基換成甲硫咪脲（甲硫米特）證實(shí)了設(shè)想

體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個(gè)有效的抑制劑體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)抗組胺引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍74甲硫咪脲（甲硫米特）證實(shí)了設(shè)想

體外抑制胃酸分泌的作用比布立甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃

在初步的臨床研究中，觀察到

–腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗(yàn)被迫終止甲硫米特所產(chǎn)生的粒細(xì)胞減少的原因最終歸結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中硫脲基團(tuán)轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑的研究

硫脲基團(tuán)75甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃

在初步的臨床研究中，觀察到

得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求西咪替丁甲硫米特76得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基西咪替丁甲硫1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

19787719641966西咪替丁的成功第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年在英國(guó)率先上市西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱(chēng)胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷(xiāo)售額超過(guò)十億美元的藥物78西咪替丁的成功第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物78西咪替丁項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受

“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。這些人會(huì)非常努力地想得到一個(gè)結(jié)果，如果你提出反面意見(jiàn)，他們會(huì)拼了老命跟你辯到底?！?988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

79西咪替丁項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受79合理藥物設(shè)計(jì)RationalDrugDesign在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假說(shuō)，來(lái)設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！如全部合成，需一千八百萬(wàn)化學(xué)家工作四年“Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.”80合理藥物設(shè)計(jì)RationalDrugDesign“The雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)MetooDrug

Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開(kāi)發(fā)公司的metooH2受體拮抗劑選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類(lèi)似咪唑環(huán)的堿性1983年上市，第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑雷尼替丁西咪替丁81雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)MetooDrug

Glaxo公司亦步亦噻唑類(lèi)的發(fā)現(xiàn)1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市82噻唑類(lèi)的發(fā)現(xiàn)1986年法莫替丁上市82典型藥物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美第一代H2受體拮抗劑咪唑類(lèi)

83典型藥物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美化學(xué)名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍性質(zhì)：1）咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH～102）氰胍：中性，強(qiáng)酸條件下pH1高溫100加熱2小時(shí)，氰基失去3）代謝：S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化對(duì)細(xì)胞色素P450有抑制作用西咪替丁

Cimetidine1251234典型藥物84化學(xué)名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)副作用與雌激素受體有親和作用長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失1251234西咪替丁

Cimetidine典型藥物85治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)1251234西咪

西咪替丁合成分析典型藥物86典型藥物86西咪替丁的合成路線8787晶型問(wèn)題:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多種晶型，這些不同晶型的產(chǎn)品物理常數(shù)不同。從有機(jī)溶劑中可得A型晶，其藥檢質(zhì)量，生物利用度及療效最佳，它的mp.139～l44℃。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型。Mp.136～l44℃，影響質(zhì)量和療效。88晶型問(wèn)題:西咪替丁有A、B、C、Z、H等多種晶型，這些不同晶呋喃類(lèi)雷尼替丁Ranitidine

N‘-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

性質(zhì)：1）潮解后色變深。2）反式；順式無(wú)活性3）在注射用含氨基酸的營(yíng)養(yǎng)液中，置室溫24小時(shí)內(nèi)保持穩(wěn)定。4）代謝：N氧化，S氧化和N－去甲基失活。第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑典型藥物89呋喃類(lèi)雷尼替丁RanitidineN‘-甲基-N-[2-[雷尼替丁Ranitidine

為競(jìng)爭(zhēng)性H2受體拮抗劑，抑制胃酸分泌的強(qiáng)度約為西咪替丁的5~8倍，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效高，有速效和長(zhǎng)效的特點(diǎn)。副作用較西咪替丁小無(wú)抗雄性激素的副作用與其它藥物的相互作用也較小典型藥物90雷尼替丁Ranitidine為競(jìng)爭(zhēng)性H2受體拮抗劑，抑制胃雷尼替丁的合成Mannich反應(yīng)91雷尼替丁的合成Mannich反應(yīng)91法莫替丁Famotidine噻唑類(lèi)噻唑環(huán)氨磺酰脒基胍基尼扎替?。∟izatidine）用雷尼替丁的側(cè)鏈和法莫替丁的母核拼合而成雷尼替丁Ranitidine

Me-tooDrug典型藥物92法莫替丁Famotidine噻唑類(lèi)噻唑環(huán)氨磺酰脒M(jìn)eToo藥物：通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過(guò)取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性，生物利用度等提高或毒性降低，并繞開(kāi)專(zhuān)利的藥物。MeToo

Drug93MeToo藥物：通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過(guò)

盡管“MeToo”這個(gè)詞的原義帶有諷刺的意義，但時(shí)至今日，包括西方在內(nèi)的大制藥公司仍然經(jīng)常采用這種策略，他們也稱(chēng)之為快速跟進(jìn)（fast-follower）策略。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在1975~1994年的20年間共上市的1061個(gè)新藥中，“MeToo”藥物就占了76%?？梢?jiàn)新藥的模仿性創(chuàng)新一直是新藥研究開(kāi)發(fā)的一條主要途徑。MeToo

Drug94盡管“MeToo”這個(gè)詞的原義帶有諷刺的意H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元雜環(huán)脒脲基團(tuán)95H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系西咪替丁雷尼替丁法莫替丁尼扎替丁五元H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、堿性或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)為活性必要基團(tuán)；和受體產(chǎn)生離子鍵相互作用2、具有平面極性“脒脲基團(tuán)”，可與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用3、易曲撓的四原子鏈起連接作用，以含硫?yàn)榧选?6H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、堿性或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)為活性二、質(zhì)子泵抑制劑

Protonpumpinhibitors97二、質(zhì)子泵抑制劑

Protonpumpinhibitor質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn)質(zhì)子泵即H+/K+ATP酶1、作用面廣2、作用最強(qiáng)3、作用專(zhuān)一，選擇性高，副作用較小98質(zhì)子泵抑制劑的作用特點(diǎn)質(zhì)子泵即H+/K+ATP酶98奧美拉唑Omeprazole

洛塞克，奧克第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑典型藥物99奧美拉唑Omeprazole

洛塞克，奧克典型藥物99 5甲氧基2[[(4甲氧基3，5二甲基2吡啶基）甲基]亞磺?；鵠1H苯并咪唑苯并咪唑吡啶環(huán)亞磺酰基化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：苯并咪唑環(huán)，吡啶環(huán)和聯(lián)結(jié)的亞磺?；鶚?gòu)成

奧美拉唑Omeprazole

典型藥物100 5甲氧基2[[(4甲氧基3，5二甲基2吡啶基）甲基]亞磺酰苯并咪唑，弱酸性吡啶環(huán)，弱堿性性質(zhì)：具有弱堿性和弱酸性水溶液中不穩(wěn)定，對(duì)強(qiáng)酸也不穩(wěn)定，應(yīng)低溫避光保存。遇酸不穩(wěn)定，一般作成腸溶膠囊

奧美拉唑Omeprazole

典型藥物101苯并咪唑，弱酸性吡啶環(huán)，弱堿性性質(zhì)：奧美拉唑Omepr左旋體有活性，藥用外消旋體。SROR'S-異構(gòu)體伊索拉唑，又名埃索美拉唑硫上兩個(gè)烴基不同時(shí)，硫有手性，亞砜具光學(xué)活性102左旋體有活性，藥用外消旋體。SROR'S-異構(gòu)體硫上兩個(gè)烴基作用機(jī)制奧美拉唑本身是無(wú)活性的前藥，在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，經(jīng)重排轉(zhuǎn)化為磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+-ATP酶的巰基形成共價(jià)連結(jié)，抑制該酶的活性。該復(fù)合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物還原，再經(jīng)重排轉(zhuǎn)化后，在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美拉唑。該過(guò)程被稱(chēng)為奧美拉唑循環(huán)（Omeprazalecycle）或前藥循環(huán)（Prodrugcycle）。典型藥物103作用機(jī)制奧美拉唑本身是無(wú)活性的前藥，在胃壁細(xì)胞的酸性環(huán)境中不104104奧美拉唑臨床應(yīng)用：

三聯(lián)：次枸櫞酸鉍+甲硝唑+阿莫西林（克拉霉素）根治率73％～94％四聯(lián)：奧美拉唑＋三聯(lián)根治率96.4％～98.1％ 臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等。治愈率高于H2受體拮抗劑典型藥物105奧美拉唑臨床應(yīng)用：典型藥物105奧美拉唑的合成逆合成分析106奧美拉唑的合成逆合成分析106中間體（Ⅰ）的制備：

奧美拉唑的合成（Ⅰ）107中間體（Ⅰ）的制備：奧美拉唑的合成（Ⅰ）107中間體（Ⅱ）的制備：（Ⅱ）奧美拉唑的合成108中間體（Ⅱ）的制備：（Ⅱ）奧美拉唑的合成108中間體（Ⅰ）和（Ⅱ）的縮合：奧美拉唑的合成109中間體（Ⅰ）和（Ⅱ）的縮合：奧美拉唑的合成109其它質(zhì)子泵抑制劑具有三個(gè)部分蘭索拉唑潘妥拉唑吡啶環(huán)亞磺?；讲⑦溥颦h(huán)110其它質(zhì)子泵抑制劑具有三個(gè)部分蘭索拉唑潘妥拉唑吡啶環(huán)亞磺?；浇M胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯幗M胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯帲▋?yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯?12（優(yōu)選）組胺受體拮抗劑及抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯?Histamine的生理作用重要的化學(xué)遞質(zhì)在細(xì)胞之間傳遞信息參與一系列復(fù)雜的生理過(guò)程113Histamine的生理作用重要的化學(xué)遞質(zhì)3

組胺的結(jié)構(gòu)Histamine

4（5）（2氨乙基）咪唑114

組胺的結(jié)構(gòu)Histamine

4（5）（2氨乙基）咪唑4Histamine的生物合成組胺酸脫羧酶HistamineHistidine組氨酸115Histamine的生物合成組胺酸脫羧酶HistamineH組胺的存在和釋放存在于肥大細(xì)胞中組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液當(dāng)機(jī)體受到如毒素、水解酶、食物及化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原抗體反應(yīng)時(shí)肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變,釋放介質(zhì)，引起過(guò)敏反應(yīng)116組胺的存在和釋放存在于肥大細(xì)胞中6組胺受體受體組織作用H1腸、子宮、支氣管、尿道、膀胱平滑肌收縮毛細(xì)血管松弛大腦失眠（喚醒）H2胃酸分泌導(dǎo)氣管和血管平滑肌松弛心臟正性變時(shí)和變力免疫活性細(xì)胞抑制細(xì)胞功能H3腦抑制組胺的合成與釋放肺抑制組胺的合成與釋放以及神經(jīng)元的收縮117組胺受體受體組織作用抗組胺藥物分類(lèi)組胺酸脫羧酶抑制劑阻斷組胺釋放的抗組胺藥色甘酸鈉

受體拮抗劑組胺H1受體拮抗劑抗過(guò)敏藥組胺H2受體拮抗劑抗?jié)兯?18抗組胺藥物分類(lèi)組胺酸脫羧酶抑制劑8

第一節(jié)

抗過(guò)敏藥（AntiallergicDrugs）119

第一節(jié)

抗過(guò)敏藥（AntiallergicDrug本節(jié)要點(diǎn)H1受體拮抗劑的類(lèi)型及特點(diǎn)重點(diǎn)藥物馬來(lái)酸氯苯那敏氯雷他定西替利嗪非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥120本節(jié)要點(diǎn)H1受體拮抗劑的類(lèi)型及特點(diǎn)10抗過(guò)敏藥（Antiallergicdrugs）近20年全球變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)病率成倍增長(zhǎng)，世界變態(tài)反應(yīng)組織（WAO）指出，全球變態(tài)反應(yīng)患病率高達(dá)22%美國(guó)過(guò)敏性疾病的發(fā)病率約為20％-40％，已成為美國(guó)第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％-20％英國(guó)1/3的人在一生的某個(gè)時(shí)期會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，1/5的人患有花粉癥；1/5的學(xué)齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過(guò)與過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)的皮膚病，特別是濕疹。在中國(guó)，過(guò)敏性鼻炎的患者接近1.5億，過(guò)敏性哮喘的患者接近2000萬(wàn)，世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類(lèi)疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。121抗過(guò)敏藥（Antiallergicdrugs）近20年全球哌羅克生Piperoxan早期經(jīng)典的抗組胺藥物1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生對(duì)支氣管痙攣有保護(hù)作用開(kāi)始H1受體拮抗劑研究122哌羅克生Piperoxan早期經(jīng)典的抗組胺藥物12電子等排原理組胺H1受體拮抗劑分類(lèi)

123電子等排原理組胺H1受體拮抗劑分類(lèi)13組胺H1受體拮抗劑分類(lèi)

乙二胺類(lèi)

曲吡那敏；哌嗪類(lèi)

西替利嗪；氨基醚類(lèi)

苯海拉明；

丙胺類(lèi)

氯苯那敏；

三環(huán)類(lèi)

氯雷他定；哌啶類(lèi)咪唑斯汀124組胺H1受體拮抗劑分類(lèi)乙二胺類(lèi)曲吡那敏；一、乙二胺類(lèi)H1受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)Ar,Ar’可為苯基、取代苯基或雜環(huán)R及R’常為甲基，也可環(huán)合成雜環(huán)。125一、乙二胺類(lèi)H1受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)15西咪替丁Cimetidine布立馬胺（burimamide）在研究雙芳烷基胺類(lèi)藥物的過(guò)程中，考慮到和基團(tuán)是電子等排體，得到氨基醚類(lèi)活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺作用氯雷他定

loratadine

開(kāi)瑞坦片

先靈葆雅公司苯海拉明Diphenhydramine拮抗作用較胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好三環(huán)類(lèi)氯雷他定；一、乙二胺類(lèi)H1受體拮抗劑布立馬胺（burimamide）二、氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑中間體（Ⅰ）的制備：與乙二胺類(lèi)、氨基醚類(lèi)等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類(lèi)抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。1982年發(fā)現(xiàn)幽門(mén)寄生的螺桿菌雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)MetooDrug氨基醚類(lèi)苯海拉明；化學(xué)名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類(lèi)型第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國(guó)亦占有壓倒性優(yōu)勢(shì)作用特點(diǎn)抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類(lèi)型具有中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用可引起胃腸道功能紊亂，局部外用可引起皮膚過(guò)敏。一、乙二胺類(lèi)H1受體拮抗劑126西咪替丁Cimetidine作用特點(diǎn)一、乙二胺類(lèi)H1受體拮

乙二胺類(lèi)代表藥物曲吡那敏（Tripelennamine）吡啶基127乙二胺類(lèi)代表藥物曲吡那敏（Tripelennamine）吡

見(jiàn)效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間長(zhǎng)，非鎮(zhèn)靜Cetirizine*西替利嗪（仙特明）乙二胺類(lèi)代表藥物乙二胺結(jié)構(gòu)環(huán)化成哌嗪環(huán)128見(jiàn)效快，效果強(qiáng)，而且作用時(shí)間長(zhǎng)，非鎮(zhèn)靜Cetirizine二、氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑

基本結(jié)構(gòu)在研究雙芳烷基胺類(lèi)藥物的過(guò)程中，考慮到和基團(tuán)是電子等排體，得到氨基醚類(lèi)活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺作用129二、氨基醚類(lèi)H1受體拮抗劑

基本結(jié)構(gòu)19氨基醚類(lèi)代表藥物苯海拉明

抗過(guò)敏藥,對(duì)抗組織胺引起的毛細(xì)血管擴(kuò)張和通透性增加。也用于暈動(dòng)病的治療有明顯的中樞鎮(zhèn)靜作用常見(jiàn)嗜睡、頭暈、口干等不良反應(yīng)

苯海拉明Diphenhydramine“白加黑”黑片里什么成分讓我夜里睡的香？130氨基醚類(lèi)代表藥物苯海拉明苯海拉明Diphen氯馬斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥氯馬斯汀Clemastine氨基醚類(lèi)代表藥物131氯馬斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥氯馬斯汀Clemastine氨三、丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)運(yùn)用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中的N、O用—CH—代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。132三、丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)22三、丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑作用特點(diǎn)丙胺類(lèi)化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類(lèi)藥物有所增加，抗組胺作用很強(qiáng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)。與乙二胺類(lèi)、氨基醚類(lèi)等傳統(tǒng)抗組胺藥相比，丙胺類(lèi)抗組胺作用較強(qiáng)而中樞鎮(zhèn)靜作用較弱，產(chǎn)生嗜睡現(xiàn)象較輕。133三、丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑作用特點(diǎn)23丙胺類(lèi)代表藥

氯苯那敏（Chlorphenamine）曲普利啶（Triprolidine）幾何異構(gòu)體，反＝1000順阿伐斯?。ˋcrivastine）非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥134丙胺類(lèi)代表藥

氯苯那敏曲普利啶（Triprolidine）阿馬來(lái)酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍撲爾敏為消旋的ChlorphenamineMaleateChlorphenamineMaleate撲爾敏氯苯吡胺化學(xué)名：135馬來(lái)酸氯苯那敏N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙馬來(lái)酸氯苯那敏代謝：

吸收迅速而完全排泄緩慢作用持久極性代謝物–N-去一甲基–N-去二甲基–N-氧化物

136馬來(lái)酸氯苯那敏代謝：

26馬來(lái)酸氯苯那敏作用：

作用較強(qiáng)，用量少，副作用小用于過(guò)敏性疾病–鼻炎，皮膚粘膜的過(guò)敏–蕁麻疹，血管舒張性鼻炎枯草熱–接觸性皮炎–藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病副作用為嗜睡，口渴和多尿等。137馬來(lái)酸氯苯那敏作用：

27馬來(lái)酸氯苯那敏的合成

Sandmeyer反應(yīng)Leuckart反應(yīng)Cl氯化縮合縮合成鹽138馬來(lái)酸氯苯那敏的合成Sandmeyer反應(yīng)Leuckar中間體（Ⅰ）的制備：掌握H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系運(yùn)用電子等排原理，將上述乙二胺和氨基醚類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中的N、O用—CH—代替獲得丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。該復(fù)合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等內(nèi)源性巰基化合物還原，再經(jīng)重排轉(zhuǎn)化后，在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美拉唑。并具有輕、中度的抗5羥色胺及抗膽堿作用布立馬胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑的研究丙胺類(lèi)化合物的脂溶性較乙二胺和氨基醚類(lèi)藥物有所增加，抗組胺作用很強(qiáng)，作用時(shí)間也長(zhǎng)。治愈率高于H2受體拮抗劑三、丙胺類(lèi)H1受體拮抗劑抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類(lèi)型H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系抗過(guò)敏藥（Antiallergicdrugs）H1受體拮抗劑的發(fā)展長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用硫上兩個(gè)烴基不同時(shí)，硫有手性，亞砜具光學(xué)活性H1受體拮抗劑的發(fā)展（AntiulcerDrugs）形成吸電子的含硫四原子鏈1982年發(fā)現(xiàn)幽門(mén)寄生的螺桿菌第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥Sandmeyer反應(yīng)重氮鹽用氯化亞銅或溴化亞銅處理，得到氯代或溴代芳烴139中間體（Ⅰ）的制備：Sandmeyer反應(yīng)重氮鹽用氯化亞銅Leuckart反應(yīng)醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺，除甲酸銨外，反應(yīng)也可以用取代的甲酸銨或甲酰胺。N,N-二甲基甲酰胺DMF醛酮的還原胺化

140Leuckart反應(yīng)醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺，N,四、三環(huán)類(lèi)化合物

基本結(jié)構(gòu)將雙芳烷基類(lèi)化合物的二個(gè)苯環(huán)用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)連接在一起，則可以得到三環(huán)類(lèi)化合物連接基團(tuán)可以是碳原子，也可以是硫或氧等雜原子，可以是一個(gè)原子，也可以是二個(gè)原子的短鏈。141四、三環(huán)類(lèi)化合物基本結(jié)構(gòu)31四、三環(huán)類(lèi)化合物

作用特點(diǎn)較強(qiáng)的H1受體拮抗作用并具有輕、中度的抗5羥色胺及抗膽堿作用適用于過(guò)敏性疾病–蕁麻疹、濕疹、皮膚瘙癢癥及其它142四、三環(huán)類(lèi)化合物作用特點(diǎn)32異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（Loratadine）地氯雷他定（Desloratadine）賽庚啶Cyproheptadine三環(huán)類(lèi)化合物代表藥143異丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯三環(huán)類(lèi)化合物代表藥鹽酸賽庚啶其鹽酸鹽含1.5個(gè)結(jié)晶水作用強(qiáng)于馬來(lái)酸氯苯那敏并有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。144三環(huán)類(lèi)化合物代表藥其鹽酸鹽含1.5個(gè)結(jié)晶水34H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥145H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑35H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑易于通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞脂溶性較高產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜的副作用選擇性不夠強(qiáng)呈現(xiàn)出抗腎上腺素、抗5羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛、局部麻醉等副作用馬來(lái)酸氯苯那敏鹽酸賽庚啶146H1受體拮抗劑的發(fā)展

第一代H1受體拮抗劑馬來(lái)酸氯苯那敏

非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑難以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞引入親水性基團(tuán)克服鎮(zhèn)靜作用西替利嗪對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用氯雷他定H1受體拮抗劑的發(fā)展

147非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑H1受體拮抗劑的發(fā)展

37第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥目前世界抗過(guò)敏藥市場(chǎng)主要份額由UCB的西替利嗪和先靈葆雅（ScheringPlough）的氯雷他定占據(jù)。西替利嗪是歐洲主要抗組胺藥，在我國(guó)亦占有壓倒性優(yōu)勢(shì)148第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥目前世界抗過(guò)敏藥市場(chǎng)主要份額由38氯雷他定

loratadine

開(kāi)瑞坦片

先靈葆雅公司非鎮(zhèn)靜性長(zhǎng)效三環(huán)類(lèi)抗組胺藥第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥149氯雷他定

loratadine

開(kāi)瑞坦片

先靈葆雅公司選擇性作用于H1受體作用強(qiáng)持久H1受體拮抗劑的發(fā)展組胺H1受體拮抗劑分類(lèi)第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥–N-去二甲基哌羅克生Piperoxan非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑在研究雙芳烷基胺類(lèi)藥物的過(guò)程中，考慮到和基團(tuán)是電子等排體，得到氨基醚類(lèi)活性化合物，而產(chǎn)生抗組胺作用H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型。氯馬斯汀非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥S-構(gòu)型（右旋）的活性比消旋體約強(qiáng)二倍對(duì)外周H1受體有較高的選擇性，避免中樞副作用n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為50～60nm2007年3月9日SFDA注銷(xiāo)了該品種的批準(zhǔn)文號(hào)。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類(lèi)疾病列為“21世紀(jì)重點(diǎn)研究和預(yù)防的疾病”。氯雷他定

loratadine

開(kāi)瑞坦片

先靈葆雅公司為強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗劑，但沒(méi)有抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，屬于第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥。與其他三環(huán)類(lèi)抗組胺藥的主要區(qū)別用中性的氨基甲酸酯代替了堿性叔胺結(jié)構(gòu)，此變化被認(rèn)為直接導(dǎo)致其中樞鎮(zhèn)靜作用的降低第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥150選擇性作用于H1受體作用強(qiáng)持久氯雷他定

loratadi氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應(yīng)

環(huán)合

去甲基同時(shí)酰胺化

151氯雷他定合成醇解烷基化脫醇格氏反應(yīng)環(huán)合去甲基同時(shí)酰氯雷他定合成

醇解

烷基化

脫醇格氏反應(yīng)

環(huán)合

去甲基同時(shí)酰胺化

地氯雷他定152氯雷他定合成醇解烷基化脫醇格氏反應(yīng)環(huán)合去甲基同時(shí)酰2[4[（4氯苯基）苯基甲基]1哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽將二甲胺基用環(huán)狀的叔胺（哌嗪）進(jìn)行取代選擇性作用于H1受體作用強(qiáng)持久第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥不易透過(guò)血腦屏障對(duì)M膽堿受體和5HT受體的作用極小第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥鹽酸西替利嗪

1532[4[（4氯苯基）苯基甲基]1哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽第鹽酸西替利嗪合成154鹽酸西替利嗪合成44哌啶類(lèi)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥155哌啶類(lèi)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥45已撤銷(xiāo)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等）合用時(shí)可致嚴(yán)重的心臟病因心臟毒性撤消（息斯敏）156已撤銷(xiāo)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與某些藥物（如某些抗生素及抗真菌藥等已撤銷(xiāo)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公司自愿在全球撤消，F(xiàn)DA支持楊森公司撤消息斯敏的決定2002年SFDA要求生產(chǎn)企業(yè)嚴(yán)密觀察和監(jiān)測(cè)該藥品的不良反應(yīng)，提示臨床注意合理使用2007年3月9日SFDA注銷(xiāo)了該品種的批準(zhǔn)文號(hào)。現(xiàn)在，在市面上購(gòu)買(mǎi)的息斯敏已經(jīng)不是以阿司咪唑?yàn)橹饕煞?，而是息斯敏品牌的氯雷他定片?57已撤銷(xiāo)的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥1999年，Janssen(楊森)公第三代抗組胺藥非索非那定特非那定代謝物羧酸特非那定左旋西替利嗪西替利嗪的單一光學(xué)異構(gòu)體地氯雷他定氯雷他定代謝物去乙氧羧基氯雷他定去甲基阿司咪唑阿司咪唑代謝物158第三代抗組胺藥非索非那定48非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結(jié)

氯馬斯?。ò被杨?lèi)）阿伐斯汀（丙胺類(lèi)）西替利嗪（哌嗪類(lèi)）氯雷他定（三環(huán)類(lèi)）第三代抗組胺藥159非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥總結(jié)

氯馬斯?。ò被杨?lèi)）49抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代．兩個(gè)芳雜環(huán)也可以再次通過(guò)一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后,成為三環(huán)類(lèi)抗過(guò)敏藥物．NR1R2一般為叔胺，也可為環(huán)的一部分X＝N(乙二胺類(lèi))、O(氨基醚類(lèi))、或C(丙胺類(lèi))160抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系A(chǔ)r1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以有抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為50～60nm兩個(gè)芳雜環(huán)不共平面時(shí)才具有較大活性。大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構(gòu)體。不同異構(gòu)體之間的活性和毒副作用都有差異161抗組胺藥構(gòu)效關(guān)系51案例討論在考試前的星期五，學(xué)生小王因?qū)前奉?lèi)抗菌藥過(guò)敏，發(fā)生皮疹。他來(lái)到你的藥房尋求一種抗過(guò)敏藥，他還有有很多功課必須在周末復(fù)習(xí)，下列抗過(guò)敏藥哪個(gè)最適合小王的需要？并指出藥物結(jié)構(gòu)特征。162案例討論在考試前的星期五，學(xué)生小王因?qū)前奉?lèi)抗菌藥過(guò)敏，發(fā)生ABDC氯雷他定異丙嗪馬來(lái)酸氯苯那敏鹽酸苯海拉明案例討論163ABDC氯雷他定異丙嗪馬來(lái)酸氯苯那敏鹽酸苯海拉明案例討論53第二節(jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）164第二節(jié)抗?jié)兯帲ˋntiulcerDrugs）54

消化性潰瘍是常見(jiàn)和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)在一般人口中，約有5-10%在其一生中某一時(shí)期，患過(guò)胃或十二指腸潰瘍。 165消化性潰瘍是常見(jiàn)和多發(fā)的疾病之一。曾有人估計(jì)在一般人口中粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指腸的反潰抑制防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌粘膜的損傷潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖攻擊因子166粘膜、粘液防御因子鹽酸、胃蛋白酶的分泌潰瘍非潰瘍潰瘍的成因圖各類(lèi)抗胃潰瘍藥物抗微生物藥物

加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物抑制攻擊因子的藥物抗酸藥抑制胃酸分泌藥粘膜保護(hù)藥167各類(lèi)抗胃潰瘍藥物抗微生物藥物加強(qiáng)保護(hù)因子的藥物抑制攻擊因子一．抗酸藥各類(lèi)抗胃潰瘍藥物168一．抗酸藥各類(lèi)抗胃潰瘍藥物58質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二．抑制胃酸分泌藥各類(lèi)抗胃潰瘍藥物哌侖西平，阿托品西咪替丁，雷尼替丁奧美拉唑丙谷胺169質(zhì)子泵抑制劑抗膽堿能藥物H2受體拮抗劑抗胃泌素藥二．抑制胃硫糖鋁三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀各類(lèi)抗胃潰瘍藥物170硫糖鋁三．粘膜保護(hù)藥枸椽酸鉍鉀各類(lèi)抗胃潰瘍藥物60四．抗微生物藥物各類(lèi)抗胃潰瘍藥物1982年發(fā)現(xiàn)幽門(mén)寄生的螺桿菌找到大多數(shù)慢性十二指腸及胃潰瘍的病因2005年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

171四．抗微生物藥物各類(lèi)抗胃潰瘍藥物2005年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)本節(jié)要點(diǎn)重點(diǎn)藥物西咪替丁結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用雷尼替丁結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用奧美拉唑作用機(jī)制、前藥、合成熟悉抗?jié)兯幍姆诸?lèi)掌握H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系了解H2受體拮抗劑的發(fā)展過(guò)程172本節(jié)要點(diǎn)重點(diǎn)藥物62一、H2受體拮抗劑

H2ReceptorAntagonist發(fā)展分類(lèi)典型藥物構(gòu)效關(guān)系173一、H2受體拮抗劑

H2ReceptorAntagoni組胺（H2）受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)合理藥物設(shè)計(jì)Rationaldrugdesign174組胺（H2）受體拮抗劑的發(fā)現(xiàn)合理藥物設(shè)計(jì)64組胺的研究早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激胃酸的分泌后來(lái)發(fā)現(xiàn)組胺是胃內(nèi)壁的主要成分從而表明組胺參與胃酸分泌的生理過(guò)程。175組胺的研究早在1920年以前，人們發(fā)現(xiàn)在狗身上注射組胺能刺激抗組胺藥物H1受體拮抗劑抗過(guò)敏疾病但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用H2受體可能在胃壁細(xì)胞存在與胃酸分泌有關(guān)組胺的研究176抗組胺藥物組胺的研究66

開(kāi)始研究H2受體拮抗劑1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開(kāi)始H2受體拮抗劑的研究工作要得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物1771964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開(kāi)始保留部分改變部分組胺的結(jié)構(gòu)改造從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)–因H1受體拮抗劑無(wú)抑制胃酸分泌的作用178保留部分改變部分68假想的H2受體拮抗劑179假想的H2受體拮抗劑69發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑胍基四年研究200多個(gè)組胺衍生物

發(fā)現(xiàn)胍基組胺有抗H2受體作用證實(shí)了設(shè)想180發(fā)現(xiàn)微弱作用的拮抗劑胍基四年研究200多個(gè)組胺衍生物70

第一個(gè)H2受體拮抗劑

側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子鏈端換為堿性較弱的甲基硫脲拮抗作用較胍基組胺強(qiáng)100倍，且選擇性好口服無(wú)效布立馬胺（burimamide）181

第一個(gè)H2受體拮抗劑

側(cè)鏈增長(zhǎng)為四碳原子布立馬胺（bur

布立馬胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析

布立馬胺咪唑環(huán)的pka為7.25（37℃），比組胺的咪唑環(huán)的pka（pka5.80）大，離子化傾向較大通過(guò)側(cè)鏈的變化，使布立馬胺的咪唑環(huán)pka值更接近組胺，可與受體更好的作用，增加拮抗活性布立馬胺（burimamide）182

布立馬胺（咪丁硫脲）的構(gòu)效分析

布立馬胺咪唑環(huán)的pka得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

側(cè)鏈次甲基換成硫原子形成吸電子的含硫四原子鏈環(huán)的5位接上甲基位阻大，限制了側(cè)鏈的自由旋轉(zhuǎn)183得到甲硫咪脲（甲硫米特Metiamide）

側(cè)鏈次甲基換成甲硫咪脲（甲硫米特）證實(shí)了設(shè)想

體外抑制胃酸分泌的作用比布立馬胺大10倍，是一個(gè)有效的抑制劑體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)抗組胺引起的胃酸分泌作用，強(qiáng)5倍184甲硫咪脲（甲硫米特）證實(shí)了設(shè)想

體外抑制胃酸分泌的作用比布立甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃

在初步的臨床研究中，觀察到

–腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥試驗(yàn)被迫終止甲硫米特所產(chǎn)生的粒細(xì)胞減少的原因最終歸結(jié)于分子結(jié)構(gòu)中硫脲基團(tuán)轉(zhuǎn)向于非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑的研究

硫脲基團(tuán)185甲硫咪脲（甲硫米特）被槍斃

在初步的臨床研究中，觀察到

得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基在胍的亞氨基氮上引入氰基減少堿性西咪替丁的活性，臨床作用和副作用都符合臨床要求西咪替丁甲硫米特186得到西咪替丁用電子等排體胍的取代物替換硫脲基西咪替丁甲硫1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

197818719641966西咪替丁的成功第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物1976年在英國(guó)率先上市西咪替丁改變了傳統(tǒng)用抗酸劑和手術(shù)的胃潰瘍的治療方法，人稱(chēng)胃潰瘍治療上的“泰胃美”革命。藥學(xué)史上第一個(gè)每年的銷(xiāo)售額超過(guò)十億美元的藥物188西咪替丁的成功第一個(gè)H2受體拮抗劑藥物78西咪替丁項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受

“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。這些人會(huì)非常努力地想得到一個(gè)結(jié)果，如果你提出反面意見(jiàn)，他們會(huì)拼了老命跟你辯到底?！?988年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

189西咪替丁項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的感受79合理藥物設(shè)計(jì)RationalDrugDesign在生理病理知識(shí)基礎(chǔ)上提出相對(duì)合理的假說(shuō)，來(lái)設(shè)計(jì)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)傳統(tǒng)的篩選方法西咪替丁可能的原子組合達(dá)三百億種！如全部合成，需一千八百萬(wàn)化學(xué)家工作四年“Theyintroducedamorerationalapproachbasedontheunderstandingofbasicbiochemicalandphysiologicalprocesses.”190合理藥物設(shè)計(jì)RationalDrugDesign“The雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)MetooDrug

Glaxo公司亦步亦趨的追蹤西咪替丁的研究開(kāi)發(fā)公司的metooH2受體拮抗劑選擇呋喃環(huán)，并用環(huán)外的二甲氨基以使其有類(lèi)似咪唑環(huán)的堿性1983年上市，第二個(gè)上市的H2受體拮抗劑雷尼替丁西咪替丁191雷尼替丁的發(fā)現(xiàn)MetooDrug

Glaxo公司亦步亦噻唑類(lèi)的發(fā)現(xiàn)1986年法莫替丁上市1988年尼扎替丁上市192噻唑類(lèi)的發(fā)現(xiàn)1986年法莫替丁上市82典型藥物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美第一代H2受體拮抗劑咪唑類(lèi)

193典型藥物

西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱，泰胃美化學(xué)名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1H-4-咪唑基）-甲基〕硫基｝乙基胍性質(zhì)：1）咪唑環(huán)：弱堿性，飽和水溶液pH～102）氰胍：中性，強(qiáng)酸條件下pH1高溫100加熱2小時(shí)，氰基失去3）代謝：S氧化，咪唑環(huán)甲基羥基化對(duì)細(xì)胞色素P450有抑制作用西咪替丁

Cimetidine1251234典型藥物194化學(xué)名：N-氰基-N’-甲基-N’’-｛2-〔（5-甲基-1治療活動(dòng)性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)副作用與雌激素受體有親和作用長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)萎，婦女溢乳等副作用停藥后可消失12512