腫瘤分子靶向治療進(jìn)展1課件

腫瘤分子靶向治療進(jìn)展腫瘤分子靶向治療進(jìn)展1（優(yōu)選）腫瘤分子靶向治療進(jìn)展（優(yōu)選）腫瘤分子靶向治療進(jìn)展2有趣的現(xiàn)象和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論不謀而合和腫瘤是慢性可控制性疾病的理念不謀而合有趣的現(xiàn)象和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論不謀而合3中醫(yī)有辯證論治，同病異治，異病同治。分子靶向辯的不是虛實(shí)寒熱，而是基因突變，受體，關(guān)鍵酶。

同病異治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌C225，AVASTIN異病同治慢性髓性白血病CML胃腸間質(zhì)細(xì)胞瘤GIST伊馬替尼Gleevec中醫(yī)有辯證論治，同病異治，異病同治。4慢性病的治療目的1良好的生活質(zhì)量2長(zhǎng)期存活分子靶向治療的兩大特點(diǎn)1有效且非細(xì)胞毒性2靶向性地調(diào)控糾正病理生理過(guò)程慢性病的治療目的5分子靶向藥物研究開(kāi)發(fā)

與臨床迅速發(fā)展單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)多靶點(diǎn)到多通路新靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)原有靶向藥物擴(kuò)大適應(yīng)癥研究分子靶向藥物研究開(kāi)發(fā)

與臨床迅速發(fā)展單6分類(lèi)?信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)小分子物質(zhì)抗腫瘤單克隆抗體抗腫瘤血管新生藥物分類(lèi)?信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)小分子物質(zhì)7部分分子靶向藥物進(jìn)展舉例優(yōu)勢(shì)人群的篩選愛(ài)必妥擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥

赫賽汀維持治療的典范美羅華

部分分子靶向藥物進(jìn)展舉例優(yōu)勢(shì)人群的篩選愛(ài)必8

使用愛(ài)必妥如何篩選優(yōu)勢(shì)人群

9西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥）愛(ài)必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療的兩項(xiàng)研究CRYSTAL

III期臨床研究OPUS研究西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥）愛(ài)必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)10無(wú)論誘導(dǎo)治療獲得CR/PR，或誘導(dǎo)治療采用化療/Overallconfirmedresponserate

(asassessedbyindependentreview)VanCutsemE,etal.IHC/FISH(n=5,090)abstract2)2長(zhǎng)期存活aCochran–Mantel–HaenszeltestObservation400mg/m2initialIVinfusion(day1)vanOersal.觀(guān)察

中位:14.終報(bào)告將于2010年公布R-Chemo誘導(dǎo)后美羅華維持治療的療效所有CRC患者使用EGFR單抗前均應(yīng)先檢測(cè)KRAS狀態(tài)。vanOersal.JClinOncol2008;26(Suppl.CRYSTAL

III期臨床研究:研究設(shè)計(jì)分層分析:地區(qū)ECOG評(píng)分入組人群:隨機(jī)入組(n=1217)安全性分析(n=1202)ITT人群(n=1198)FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)無(wú)論誘導(dǎo)治療獲得CR/PR，或誘導(dǎo)治療采用化療/CRYSTA11CRYSTAL研究KRAS基因表達(dá)可評(píng)估人群587例患者進(jìn)行KRAS表達(dá)狀態(tài)檢測(cè)540(45%)例患者:KRAS檢測(cè)可評(píng)估348(64.4%)KRAS野生型192(35.6%)KRAS突變型GroupA:105(54.7%)GroupB:87(45.3%)1198例患者(ITT)GroupA:172(49.4%)GroupB:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRIVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)CRYSTAL研究KRAS基因表達(dá)可評(píng)估人群587例患12CRYSTALIII期研究研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS時(shí)間(盲法獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)客觀(guān)有效率ORR(獨(dú)立評(píng)估)疾病控制DCR(CR+PR+SD)總生存OS生活質(zhì)量(EORTCQLQC30)安全性VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001)CRYSTALIII期研究研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)VanCu131.00.702468101214161820CRYSTAL研究主要終點(diǎn):PFS(ITT人群)PFSestimateVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)PFStime(months)1-yearPFSrate:

23%vs34%FOLFIRI(n=599)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)PFSITT:HR=0.85;p=0.048mPFSERBITUX+FOLFIRI:8.9monthsmPFSFOLFIRI:8.0months1.014獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)的有效率評(píng)估結(jié)果

OutcomeFOLFIRI

(n=599)

(%)ERBITUX

+FOLFIRI

(n=599)

(%)CRPRSDPD0.338.446.79.00.546.437.48.8ORR

[95%CI]38.7

[34.8–42.8]46.9

[42.9–51.0]DCR85.484.3VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001)39%47%有效率(%)p=0.0038aaCochran–Mantel–Haenszeltest獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)的有效率評(píng)估結(jié)果

OutcomeFOLF15CRYSTAL研究KRAS表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性

次要終點(diǎn):有效率p=0.0025aFOLFIRIERBITUX

+FOLFIRIaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testKRAS野生型(n=348)KRAS突變型(n=192)p=0.46aFOLFIRIERBITUX

+FOLFIRIVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)CRYSTAL研究KRAS表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性

次要終16美羅華維持治療不會(huì)導(dǎo)致不良事件的增加無(wú)論誘導(dǎo)治療獲得CR/PR，或誘導(dǎo)治療采用化療/CRYSTAL研究KRAS基因表達(dá)可評(píng)估人群在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合ERBITUX的治療可以顯著延長(zhǎng)患者的PFS(HR=0.化療誘導(dǎo)后美羅華維持治療患者獲益維持治療為達(dá)到上述目的的主要途徑之一JClinOncol2008;26(Suppl.2靶向性地調(diào)控糾正病理生理過(guò)程JClinOncol2008;26(Suppl.Belletal2007VanCutsemE,etal.Adverseevents,grades3/4EGFR-expressingERBITUX+FOLFOX4aSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007免疫化療，美羅華維持治療均顯示明顯優(yōu)勢(shì)vanOersal.Rituximab

maintenanceECOG4494:

RCHOPvsCHOP美羅華維持治療vs單純觀(guān)察CRYSTAL研究KRAS表達(dá)和治療結(jié)果的相關(guān)性:

常見(jiàn)的3/4度毒副反應(yīng)KRAS野生型KRAS突變型不良事件,%FOLFIRI

(n=176)

ERBITUX+FOLFIRI(n=173)

FOLFIRI

(n=87)

ERBITUX+FOLFIRI(n=105)

任何中性粒細(xì)胞減少50.616.578.025.455.223.072.421.9–粒缺性發(fā)熱腹瀉17.3012.63.813.3嘔吐2.9乏力9.5痤瘡樣皮疹a016.2017.1輸液相關(guān)性反應(yīng)01.703.8aTherewasnograde4acne-likerashVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)美羅華維持治療不會(huì)導(dǎo)致不良事件的增加CRYSTAL研究KR17結(jié)論:CRYSTAL研究在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合ERBITUX的治療可以顯著延長(zhǎng)患者的PFS(HR=0.85;p=0.048)愛(ài)必妥＋FOLFIRI對(duì)于KRAS基因表達(dá)野生型的患者獲益更顯著:PFS(HR=0.68;p=0.017)有效率59%vs43%(p=0.0025)KRAS表達(dá)野生型和突變型的患者在3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率相似結(jié)論:CRYSTAL研究在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合E18OPUS:研究設(shè)計(jì)PrimaryendpointOverallconfirmedresponserate

(asassessedbyindependentreview)SecondaryendpointsPFStimeOStimeRateofcurativesurgeryformetastasesSafetyERBITUX+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksFOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksEGFR-detectablemCRCRStratificationby:ECOGPS0/1,2BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)aTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicityOPUS:研究設(shè)計(jì)PrimaryendpointERB19OPUS研究:KRAS可評(píng)估人群233(69%)subjects:KRAS可評(píng)估患者134(58%)KRAS野生型99(42%)KRAS突變型GroupA:52(53%)GroupB:47(47%)337subjects(ITT)GroupA:61(46%)GroupB:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOXBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)OPUS研究:KRAS可評(píng)估人群233(69%)s20KRAS野生型:n=134(58%)p=0.011OPUS研究:KRAS基因表達(dá)狀態(tài)對(duì)有效率的影響B(tài)okemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)3761KRAS野生型:n=134(58%)p=0.011OP21OPUS研究:常見(jiàn)的3/4度不良事件KRAS野生型KRAS突變型不良事件,%FOLFOX

(n=73)ERBITUX

+FOLFOX

(n=61)FOLFOX

(n=47)ERBITUX

+FOLFOX

(n=52)任何

中性粒細(xì)胞減少–粒缺性發(fā)熱63.0

32.91.483.6

41.0078.7

44.74.367.3

25.00腹瀉5.511.512.85.8外周感覺(jué)性神經(jīng)病變8.2

4.9

2.1

3.8

痤瘡樣皮疹a014.8011.5輸液相關(guān)性反應(yīng)0

1.4

0

7.7

aTherewasnograde4acne-likerashBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)OPUS研究:常見(jiàn)的3/4度不良事件KRAS野生型KRA22愛(ài)必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療總結(jié)KRAS基因的表達(dá)狀態(tài)可以做為愛(ài)必妥治療的療效預(yù)測(cè)因子；愛(ài)必妥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的化療方案對(duì)于一線(xiàn)治療的KRAS野生型結(jié)直腸癌患者能顯著提高有效率同時(shí)降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；愛(ài)必妥聯(lián)合化療一線(xiàn)治療KRAS野生型的結(jié)直腸癌患者安全性良好。愛(ài)必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療總結(jié)KRAS基因的表達(dá)狀態(tài)可23KRAS與C225EGFR單抗（CetuximabPanituzumab）僅對(duì)KRAS正常者有效。歐洲醫(yī)學(xué)會(huì)已禁止KRASmutation患者使用。所有CRC患者使用EGFR單抗前均應(yīng)先檢測(cè)KRAS狀態(tài)。KRAS與C225EGFR單抗（CetuximabPan24FavoursHerceptinGelmonetal2008CRYSTAL研究KRAS表達(dá)和治療結(jié)果的相關(guān)性:

常見(jiàn)的3/4度毒副反應(yīng)各種維持方案均有效多西紫杉醇q3wx4VanCutsemE,etal.GeparQuattroBCIRG006(global)GCSF至粒細(xì)胞恢復(fù)重新開(kāi)始PrimaryendpointJClinOncol2008;26(Suppl.VanCutsemE,etal.分子靶向藥物研究開(kāi)發(fā)

與臨床迅速發(fā)展FISH

(n=3,222)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)BokemeyerC,etal.vanOersal.abstract2)R-Chemo誘導(dǎo)后美羅華維持治療的療效+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksVanCutsemE,etal.赫賽汀迅速擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥FavoursHerceptin赫賽汀迅速擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥25赫賽汀已成為HER2陽(yáng)性乳腺癌的基礎(chǔ)治療1stlineHO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous

PhaseIIstudiesMBCProgressionHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudiesNeoEBCHER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2

EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer赫賽汀已成為HER2陽(yáng)性乳腺癌的基礎(chǔ)治療1stlineHO26>13,000患者入組的赫賽汀四大輔助臨床研究Piccart-Gebhartetal2005

Romondetal2005;Slamonetal2006NCCTGN9831(USA)HERA(ex-USA)BCIRG006(global)NSABPB-31(USA)IHC/FISH(n=5,090)Observation1year2yearsIHC/FISH(n=3,505)1year1yearFISH

(n=3,222)1year1yearIHC/FISH(n=2,030)1yearDocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptinStandardCTxPaclitaxelIHC,immunohistochemistry

FISH,fluorescenceinsituhybridisationCTx,chemotherapy>13,000患者入組的赫賽汀四大輔助臨床研究Piccar27赫賽汀可減少三分之一的死亡風(fēng)險(xiǎn)012B-31/N9831ACPH

3HERACTxH1year2Medianfollow-up,yearsOverallsurvivalbenefitBCIRG006ACDH3BCIRG006DCarboH3Favours

HerceptinFavoursno

HerceptinHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007H,Herceptin;AC,doxorubicin,cyclophosphamide

P,paclitaxel;D,docetaxel;Carbo,carboplatin

HR,hazardratioSizeofsquarerepresentssamplesize;horizontalbarsindicate95%confidenceintervals赫賽汀可減少三分之一的死亡風(fēng)險(xiǎn)012B-31/N983128無(wú)論腫瘤大小，赫賽汀均顯示DFS獲益Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007>2-5cmBCIRG006>2-5cm>5cm0.01.52.00-2cmN9831/B-310-2cm>5cmACDH<2cmDCarboH<2cm≥2cm≥2cmFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRHERADFS,disease-freesurvival無(wú)論腫瘤大小，赫賽汀均顯示DFS獲益Slamonetal29無(wú)論淋巴結(jié)情況，赫賽汀均顯示DFS獲益N,node1-3+nodesFavoursHerceptinFavoursnoHerceptin0.01.52.01-3+nodes≥4+nodesNotassessedN9831/B-31N-4-9+nodes>10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG006N-ACDHN-HERAHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007無(wú)論淋巴結(jié)情況，赫賽汀均顯示DFS獲益N,node1-3+30無(wú)論年齡大小，赫賽汀均顯示DFS獲益35-49years0.01.52.0HERA<35years50-59years≥60yearsN9831/B-31<40years≥60years40-49years50-59yearsFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRPerezetal2007;Smithetal2007無(wú)論年齡大小，赫賽汀均顯示DFS獲益35-49years031Slamonetal2006

Rastogietal2007

Suteretal2007

Perezetal2008赫賽汀輔助治療的心臟安全性aDatanotcomparableduetodifferentassessmentcriteria

CHF,congestiveheartfailure;cum,cumulativeincidence

LVEF,leftventricularejectionfraction;NR,notreported3.0NRNR18.08.6Asymptomatic

LVEFdecline,%aH1yearACPHACPHACDHDCarboHArmHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG0061,6789475701,0681,056nSevereCHF,%0.63.8cum(5yr)3.3cum(3yr)1.90.4Cardiacdeath,n00000Slamonetal2006

Rastogiet32aPatientsintheHER2-negativecohortreceivedsamescheduleofchemotherapybutnoHerceptin;epirubicin/cyclophosphamide,90/600mg/m2;docetaxel,100mg/m2

or75

mg/m2ifgivenwithXeloda;Herceptin,6mg/kg;Xeloda,1000mg/m2bidd1-14GeparQuattro研究:赫賽汀+化療的新輔助治療a

Epirubicin+cyclophosphamideq3wx4+Herceptinq3wx4手術(shù)赫賽汀每三周一次直到滿(mǎn)52周多西紫杉醇q3wx4+赫賽汀q3wx4多西紫杉醇q3wx4+希羅達(dá)d1-14

q3wx4+赫賽汀q3wx4希羅達(dá)d1-14q3wx4+赫賽汀q3wx4多西紫杉醇q3wx4+赫賽汀q3wx4Untchetal2008aPatientsintheHER2-negative33在GeparQuattro試驗(yàn)中赫賽汀新輔助治療HER2陽(yáng)性組pCR率顯著改善Untchetal2008pCR(%)45.5%20.6%N=452N=1057在GeparQuattro試驗(yàn)中赫賽汀新輔助治療HER2陽(yáng)性34赫賽汀輔助/新輔助治療復(fù)發(fā)后繼續(xù)赫賽汀治療:RHEA研究*Switchtoq3watinvestigator’sdiscretionafter6months赫賽汀4/2mg/kg

直至疾病進(jìn)展*赫賽汀直至疾病進(jìn)展*

+多西紫杉醇(100mg/m2q3wx6)

或紫杉醇(175mg/m2q3wx6;

或75mg/m2qwx18)赫賽汀輔助/新輔助>10月+無(wú)復(fù)發(fā)時(shí)間>12月(n=80)R赫賽汀輔助/新輔助治療復(fù)發(fā)后繼續(xù)赫賽汀治療:RHEA研究*35中期結(jié)果顯示再使用赫賽汀治療依然有效PD(n=1)PR(n=5)SD(n=6)Belletal2007Interimanalysis(n=12);earlystoppingrulesurpassedPD,progressivedisease

PR,partialresponse;SD,stabledisease非隨機(jī)分組的非盲的試驗(yàn)（分成兩組赫賽汀或赫賽汀+紫杉類(lèi)n=80）既往接受赫賽汀輔助治療的HER2陽(yáng)性MBC患者終報(bào)告將于2010年公布中期結(jié)果顯示再使用赫賽汀治療依然有效PD(n=1)PR(36同一靶點(diǎn)不同位點(diǎn):赫賽汀與帕妥珠單抗與HER2受體的細(xì)胞外Ⅳ區(qū)結(jié)合，二聚體的形成不涉及Ⅳ區(qū)有效的ADCC作用抑制HER2介導(dǎo)的信號(hào)傳遞抑制HER2胞外端脫落形成p95抑制HER2介導(dǎo)的血管生成Hubbard2005帕妥珠單抗HER2受體胞外結(jié)構(gòu)域Ⅱ區(qū)結(jié)合，抑制二聚體的形成可抑制HER2低表達(dá)腫瘤生長(zhǎng)有效抑制HER2/HER2和HER2/HER3介導(dǎo)的信號(hào)傳遞

赫賽汀同一靶點(diǎn)不同位點(diǎn):赫賽汀與帕妥珠單抗與HER2受體的細(xì)胞外Ⅳ37PrimaryobjectivesSafetyandefficacy(responserate+stabilisationofdisease=CBR)Stage1(n=24)

赫賽汀+

帕妥珠單抗Stage2(n=66)StoptrialNoYesSimon-type2-stagedesignStage3(n=27a)

帕妥珠單抗DocumentedprogressionHerceptin+pertuzumaboralternativetherapyFollowingcompletionofrecruitmentintoStage2Baselgaetal2007aHerceptin:4mg/kgloadingdose2mg/kgqwor8mg/kgloadingdose6mg/kgq3w

Pertuzumab:840mgloadingdose420mgq3wIDSMB,InternationalDataandSafetyMonitoringBoardBO17929II期研究帕妥珠單抗聯(lián)合赫賽汀治療HER2陽(yáng)性赫賽汀治療進(jìn)展的患者≥2responsesor

1response+12SD

or13SDSafetyevaluation

forIDSMBResponserequiredPrimaryobjectivesStage1(n=238赫賽汀+帕妥珠單抗對(duì)進(jìn)展后的患者仍然臨床獲益良好Gelmonetal2008ResponseCRPRORRSDfor6months(≥Cycle8)CBRPDMedianPFSn(%)

n=665(7.6)11(16.7)16(24.2)17(25.8)33(50.0)33(50.0)24weeks赫賽汀+帕妥珠單抗對(duì)進(jìn)展后的患者仍然臨床獲益良好Gelmon39赫賽汀+帕妥珠單抗的耐受性良好Patients(%)Adverseevents,allgradesAdverseevents,grades3/4Gelmonetal2008赫賽汀+帕妥珠單抗的耐受性良好Patients(%)A40維持治療的典范美羅華維持治療的典范美羅華41淋巴瘤治療現(xiàn)狀

免疫化療提高了治療效果努力進(jìn)一步提高患者緩解及生存情況維持治療為達(dá)到上述目的的主要途徑之一淋巴瘤治療現(xiàn)狀42美羅華維持治療的基礎(chǔ)CD20抗原的穩(wěn)定表達(dá)美羅華半衰期長(zhǎng)，維持能使B細(xì)胞保持清除水平對(duì)美羅華的急性/累積毒性可耐受維持開(kāi)始誘導(dǎo)后半年內(nèi)開(kāi)始維持方案EORTC20981，ECOG1496，SAKK35/98各種維持方案均有效維持中斷粒細(xì)胞＜0.5×109/LGCSF至粒細(xì)胞恢復(fù)重新開(kāi)始美羅華維持治療的基礎(chǔ)CD20抗原的穩(wěn)定表達(dá)43美羅華維持治療可以保持B細(xì)胞清除水平GhielminiM,etal.Blood2004;103:4416–23

美羅華維持治療可以保持B細(xì)胞清除水平GhielminiM,44PFSITT:HR=0.中期結(jié)果顯示再使用赫賽汀治療依然有效IHC/FISH(n=5,090)Herceptin+pertuzumaboralternativetherapymPFSERBITUX+FOLFIRI:8.在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合ERBITUX的治療可以顯著延長(zhǎng)患者的PFS(HR=0.Probability所有CRC患者使用EGFR單抗前均應(yīng)先檢測(cè)KRAS狀態(tài)。Primaryobjectives中期結(jié)果顯示再使用赫賽汀治療依然有效化療誘導(dǎo)后美羅華維持治療患者獲益C225，AVASTINBelletal2007Stage1(n=24)

赫賽汀+

帕妥珠單抗無(wú)論腫瘤大小，赫賽汀均顯示DFS獲益Numerous

PhaseIIstudiesIrinotecan(180mg/m2)Untchetal2008VanCutsemE,etal.1有效且非細(xì)胞毒性EORTC20981研究:方案

CHOP±R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL復(fù)發(fā)FLCHOP每21天1療程，最多6個(gè)療程美羅華+CHOP

每21天1療程，最多6個(gè)療程隨機(jī)化觀(guān)察美羅華維持*美羅華*375mg/m2

每3個(gè)月1次持續(xù)2年或直至復(fù)發(fā)CR

PR

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301PFSITT:HR=0.EORTC20981研究:45EORTC20981研究:中位PFS

CHOP±R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)36月

Probability1.00.20年觀(guān)察

中位:14.9月美羅華維持

中位:51.5月

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301012345p<0.0001EORTC20981研究:中位PFS

CHOP±R后美46EORTC20981研究:OS

CHOP±R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL0102030405060708090100美羅華維持3年85.1%觀(guān)察

3年77.1%p=0.011年0123456vanOers

al.Blood2006;108:3295–301ProbabilityEORTC20981研究:OS

CHOP±R后美羅華47EORTC20981研究

中位PFS:根據(jù)誘導(dǎo)治療分組分析p<0.00011.00.20CHOP誘導(dǎo)治療年 012345中位PFS:42.2月中位PFS11.6月ProbabilityR-CHOP誘導(dǎo)治療年中位PFS:23.0月中位PFS:51.8月 0123451.00.20Probability觀(guān)察美羅華維持

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301p=0.004EORTC20981研究

中位PFS:根據(jù)誘導(dǎo)治療分組分析48EORTC20981研究:不良事件

CHOP±R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL

vanOers

al.Blood2006;108:3295–301EORTC20981研究:不良事件

CHO49EORTC20981研究:小結(jié)

CHOP±R后美羅華維持治療復(fù)發(fā)FL美羅華維持治療顯著延長(zhǎng)PFS、總生存時(shí)間無(wú)論誘導(dǎo)治療獲得CR/PR，或誘導(dǎo)治療采用化療/免疫化療，美羅華維持治療均顯示明顯優(yōu)勢(shì)美羅華維持治療不會(huì)導(dǎo)致不良事件的增加歐盟依據(jù)此試驗(yàn)，批準(zhǔn)美羅華維持治療復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤EORTC20981研究:小結(jié)

CHOP±R后美羅華維50ECOG4494:

彌漫大B淋巴瘤美羅華維持治療后的PFSTime(years)CHOP誘導(dǎo)543210Probability1.00.20Rituximab

maintenanceObservationR-CHOP誘導(dǎo)Rituximab

maintenanceObservation1.00.20543210Time(years)p=0.0004p=0.81HabermannT,etal.JClinOncol2006;24:3121–3127.ECOG4494:

彌漫大B淋巴瘤美羅華維持治療后的PF51ECOG4494:

RCHOPvsCHOP美羅華維持治療vs單純觀(guān)察主要療效終點(diǎn):PFS具有顯著意義化療誘導(dǎo)后美羅華維持治療患者獲益R-Chemo誘導(dǎo)后美羅華維持治療的療效不能得出結(jié)論ECOG4494:

RCHOPvsCHOP美52分子靶向治療的療效判斷TNM分期不能提供完整的腫瘤生物學(xué)特征RECIST標(biāo)準(zhǔn)不能反映分子靶向治療的療效分子靶向治療的療效判斷TNM分期不能提供完整的腫瘤生物學(xué)特征53索拉非尼HCCⅡ期臨床試驗(yàn):中央壞死索拉非尼HCCⅡ期臨床試驗(yàn):中央壞死54和腫瘤是慢性可控制性疾病的理念不謀而合維持治療的典范美羅華R-Chemo誘導(dǎo)后美羅華維持治療的療效Time(years)mPFSERBITUX+FOLFIRI:8.ERBITUX+FOLFIRI(n=599)Hubbard2005愛(ài)必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療的維持治療的典范美羅華伊馬替尼GleevecBlood2006;108:3295–301各種維持方案均有效Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007BokemeyerC,etal.HERACTxH1yearabstract4000)aTherewasnograde4acne-likerashIDSMB,InternationalDataandSafetyMonitoringBoardNCCTGN9831(USA)>13,000患者入組的赫賽汀四大輔助臨床研究Overallconfirmedresponserate

(asassessedbyindependentreview)aTherewasnograde4acne-likerashASCO2007(AbstractNo.vanOersal.R-Chemo誘導(dǎo)后美羅華維持治療的療效優(yōu)勢(shì)人群的篩選愛(ài)必妥美羅華半衰期長(zhǎng)，維持能使B細(xì)胞保持清除水平Oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeks美羅華半衰期長(zhǎng)，維持能使B細(xì)胞保持清除水平分子靶向治療的兩大特點(diǎn)VanCutsemE,etal.赫賽汀可減少三分之一的死亡風(fēng)險(xiǎn)赫賽汀每三周一次直到滿(mǎn)52周PFS時(shí)間(盲法獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估)Progression疾病控制DCR(CR+PR+SD)IHC/FISH(n=3,505)VanCutsemE,etal.50-59years努力進(jìn)一步提高患者緩解及生存情況索拉非尼HCCⅡ期臨床試驗(yàn):中央壞死基線(xiàn):AFP219第8周:AFP3610x6cm11x7cm和腫瘤是慢性可控制性疾病的理念不謀而合aTherewas55腫瘤分子靶向治療進(jìn)展腫瘤分子靶向治療進(jìn)展56（優(yōu)選）腫瘤分子靶向治療進(jìn)展（優(yōu)選）腫瘤分子靶向治療進(jìn)展57有趣的現(xiàn)象和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論不謀而合和腫瘤是慢性可控制性疾病的理念不謀而合有趣的現(xiàn)象和傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論不謀而合58中醫(yī)有辯證論治，同病異治，異病同治。分子靶向辯的不是虛實(shí)寒熱，而是基因突變，受體，關(guān)鍵酶。

同病異治轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌C225，AVASTIN異病同治慢性髓性白血病CML胃腸間質(zhì)細(xì)胞瘤GIST伊馬替尼Gleevec中醫(yī)有辯證論治，同病異治，異病同治。59慢性病的治療目的1良好的生活質(zhì)量2長(zhǎng)期存活分子靶向治療的兩大特點(diǎn)1有效且非細(xì)胞毒性2靶向性地調(diào)控糾正病理生理過(guò)程慢性病的治療目的60分子靶向藥物研究開(kāi)發(fā)

與臨床迅速發(fā)展單靶點(diǎn)到多靶點(diǎn)多靶點(diǎn)到多通路新靶點(diǎn)藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)原有靶向藥物擴(kuò)大適應(yīng)癥研究分子靶向藥物研究開(kāi)發(fā)

與臨床迅速發(fā)展單61分類(lèi)?信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)小分子物質(zhì)抗腫瘤單克隆抗體抗腫瘤血管新生藥物分類(lèi)?信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)物質(zhì)小分子物質(zhì)62部分分子靶向藥物進(jìn)展舉例優(yōu)勢(shì)人群的篩選愛(ài)必妥擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥

赫賽汀維持治療的典范美羅華

部分分子靶向藥物進(jìn)展舉例優(yōu)勢(shì)人群的篩選愛(ài)必63

使用愛(ài)必妥如何篩選優(yōu)勢(shì)人群

64西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥）愛(ài)必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線(xiàn)治療的兩項(xiàng)研究CRYSTAL

III期臨床研究OPUS研究西妥昔單抗（cetuximab，愛(ài)必妥）愛(ài)必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)65無(wú)論誘導(dǎo)治療獲得CR/PR，或誘導(dǎo)治療采用化療/Overallconfirmedresponserate

(asassessedbyindependentreview)VanCutsemE,etal.IHC/FISH(n=5,090)abstract2)2長(zhǎng)期存活aCochran–Mantel–HaenszeltestObservation400mg/m2initialIVinfusion(day1)vanOersal.觀(guān)察

中位:14.終報(bào)告將于2010年公布R-Chemo誘導(dǎo)后美羅華維持治療的療效所有CRC患者使用EGFR單抗前均應(yīng)先檢測(cè)KRAS狀態(tài)。vanOersal.JClinOncol2008;26(Suppl.CRYSTAL

III期臨床研究:研究設(shè)計(jì)分層分析:地區(qū)ECOG評(píng)分入組人群:隨機(jī)入組(n=1217)安全性分析(n=1202)ITT人群(n=1198)FOLFIRIIrinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV400mg/m2onday1,then250mg/m2weekly)

+irinotecan(180mg/m2)+5-FU(400mg/m2bolus+2400mg/m2

as46-hcontinuousinfusion)+LV(every2weeks)

REGFR-expressingmCRCVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)無(wú)論誘導(dǎo)治療獲得CR/PR，或誘導(dǎo)治療采用化療/CRYSTA66CRYSTAL研究KRAS基因表達(dá)可評(píng)估人群587例患者進(jìn)行KRAS表達(dá)狀態(tài)檢測(cè)540(45%)例患者:KRAS檢測(cè)可評(píng)估348(64.4%)KRAS野生型192(35.6%)KRAS突變型GroupA:105(54.7%)GroupB:87(45.3%)1198例患者(ITT)GroupA:172(49.4%)GroupB:176(50.6%)FOLFIRIERBITUX+FOLFIRIVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)CRYSTAL研究KRAS基因表達(dá)可評(píng)估人群587例患67CRYSTALIII期研究研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)PFS時(shí)間(盲法獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)估)次要終點(diǎn)客觀(guān)有效率ORR(獨(dú)立評(píng)估)疾病控制DCR(CR+PR+SD)總生存OS生活質(zhì)量(EORTCQLQC30)安全性VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001)CRYSTALIII期研究研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)VanCu681.00.702468101214161820CRYSTAL研究主要終點(diǎn):PFS(ITT人群)PFSestimateVanCutsemE,etal.ASCO2007(AbstractNo.4000)PFStime(months)1-yearPFSrate:

23%vs34%FOLFIRI(n=599)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)PFSITT:HR=0.85;p=0.048mPFSERBITUX+FOLFIRI:8.9monthsmPFSFOLFIRI:8.0months1.069獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)的有效率評(píng)估結(jié)果

OutcomeFOLFIRI

(n=599)

(%)ERBITUX

+FOLFIRI

(n=599)

(%)CRPRSDPD0.338.446.79.00.546.437.48.8ORR

[95%CI]38.7

[34.8–42.8]46.9

[42.9–51.0]DCR85.484.3VanCutsemE,etal.ECCO2007(AbstractNo.3001)39%47%有效率(%)p=0.0038aaCochran–Mantel–Haenszeltest獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)的有效率評(píng)估結(jié)果

OutcomeFOLF70CRYSTAL研究KRAS表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性

次要終點(diǎn):有效率p=0.0025aFOLFIRIERBITUX

+FOLFIRIaCochran-Mantel-Haenszel(CMH)testKRAS野生型(n=348)KRAS突變型(n=192)p=0.46aFOLFIRIERBITUX

+FOLFIRIVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)CRYSTAL研究KRAS表達(dá)狀態(tài)和療效的相關(guān)性

次要終71美羅華維持治療不會(huì)導(dǎo)致不良事件的增加無(wú)論誘導(dǎo)治療獲得CR/PR，或誘導(dǎo)治療采用化療/CRYSTAL研究KRAS基因表達(dá)可評(píng)估人群在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合ERBITUX的治療可以顯著延長(zhǎng)患者的PFS(HR=0.化療誘導(dǎo)后美羅華維持治療患者獲益維持治療為達(dá)到上述目的的主要途徑之一JClinOncol2008;26(Suppl.2靶向性地調(diào)控糾正病理生理過(guò)程JClinOncol2008;26(Suppl.Belletal2007VanCutsemE,etal.Adverseevents,grades3/4EGFR-expressingERBITUX+FOLFOX4aSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007免疫化療，美羅華維持治療均顯示明顯優(yōu)勢(shì)vanOersal.Rituximab

maintenanceECOG4494:

RCHOPvsCHOP美羅華維持治療vs單純觀(guān)察CRYSTAL研究KRAS表達(dá)和治療結(jié)果的相關(guān)性:

常見(jiàn)的3/4度毒副反應(yīng)KRAS野生型KRAS突變型不良事件,%FOLFIRI

(n=176)

ERBITUX+FOLFIRI(n=173)

FOLFIRI

(n=87)

ERBITUX+FOLFIRI(n=105)

任何中性粒細(xì)胞減少50.616.578.025.455.223.072.421.9–粒缺性發(fā)熱腹瀉17.3012.63.813.3嘔吐2.9乏力9.5痤瘡樣皮疹a016.2017.1輸液相關(guān)性反應(yīng)01.703.8aTherewasnograde4acne-likerashVanCutsemE,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract2)美羅華維持治療不會(huì)導(dǎo)致不良事件的增加CRYSTAL研究KR72結(jié)論:CRYSTAL研究在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合ERBITUX的治療可以顯著延長(zhǎng)患者的PFS(HR=0.85;p=0.048)愛(ài)必妥＋FOLFIRI對(duì)于KRAS基因表達(dá)野生型的患者獲益更顯著:PFS(HR=0.68;p=0.017)有效率59%vs43%(p=0.0025)KRAS表達(dá)野生型和突變型的患者在3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率相似結(jié)論:CRYSTAL研究在FOLFIRI的基礎(chǔ)上聯(lián)合E73OPUS:研究設(shè)計(jì)PrimaryendpointOverallconfirmedresponserate

(asassessedbyindependentreview)SecondaryendpointsPFStimeOStimeRateofcurativesurgeryformetastasesSafetyERBITUX+FOLFOX4a400mg/m2initialIVinfusion(day1)then250mg/m2weekly+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksFOLFOX4aOxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksEGFR-detectablemCRCRStratificationby:ECOGPS0/1,2BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)aTreatmentuntilprogression,symptomaticdeteriorationorunacceptabletoxicityOPUS:研究設(shè)計(jì)PrimaryendpointERB74OPUS研究:KRAS可評(píng)估人群233(69%)subjects:KRAS可評(píng)估患者134(58%)KRAS野生型99(42%)KRAS突變型GroupA:52(53%)GroupB:47(47%)337subjects(ITT)GroupA:61(46%)GroupB:73(54%)FOLFOXERBITUX+FOLFOXBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)OPUS研究:KRAS可評(píng)估人群233(69%)s75KRAS野生型:n=134(58%)p=0.011OPUS研究:KRAS基因表達(dá)狀態(tài)對(duì)有效率的影響B(tài)okemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)3761KRAS野生型:n=134(58%)p=0.011OP76OPUS研究:常見(jiàn)的3/4度不良事件KRAS野生型KRAS突變型不良事件,%FOLFOX

(n=73)ERBITUX

+FOLFOX

(n=61)FOLFOX

(n=47)ERBITUX

+FOLFOX

(n=52)任何

中性粒細(xì)胞減少–粒缺性發(fā)熱63.0

32.91.483.6

41.0078.7

44.74.367.3

25.00腹瀉5.511.512.85.8外周感覺(jué)性神經(jīng)病變8.2

4.9

2.1

3.8

痤瘡樣皮疹a014.8011.5輸液相關(guān)性反應(yīng)0

1.4

0

7.7

aTherewasnograde4acne-likerashBokemeyerC,etal.JClinOncol2008;26(Suppl.abstract4000)OPUS研究:常見(jiàn)的3/4度不良事件KRAS野生型KRA77愛(ài)必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療總結(jié)KRAS基因的表達(dá)狀態(tài)可以做為愛(ài)必妥治療的療效預(yù)測(cè)因子；愛(ài)必妥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)的化療方案對(duì)于一線(xiàn)治療的KRAS野生型結(jié)直腸癌患者能顯著提高有效率同時(shí)降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)；愛(ài)必妥聯(lián)合化療一線(xiàn)治療KRAS野生型的結(jié)直腸癌患者安全性良好。愛(ài)必妥在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療總結(jié)KRAS基因的表達(dá)狀態(tài)可78KRAS與C225EGFR單抗（CetuximabPanituzumab）僅對(duì)KRAS正常者有效。歐洲醫(yī)學(xué)會(huì)已禁止KRASmutation患者使用。所有CRC患者使用EGFR單抗前均應(yīng)先檢測(cè)KRAS狀態(tài)。KRAS與C225EGFR單抗（CetuximabPan79FavoursHerceptinGelmonetal2008CRYSTAL研究KRAS表達(dá)和治療結(jié)果的相關(guān)性:

常見(jiàn)的3/4度毒副反應(yīng)各種維持方案均有效多西紫杉醇q3wx4VanCutsemE,etal.GeparQuattroBCIRG006(global)GCSF至粒細(xì)胞恢復(fù)重新開(kāi)始PrimaryendpointJClinOncol2008;26(Suppl.VanCutsemE,etal.分子靶向藥物研究開(kāi)發(fā)

與臨床迅速發(fā)展FISH

(n=3,222)ERBITUX+FOLFIRI(n=599)BokemeyerC,etal.vanOersal.abstract2)R-Chemo誘導(dǎo)后美羅華維持治療的療效+oxaliplatin85mg/m2+5-FU/LVevery2weeksVanCutsemE,etal.赫賽汀迅速擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥FavoursHerceptin赫賽汀迅速擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥80赫賽汀已成為HER2陽(yáng)性乳腺癌的基礎(chǔ)治療1stlineHO648gM77001USOncologyBCIRG007CHATTAnDEMRHEARelapse2nd+linesGBG-26BO17929EGF104900Numerous

PhaseIIstudiesMBCProgressionHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG006AdjuvantNOAHMDACCGeparQuattroNumerousPhaseIIstudiesNeoEBCHER2,humanepidermalgrowthfactorreceptor2

EBC,earlybreastcancer;MBC,metastaticbreastcancer赫賽汀已成為HER2陽(yáng)性乳腺癌的基礎(chǔ)治療1stlineHO81>13,000患者入組的赫賽汀四大輔助臨床研究Piccart-Gebhartetal2005

Romondetal2005;Slamonetal2006NCCTGN9831(USA)HERA(ex-USA)BCIRG006(global)NSABPB-31(USA)IHC/FISH(n=5,090)Observation1year2yearsIHC/FISH(n=3,505)1year1yearFISH

(n=3,222)1year1yearIHC/FISH(n=2,030)1yearDocetaxelDocetaxel+carboplatinDoxorubicin+cyclophosphamideHerceptinStandardCTxPaclitaxelIHC,immunohistochemistry

FISH,fluorescenceinsituhybridisationCTx,chemotherapy>13,000患者入組的赫賽汀四大輔助臨床研究Piccar82赫賽汀可減少三分之一的死亡風(fēng)險(xiǎn)012B-31/N9831ACPH

3HERACTxH1year2Medianfollow-up,yearsOverallsurvivalbenefitBCIRG006ACDH3BCIRG006DCarboH3Favours

HerceptinFavoursno

HerceptinHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007H,Herceptin;AC,doxorubicin,cyclophosphamide

P,paclitaxel;D,docetaxel;Carbo,carboplatin

HR,hazardratioSizeofsquarerepresentssamplesize;horizontalbarsindicate95%confidenceintervals赫賽汀可減少三分之一的死亡風(fēng)險(xiǎn)012B-31/N983183無(wú)論腫瘤大小，赫賽汀均顯示DFS獲益Slamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007>2-5cmBCIRG006>2-5cm>5cm0.01.52.00-2cmN9831/B-310-2cm>5cmACDH<2cmDCarboH<2cm≥2cm≥2cmFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRHERADFS,disease-freesurvival無(wú)論腫瘤大小，赫賽汀均顯示DFS獲益Slamonetal84無(wú)論淋巴結(jié)情況，赫賽汀均顯示DFS獲益N,node1-3+nodesFavoursHerceptinFavoursnoHerceptin0.01.52.01-3+nodes≥4+nodesNotassessedN9831/B-31N-4-9+nodes>10+nodesDCarboHN-N+N+BCIRG006N-ACDHN-HERAHRSlamonetal2006

Perezetal2007;Smithetal2007無(wú)論淋巴結(jié)情況，赫賽汀均顯示DFS獲益N,node1-3+85無(wú)論年齡大小，赫賽汀均顯示DFS獲益35-49years0.01.52.0HERA<35years50-59years≥60yearsN9831/B-31<40years≥60years40-49years50-59yearsFavoursHerceptinFavoursnoHerceptinHRPerezetal2007;Smithetal2007無(wú)論年齡大小，赫賽汀均顯示DFS獲益35-49years086Slamonetal2006

Rastogietal2007

Suteretal2007

Perezetal2008赫賽汀輔助治療的心臟安全性aDatanotcomparableduetodifferentassessmentcriteria

CHF,congestiveheartfailure;cum,cumulativeincidence

LVEF,leftventricularejectionfraction;NR,notreported3.0NRNR18.08.6Asymptomatic

LVEFdecline,%aH1yearACPHACPHACDHDCarboHArmHERANSABPB-31NCCTGN9831BCIRG0061,6789475701,0681,056nSevereCHF,%0.63.8cum(5yr)3.3cum(3yr)1.90.4Cardiacdeath,n00000Slamonetal2006

Rastogiet87aPatientsintheHER2-negativecohortreceivedsamescheduleofchemotherapybutnoHerceptin;epirubicin/cyclophosphamide,90/600mg/m2;docetaxel,100mg/m2

or75

mg/m2ifgivenwithXeloda;Herceptin,6mg/kg;Xeloda,1000mg/m2bidd1-14GeparQuattro研究:赫賽汀+化療的新輔助治療a

Epirubicin+cyclophosphamideq3wx4+Herceptinq3wx4手術(shù)赫賽汀每三周一次直到滿(mǎn)52周多西紫杉醇q3wx4+赫賽汀q3wx4多西紫杉醇q3wx4+希羅達(dá)d1-14

q3wx4+赫賽汀q3wx4希羅達(dá)d1-14q3wx4+赫賽汀q3wx4多西紫杉醇q3wx4+赫賽汀q3wx4Untchetal2008aPatientsintheHER2-negative88在GeparQuattro試驗(yàn)中赫賽汀新輔助治療HER2陽(yáng)性組pCR率顯著改善Untchetal2008pCR(%)45.5%20.6%N=452N=1057在GeparQuattro試驗(yàn)中赫賽汀新輔助治療HER2陽(yáng)性89赫賽汀輔助/新輔助治療復(fù)發(fā)后繼續(xù)赫賽汀治療:RHEA研究*Switchtoq3watinvestigator’sdiscretionafter6months赫賽汀4/2mg/kg

直至疾病進(jìn)展*赫賽汀直至疾病進(jìn)展*

+多西紫杉醇(100mg/m2q3wx6)

或紫杉醇(175mg/m2q3wx6;

或75mg/m2qwx18)