美國心衰管理指南更新要點優(yōu)秀案例課件

美國心衰管理指南更新要點美國心衰管理指南更新要點1（優(yōu)選）美國心衰管理指南更新要點（優(yōu)選）美國心衰管理指南更新要點217年指南對B、C級證據(jù)級別進一步細分B-R：隨機B-NR：非隨機C-LD：有限數(shù)據(jù)C-EO：專家觀點YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.17年指南對B、C級證據(jù)級別進一步細分B-R：隨機Yancy32017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點生物標志物重要并發(fā)癥藥物治療2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點生物標志物重要4心臟原因非心臟原因心衰(包括右心室綜合征)急性冠脈綜合征心肌病，包括左室肥厚瓣膜性心臟病心包疾病心房顫動心肌炎心臟手術心臟復律心肌毒性藥物(包括化療藥物)高齡貧血腎衰肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暫停，重度肺炎肺動脈高血壓危重癥細菌性膿毒癥嚴重燒傷指南指出：多種原因均可引起利鈉肽水平升高YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.心臟原因非心臟原因心衰(包括右心室綜合征)高齡指南指出：多種5生物標志物可用于預防心衰對存在心衰風險的患者，推薦基于利鈉肽進行篩查，然后開展包括心血管?？漆t(yī)生優(yōu)化指南指導藥物治療(GDMT)在內的團隊管理，從而預防左室收縮或舒張功能不全或新發(fā)心衰。(IIa,B-R)更新：新證據(jù)提示利鈉肽篩查和早期干預也許可以預防心衰YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物標志物可用于預防心衰對存在心衰風險的患者，推薦基于利鈉肽6生物標志物可用于診斷心衰對于存在呼吸困難的患者，推薦測定利鈉肽，以診斷或排除心衰(I,A)(修訂)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物標志物可用于診斷心衰對于存在呼吸困難的患者，推薦測定利鈉7生物標志物可用于預測預后或附加風險分層預測預后進一步危險分層推薦慢性心衰患者測量BNP或NT-proBNP來明確預后或疾病的嚴重程度推薦急性失代償性心衰患者在入院時測量基線利鈉肽和/或心臟肌鈣蛋白以明確預后修訂推薦患者在心衰住院期間測量出院前利鈉肽水平以明確出院后預后情況對于慢性心衰患者，測定其他臨床可用的指標，例如心肌損傷或纖維化的生物標志物，可用于進一步危險分層更新修訂延續(xù)13年指南推薦YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物標志物可用于預測預后或附加風險分層預測預后進一步危險分層8沙庫巴曲/纈沙坦2D結構1美國心衰管理指南更新要點對于慢性HFrEF患者，推薦給予RAS抑制劑(ACEI[I,A]、ARB[I,A]、ARNI[I,B-R])聯(lián)合基于證據(jù)的β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和死亡率(更新)*腦啡肽酶底物(按與腦啡肽酶的親和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,腎上腺髓質素,P物質,緩激肽,內皮素-1,BNPCirculation.沙庫巴曲纈沙坦的3D結構1,4YancyCW,etal.BlochandBasile.McMurray,etal.推薦使用RAS抑制劑(ACEI、ARB、ARNI)及伊伐布雷定治療YancyCW,etal.對存在心衰風險的患者，推薦基于利鈉肽進行篩查，然后開展包括心血管?？漆t(yī)生優(yōu)化指南指導藥物治療(GDMT)在內的團隊管理，從而預防左室收縮或舒張功能不全或新發(fā)心衰。Circulation.HFpEFC期的藥物治療(二)2017Apr28.血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)—沙庫巴曲纈沙坦同時作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS0mEq/L)，或許可以考慮醛固酮受體拮抗劑以減少入院風險指南對各種生物標志物在心衰各階段的應用指征也有詳細推薦YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.心衰A/B期心衰C/D期急性心衰/住院心衰危險預防診斷BNP或NT-proBNP(IIa級推薦)BNP或NT-proBNP(I級推薦)BNP或NT-proBNP(I級推薦)BNP或NT-proBNP(I級推薦)BNP或NT-proBNP及肌鈣蛋白(I級推薦)評估預后或進一步危險分層其它心肌損傷或纖維化標志物*(IIb級推薦)出院前BNP或NT-proBNP(IIa級推薦)門診新發(fā)呼吸困難患者NYHAII-IV急性呼吸困難急診診治ADHF住院治療其它心肌損傷或纖維化標志物*(IIb級推薦)生物標志物的應用指征*包括可溶性ST2受體、半乳凝素-3、高敏肌鈣蛋白沙庫巴曲/纈沙坦2D結構1YancyCW,etal.9小結多種原因均可引起利鈉肽水平升高生物標志物可用于預防心衰、診斷心衰、預測預后或附加風險分層指南對各種生物標志物在心衰各階段的應用指征也有詳細推薦小結多種原因均可引起利鈉肽水平升高102017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點生物標志物重要并發(fā)癥藥物治療2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點生物標志物重要11HFrEFC期藥物治療推薦(一)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.對于慢性HFrEF患者，推薦給予RAS抑制劑(ACEI[I,A]、ARB[I,A]、ARNI[I,B-R])聯(lián)合基于證據(jù)的β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和死亡率(更新)HFrEFC期藥物治療推薦(一)YancyCW,eta12HFrEFC期藥物治療推薦(二)ARNIYancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.對于NYHAII或III級，能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB，以進一步降低發(fā)病率和死亡率(更新)ARNI不應與ACEI同時使用，在從ACEI轉換為ARNI時，距離ACEI最后一次用藥時間至少間隔36h(更新)ARNI不應用于有血管性水腫病史的患者(更新)HFrEFC期藥物治療推薦(二)ARNIYancyCW,13

沙庫巴曲纈沙坦是首個

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

沙庫巴曲纈沙坦是一種新型藥物，可同時抑制NEP和阻斷AT1R1-3沙庫巴曲纈沙坦是以下兩種成分以1:1摩爾比例結合而成的鹽復合物晶體：2,3沙庫巴曲–一種前體藥物，進入體內后代謝成活性NEP抑制劑LBQ657纈沙坦

–AT1R阻斷劑沙庫巴曲纈沙坦

的3D結構1,4

AT1R=血管緊張素1型受體；ARNI=angiotensinreceptor-neprilysininhibitor;血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑；NEP=腦啡肽酶BlochandBasile.JClinHypertens2010;12:809–12Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–14LangenickelandDole.DrugDiscovToday:TherStrateg012;9:e131–9Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6

沙庫巴曲纈沙坦是首個

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(AR146沙庫巴曲纈沙坦沙庫巴曲/纈沙坦

2D結構1沙庫巴曲纈沙坦經化學反應結合而成，最小晶體結構單元由以下組成26個沙庫巴曲分子(陰離子)6個纈沙坦分子(陰離子)18個鈉離子(陽離子)15個水分子纈沙坦的分子基團與沙庫巴曲的分子基團以氫鍵相結合電子顯微鏡下的晶體形態(tài)形態(tài)是超薄六邊形晶體組成的白色晶體粉末沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的鹽復合物晶體NovartisDataonFile:沙庫巴曲纈沙坦Investigator’sBrochureEdition16,March25,2015;Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6;電子顯微鏡下的沙庫巴曲纈沙坦晶體形態(tài)2

6沙庫巴曲纈沙坦沙庫巴曲/纈沙坦2D結構1沙庫巴曲纈沙15ANP,BNP,CNP,或許可以考慮使用ARB來減少HFpEF患者的入院風險推薦慢性心衰患者測量BNP或NT-proBNP來明確預后或疾病的嚴重程度McMurrayetal.沙庫巴曲纈沙坦較依那普利進一步降低依那普利(n=4212)80(95%CI:0.YancyCW,etal.肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暫停，重度肺炎LangenickelandDole.6個沙庫巴曲分子(陰離子)2012:53:275–276.McMurrayetal.1999;341:577–85;Circulation.對于已經遵循指南進行治療的有癥狀的、慢性穩(wěn)定性HFrEF患者(NYHAII或III級，LVEF≤35%)，在已經接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑治療的情況下，竇性節(jié)律且靜息心率≥70bpm時，應用伊伐布雷定治療可減少心衰住院風險(IIa,B-R)(更新)Circulation.2017Apr28.HFrEFC期的藥物治療ACEI或ARB聯(lián)合GDMT推薦的β受體阻滯劑；血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)—沙庫巴曲纈沙坦同時作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS

血管舒張↓血壓↓交感神經活性↓醛固酮分泌↓心肌纖維化↓心肌肥大↓利鈉/利尿非活性片段腦啡肽酶ANP,BNP,CNP,其他血管活性肽*AT1R血管收縮↑血壓↑交感神經活性↑醛固酮分泌↑心肌纖維化↑心肌肥大↑水鈉潴留血管緊張素原(肝臟分泌)AngIAngIIRAAS沙庫巴曲纈沙坦沙庫巴曲

(AHU377;前體藥物)抑制增強LBQ657(NEP抑制劑)OHOHNOHOO纈沙坦NNHNNNOOHO*腦啡肽酶底物(按與腦啡肽酶的親和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,腎上腺髓質素,P物質,緩激肽,內皮素-1,BNPANP=心房利鈉肽;BNP=B型利鈉肽;CNP=C型利鈉肽;NEP=腦啡肽酶;1.LevinER,etal.Natriureticpeptides.NEnglJMed.1998;339:321–8;2.NathisuwanS,TalbertRL.Pharmacotherapy.2002;22:27–42;3.SchrierRW,AbrahamWT.NEnglJMed.1999;341:577–85;4.LangenickelH,DoleWP.DrugDiscoveryToday:TherStrateg.2012;9:e131–e135;5.FengL,etal.TetrahedronLetters.2012:53:275–276.ANP,BNP,CNP,血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(16PARADIGMHF研究

ProspectivecomparisonofARNIwithACEItoDetermineImpactonGlobalMortalityandmorbidityinHeartFailure

主要終點：心血管死亡或因心衰住院復合終點累積發(fā)生率17PARADIGMHF研究

Prospectivecomp研究設計1周1-2周2-4周單盲導入期雙盲期N=8442(1:1隨機分配)依那普利10mgBID100mgBID200mgBID依那普利10mgBID(n=4212)沙庫巴曲纈沙坦200mgBID(n=4187)驅動性結局(心血管死亡)：中位隨訪27個月停用既往ACEI/ARB主要終點：心血管死亡或住院的復合終點McMurrayJJ,etal.NEnglJMed.2014Sep11;371(11):993-1004.研究設計1周1-2周2-4周單盲導入期雙盲期N=8442(累積主要終點發(fā)生率418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236沙庫巴曲纈沙坦依那普利具有風險的患者隨機后時間(天)HR=0.80(95%CI:0.73-0.87)P<0.00100.13607201080018054090012600.20.30.40.5主要終點：

沙庫巴曲纈沙坦較ACEI(依那普利)進一步降低主要終點風險20%McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004沙庫巴曲纈沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)20%累積主要終點發(fā)生率41873922366330182257119累積f發(fā)生率累積f發(fā)生率沙庫巴曲纈沙坦較依那普利進一步降低心血管死亡風險20%、首次因心衰住院風險21%McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004心血管死亡風險

首次因心衰住院風險

36072010800180540900126000.20.40.30.1隨機后時間(天)HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.0011005994418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236具有風險的患者隨機后時間(天)36072010800180540900126000.20.40.30.1HR=0.80(95%CI:0.71-0.89)P<0.001418742124056405138913860328232312478241017161726280279沙庫巴曲纈沙坦依那普利具有風險的患者沙庫巴曲纈沙坦依那普利沙庫巴曲纈沙坦依那普利20%21%36072010800180540900126000.20.1HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.001沙庫巴曲纈沙坦依那普利21%累積f發(fā)生率累積f發(fā)生率沙庫巴曲纈沙坦較依那普利進一步降低M20隨機治療期間的不良事件*隨機治療期間的不良事件,n(%)沙庫巴曲纈沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)P值低血壓癥狀性588(14.0)388(9.2)<0.001癥狀性且收縮壓＜90mmHg112(2.7)59(1.4)<0.001血清肌酐升高≥2.5mg/dL139(3.3)188(4.5)0.007≥3.0mg/dL63(1.5)83(2.0)0.10血清鉀升高>5.5mmol/L674(16.1)727(17.3)0.15>6.0mmol/L181(4.3)236(5.6)0.007咳嗽474(11.3)601(14.3)<0.001血管性水腫?未治療或僅用抗組胺藥物10(0.2)5(0.1)0.19未住院，使用兒茶酚胺類或糖皮質激素6(0.1)4(0.1)0.52住院無氣道阻塞3(0.1)1(<0.1)0.31氣道阻塞00---*隨機分組后任何時間預設安全性事件的分析結果。永久停用研究藥物的患者數(shù)如下：低血壓，沙庫巴曲纈沙坦組36例(0.9%)，依那普利組29例(0.7%)(P=0.38)；腎損害，分別為29例(0.7%)和59例(1.4%)(P=0.002)；高鉀血癥，分別為11例(0.3%)和15例(0.4%)(P=0.56)。?血管性水腫由專家委員會在盲態(tài)下裁定。沙庫巴曲纈沙坦較依那普利更少引起咳嗽、高鉀血癥或腎功能損害，嚴重血管性水腫未增加McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004隨機治療期間的不良事件*沙庫巴曲纈沙坦依那普利(n=421221McMurray,etal.NEnglJMed2014;ePubaheadofprint:DOI:10.1056/NEJMoa1409077.沙庫巴曲纈沙坦組因為不良事件停止治療的患者比依那普利組更少沙庫巴曲纈沙坦依那普利停用研究藥物的患者(%)P=0.03P=0.38P=0.002McMurray,etal.NEnglJMed22HFrEFC期藥物治療推薦(三)伊伐布雷定對于已經遵循指南進行治療的有癥狀的、慢性穩(wěn)定性HFrEF患者(NYHAII或III級，LVEF≤35%)，在已經接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑治療的情況下，竇性節(jié)律且靜息心率≥70bpm時，應用伊伐布雷定治療可減少心衰住院風險(IIa,B-R)(更新)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期藥物治療推薦(三)伊伐布雷定對于已經遵循指南23HFrEFC&D期治療流程NYHAII-III,竇律,β受體阻滯劑最大耐受劑量下心率仍≥70bpm伊伐布雷定(CORIIa)第一步進行心衰診斷評估容量負荷情況初始GDMT治療第二步評估患者是否存在以下情況第三步貫徹GDMT，各方案不互相排斥、無先后次序第四步再次評價癥狀改善情況第五步考慮進一步治療HFrEFNYHAI-IV級(C期)ACEI或ARB聯(lián)合GDMT推薦的β受體阻滯劑；如有必要可添加利尿劑(CORI)NYHAII-IV如估算CrCI>30mL/min&K+<5.0mEq/LNYHAII-IIIACEI或ARB治療且BP合適*，對ARB或沙庫巴曲無禁忌癥NYHAIII-IV黑人患者NYHAII-IIILVEF≤35%(生存期>1年，心梗超過40天)NYHAII-IVLVEF≤35%,竇律&QRS≥150ms,LBBB醛固酮受體拮抗劑(CORI)停用ACEI或ARB，改為ARNI治療(CORI)硝酸異山梨酯(CORI)ICD(CORI)CRT或CRT-D(CORI)頑固性NYHAIII-IV級癥狀(D期)心衰癥狀改善姑息治療(CORI)心臟移植(CORI)LVAD(CORIIa)參與臨床試驗COR,推薦級別；CrCl,肌酐清除率；CRT-D,心臟再同步治療裝置；GDMT,指南指導的管理及治療；ICD,植入型心律轉復除顫器；LBBB,左束支傳導阻滯；LVAD,左心室輔助裝置；NSR,正常YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC&D期治療流程NYHAII-III,竇律,β24HFrEFC期常用藥物(一)藥物起始劑量最大劑量臨床試驗中的平均劑量ACEI卡托普利6.25mgTID50mgTID122.7mgQD依那普利2.5mgBID10-20mgBID16.6mgQD福辛普利5-10mgQD40mgQDN/A賴諾普利2.5-5mgQD20-40mgQD32.5-35.0mgQD培哚普利2mgQD8-16mgQDN/A喹那普利5mgBID20mgBIDN/A雷米普利1.25-2.5mgQD10mgQDN/A群多普利1mgQD4mgQDN/AARB坎地沙坦4-8mgQD32mgQD24mgQD氯沙坦25-50mgQD50-150mgQD129mgQD纈沙坦20-40mgBID160mgBID254mgQDARNI沙庫巴曲/纈沙坦100mgBID(可能以50mgBID起始治療)200mgBID375mgQD；YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期常用藥物(一)藥物起始劑量最大劑量臨床試驗中25HFrEFC期常用藥物(二)其他藥物起始劑量最大劑量臨床試驗中的平均劑量If通道阻滯劑伊伐布雷定5mgBID7.5mgBID6.4mgBID(28天時)6.5mgBID(1年時)醛固酮受體拮抗劑螺內酯12.5-25mgQD25mgQD或BID26mgQD依普利酮25mgQD50mgQD42.6mgQDβ受體阻滯劑比索洛爾1.25mgQD10mgQD8.6mgQD卡維地洛3.125mgBID50mgBID37mgQD卡維地洛CR10mgQD80mgQDN/A琥珀酸美托洛爾CR/XL12.5-25mgQD200mgQD159mgQD硝酸異山梨酯和肼屈嗪固定劑量組合20mg硝酸異山梨酯/37.5mg肼屈嗪TID40mg硝酸異山梨酯/75mg肼屈嗪TID90mg硝酸異山梨酯/~175mg肼屈嗪QD硝酸異山梨酯+肼屈嗪20-30mg硝酸異山梨酯/25-50mg肼屈嗪TID或QD40mg硝酸異山梨酯TID+100mg肼屈嗪TIDN/AYancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期常用藥物(二)其他藥物起始劑量最大劑量臨床試26HFpEFC期的藥物治療(一)應根據(jù)現(xiàn)有指南控制HFpEF患者的SBP和DBP，以預防發(fā)病對于HFpEF患者，利尿劑可用于改善容量過度負荷所致的癥狀冠脈疾病患者，盡管遵循了GDMT，癥狀(心絞痛)或心肌缺血仍會對癥狀性HFpEF產生不利影響，進行冠脈血運重建是合理的根據(jù)現(xiàn)有指南對HFpEF患者的房顫進行管理，對于改善癥狀性心衰是合理的HFpEF患者使用β受體阻滯劑、ACEI和ARB來控制血壓是合理的對于合理選擇的HFpEF患者(EF≥45%，BNP升高或1年內因心衰入院，eGFR>30mL/min，肌酐<2.5mg/dL，血鉀<5.0mEq/L)，或許可以考慮醛固酮受體拮抗劑以減少入院風險(更新)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFpEFC期的藥物治療(一)應根據(jù)現(xiàn)有指南控制HFpEF27HFpEFC期的藥物治療(二)或許可以考慮使用ARB來減少HFpEF患者的入院風險HFpEF患者常規(guī)使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制劑來增加活力或改善生活質量，是無效的(更新)HFpEF患者不推薦常規(guī)使用營養(yǎng)補充劑YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFpEFC期的藥物治療(二)或許可以考慮使用ARB來減少28Circulation.1999;341:577–85;如有必要可添加利尿劑(CORI)YancyCW,etal.McMurrayetal.4mgBID(28天時)電子顯微鏡下的晶體形態(tài)形態(tài)是超薄六邊形晶體組成的白色晶體粉末Natriureticpeptides.BlochandBasile.NovartisDataonFile:沙庫巴曲纈沙坦Investigator’sBrochureEdition16,March25,2015;*包括可溶性ST2受體、半乳凝素-3、高敏肌鈣蛋白ACEI或ARB聯(lián)合GDMT推薦的β受體阻滯劑；HFpEF患者常規(guī)使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制劑來增加活力或改善生活質量，是無效的對于已經遵循指南進行治療的有癥狀的、慢性穩(wěn)定性HFrEF患者(NYHAII或III級，LVEF≤35%)，在已經接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑治療的情況下，竇性節(jié)律且靜息心率≥70bpm時，應用伊伐布雷定治療可減少心衰住院風險(IIa,B-R)(更新)YancyCW,etal.推薦慢性心衰患者測量BNP或NT-proBNP來明確預后或疾病的嚴重程度DrugDiscoveryCirculation.心肌毒性藥物(包括化療藥物)5mg/dL，血鉀<5.20-40mgQD小結HFrEFC期的藥物治療推薦使用RAS抑制劑(ACEI、ARB、ARNI)及伊伐布雷定治療指南對HFrEFC&D期治療流程及C期常用藥物劑量也有詳細推薦HFpEFC期的藥物治療(兩個更新要點)指南有對于合理選擇的HFpEF患者(EF≥45%，BNP升高或1年內因心衰入院，eGFR>30mL/min，肌酐<2.5mg/dL，血鉀<5.0mEq/L)，或許可以考慮醛固酮受體拮抗劑以減少入院風險HFpEF患者常規(guī)使用硝酸酯或磷酸二酯酶5抑制劑來增加活力或改善生活質量，是無效的Circulation.小結HFrEFC期的藥物治療292017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點生物標志物重要并發(fā)癥藥物治療2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點生物標志物重要30沙庫巴曲/纈沙坦2D結構1*腦啡肽酶底物(按與腦啡肽酶的親和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,腎上腺髓質素,P物質,緩激肽,內皮素-1,BNPDrugDiscovery0mEq/L)，或許可以考慮醛固酮受體拮抗劑以減少入院風險(IIa,B-R)4mgBID(28天時)指南指出：多種原因均可引起利鈉肽水平升高冠脈疾病患者，盡管遵循了GDMT，癥狀(心絞痛)或心肌缺血仍會對癥狀性HFpEF產生不利影響，進行冠脈血運重建是合理的80(95%CI:0.CrCl,肌酐清除率；79(95%CI:0.2012;9:e131–e135;纈沙坦的分子基團與沙庫巴曲的分子基團以氫鍵相結合FengL,etal.對于已經遵循指南進行治療的有癥狀的、慢性穩(wěn)定性HFrEF患者(NYHAII或III級，LVEF≤35%)，在已經接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑治療的情況下，竇性節(jié)律且靜息心率≥70bpm時，應用伊伐布雷定治療可減少心衰住院風險(IIa,B-R)(更新)NYHAII-III對于已經遵循指南進行治療的有癥狀的、慢性穩(wěn)定性HFrEF患者(NYHAII或III級，LVEF≤35%)，在已經接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑治療的情況下，竇性節(jié)律且靜息心率≥70bpm時，應用伊伐布雷定治療可減少心衰住院風險(IIa,B-R)(更新)YancyCW,etal.貧血的管理對于NYHAII-III級心衰伴鐵缺乏(鐵蛋白<100ng/mL，或者鐵蛋白為100-300ng/mL，轉鐵蛋白飽和度<20%)患者，靜脈注射鐵替代療法可能有助于改善功能狀態(tài)和生活質量(更新)對于心衰和貧血患者，不推薦使用紅細胞生成素刺激因子來改善發(fā)病率和死亡率(更新)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.沙庫巴曲/纈沙坦2D結構1貧血的管理對于NYHAII-31美國心衰管理指南更新要點美國心衰管理指南更新要點32（優(yōu)選）美國心衰管理指南更新要點（優(yōu)選）美國心衰管理指南更新要點3317年指南對B、C級證據(jù)級別進一步細分B-R：隨機B-NR：非隨機C-LD：有限數(shù)據(jù)C-EO：專家觀點YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.17年指南對B、C級證據(jù)級別進一步細分B-R：隨機Yancy342017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點生物標志物重要并發(fā)癥藥物治療2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點生物標志物重要35心臟原因非心臟原因心衰(包括右心室綜合征)急性冠脈綜合征心肌病，包括左室肥厚瓣膜性心臟病心包疾病心房顫動心肌炎心臟手術心臟復律心肌毒性藥物(包括化療藥物)高齡貧血腎衰肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暫停，重度肺炎肺動脈高血壓危重癥細菌性膿毒癥嚴重燒傷指南指出：多種原因均可引起利鈉肽水平升高YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.心臟原因非心臟原因心衰(包括右心室綜合征)高齡指南指出：多種36生物標志物可用于預防心衰對存在心衰風險的患者，推薦基于利鈉肽進行篩查，然后開展包括心血管專科醫(yī)生優(yōu)化指南指導藥物治療(GDMT)在內的團隊管理，從而預防左室收縮或舒張功能不全或新發(fā)心衰。(IIa,B-R)更新：新證據(jù)提示利鈉肽篩查和早期干預也許可以預防心衰YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物標志物可用于預防心衰對存在心衰風險的患者，推薦基于利鈉肽37生物標志物可用于診斷心衰對于存在呼吸困難的患者，推薦測定利鈉肽，以診斷或排除心衰(I,A)(修訂)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物標志物可用于診斷心衰對于存在呼吸困難的患者，推薦測定利鈉38生物標志物可用于預測預后或附加風險分層預測預后進一步危險分層推薦慢性心衰患者測量BNP或NT-proBNP來明確預后或疾病的嚴重程度推薦急性失代償性心衰患者在入院時測量基線利鈉肽和/或心臟肌鈣蛋白以明確預后修訂推薦患者在心衰住院期間測量出院前利鈉肽水平以明確出院后預后情況對于慢性心衰患者，測定其他臨床可用的指標，例如心肌損傷或纖維化的生物標志物，可用于進一步危險分層更新修訂延續(xù)13年指南推薦YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.生物標志物可用于預測預后或附加風險分層預測預后進一步危險分層39沙庫巴曲/纈沙坦2D結構1美國心衰管理指南更新要點對于慢性HFrEF患者，推薦給予RAS抑制劑(ACEI[I,A]、ARB[I,A]、ARNI[I,B-R])聯(lián)合基于證據(jù)的β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和死亡率(更新)*腦啡肽酶底物(按與腦啡肽酶的親和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,腎上腺髓質素,P物質,緩激肽,內皮素-1,BNPCirculation.沙庫巴曲纈沙坦的3D結構1,4YancyCW,etal.BlochandBasile.McMurray,etal.推薦使用RAS抑制劑(ACEI、ARB、ARNI)及伊伐布雷定治療YancyCW,etal.對存在心衰風險的患者，推薦基于利鈉肽進行篩查，然后開展包括心血管專科醫(yī)生優(yōu)化指南指導藥物治療(GDMT)在內的團隊管理，從而預防左室收縮或舒張功能不全或新發(fā)心衰。Circulation.HFpEFC期的藥物治療(二)2017Apr28.血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)—沙庫巴曲纈沙坦同時作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS0mEq/L)，或許可以考慮醛固酮受體拮抗劑以減少入院風險指南對各種生物標志物在心衰各階段的應用指征也有詳細推薦YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.心衰A/B期心衰C/D期急性心衰/住院心衰危險預防診斷BNP或NT-proBNP(IIa級推薦)BNP或NT-proBNP(I級推薦)BNP或NT-proBNP(I級推薦)BNP或NT-proBNP(I級推薦)BNP或NT-proBNP及肌鈣蛋白(I級推薦)評估預后或進一步危險分層其它心肌損傷或纖維化標志物*(IIb級推薦)出院前BNP或NT-proBNP(IIa級推薦)門診新發(fā)呼吸困難患者NYHAII-IV急性呼吸困難急診診治ADHF住院治療其它心肌損傷或纖維化標志物*(IIb級推薦)生物標志物的應用指征*包括可溶性ST2受體、半乳凝素-3、高敏肌鈣蛋白沙庫巴曲/纈沙坦2D結構1YancyCW,etal.40小結多種原因均可引起利鈉肽水平升高生物標志物可用于預防心衰、診斷心衰、預測預后或附加風險分層指南對各種生物標志物在心衰各階段的應用指征也有詳細推薦小結多種原因均可引起利鈉肽水平升高412017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點生物標志物重要并發(fā)癥藥物治療2017ACC/AHA/HFSA心衰指南要點生物標志物重要42HFrEFC期藥物治療推薦(一)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.對于慢性HFrEF患者，推薦給予RAS抑制劑(ACEI[I,A]、ARB[I,A]、ARNI[I,B-R])聯(lián)合基于證據(jù)的β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑治療，以降低發(fā)病率和死亡率(更新)HFrEFC期藥物治療推薦(一)YancyCW,eta43HFrEFC期藥物治療推薦(二)ARNIYancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.對于NYHAII或III級，能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB，以進一步降低發(fā)病率和死亡率(更新)ARNI不應與ACEI同時使用，在從ACEI轉換為ARNI時，距離ACEI最后一次用藥時間至少間隔36h(更新)ARNI不應用于有血管性水腫病史的患者(更新)HFrEFC期藥物治療推薦(二)ARNIYancyCW,44

沙庫巴曲纈沙坦是首個

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

沙庫巴曲纈沙坦是一種新型藥物，可同時抑制NEP和阻斷AT1R1-3沙庫巴曲纈沙坦是以下兩種成分以1:1摩爾比例結合而成的鹽復合物晶體：2,3沙庫巴曲–一種前體藥物，進入體內后代謝成活性NEP抑制劑LBQ657纈沙坦

–AT1R阻斷劑沙庫巴曲纈沙坦

的3D結構1,4

AT1R=血管緊張素1型受體；ARNI=angiotensinreceptor-neprilysininhibitor;血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑；NEP=腦啡肽酶BlochandBasile.JClinHypertens2010;12:809–12Guetal.JClinPharmacol2010;50:401–14LangenickelandDole.DrugDiscovToday:TherStrateg012;9:e131–9Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6

沙庫巴曲纈沙坦是首個

血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(AR456沙庫巴曲纈沙坦沙庫巴曲/纈沙坦

2D結構1沙庫巴曲纈沙坦經化學反應結合而成，最小晶體結構單元由以下組成26個沙庫巴曲分子(陰離子)6個纈沙坦分子(陰離子)18個鈉離子(陽離子)15個水分子纈沙坦的分子基團與沙庫巴曲的分子基團以氫鍵相結合電子顯微鏡下的晶體形態(tài)形態(tài)是超薄六邊形晶體組成的白色晶體粉末沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的鹽復合物晶體NovartisDataonFile:沙庫巴曲纈沙坦Investigator’sBrochureEdition16,March25,2015;Fengetal.TetrahedronLett2012;53:275–6;電子顯微鏡下的沙庫巴曲纈沙坦晶體形態(tài)2

6沙庫巴曲纈沙坦沙庫巴曲/纈沙坦2D結構1沙庫巴曲纈沙46ANP,BNP,CNP,或許可以考慮使用ARB來減少HFpEF患者的入院風險推薦慢性心衰患者測量BNP或NT-proBNP來明確預后或疾病的嚴重程度McMurrayetal.沙庫巴曲纈沙坦較依那普利進一步降低依那普利(n=4212)80(95%CI:0.YancyCW,etal.肺部原因：阻塞性睡眠呼吸暫停，重度肺炎LangenickelandDole.6個沙庫巴曲分子(陰離子)2012:53:275–276.McMurrayetal.1999;341:577–85;Circulation.對于已經遵循指南進行治療的有癥狀的、慢性穩(wěn)定性HFrEF患者(NYHAII或III級，LVEF≤35%)，在已經接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑治療的情況下，竇性節(jié)律且靜息心率≥70bpm時，應用伊伐布雷定治療可減少心衰住院風險(IIa,B-R)(更新)Circulation.2017Apr28.HFrEFC期的藥物治療ACEI或ARB聯(lián)合GDMT推薦的β受體阻滯劑；血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)—沙庫巴曲纈沙坦同時作用于利鈉肽系統(tǒng)和RAAS

血管舒張↓血壓↓交感神經活性↓醛固酮分泌↓心肌纖維化↓心肌肥大↓利鈉/利尿非活性片段腦啡肽酶ANP,BNP,CNP,其他血管活性肽*AT1R血管收縮↑血壓↑交感神經活性↑醛固酮分泌↑心肌纖維化↑心肌肥大↑水鈉潴留血管緊張素原(肝臟分泌)AngIAngIIRAAS沙庫巴曲纈沙坦沙庫巴曲

(AHU377;前體藥物)抑制增強LBQ657(NEP抑制劑)OHOHNOHOO纈沙坦NNHNNNOOHO*腦啡肽酶底物(按與腦啡肽酶的親和力排序)：ANP,CNP,AngII,AngI,腎上腺髓質素,P物質,緩激肽,內皮素-1,BNPANP=心房利鈉肽;BNP=B型利鈉肽;CNP=C型利鈉肽;NEP=腦啡肽酶;1.LevinER,etal.Natriureticpeptides.NEnglJMed.1998;339:321–8;2.NathisuwanS,TalbertRL.Pharmacotherapy.2002;22:27–42;3.SchrierRW,AbrahamWT.NEnglJMed.1999;341:577–85;4.LangenickelH,DoleWP.DrugDiscoveryToday:TherStrateg.2012;9:e131–e135;5.FengL,etal.TetrahedronLetters.2012:53:275–276.ANP,BNP,CNP,血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(47PARADIGMHF研究

ProspectivecomparisonofARNIwithACEItoDetermineImpactonGlobalMortalityandmorbidityinHeartFailure

主要終點：心血管死亡或因心衰住院復合終點累積發(fā)生率48PARADIGMHF研究

Prospectivecomp研究設計1周1-2周2-4周單盲導入期雙盲期N=8442(1:1隨機分配)依那普利10mgBID100mgBID200mgBID依那普利10mgBID(n=4212)沙庫巴曲纈沙坦200mgBID(n=4187)驅動性結局(心血管死亡)：中位隨訪27個月停用既往ACEI/ARB主要終點：心血管死亡或住院的復合終點McMurrayJJ,etal.NEnglJMed.2014Sep11;371(11):993-1004.研究設計1周1-2周2-4周單盲導入期雙盲期N=8442(累積主要終點發(fā)生率418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236沙庫巴曲纈沙坦依那普利具有風險的患者隨機后時間(天)HR=0.80(95%CI:0.73-0.87)P<0.00100.13607201080018054090012600.20.30.40.5主要終點：

沙庫巴曲纈沙坦較ACEI(依那普利)進一步降低主要終點風險20%McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004沙庫巴曲纈沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)20%累積主要終點發(fā)生率41873922366330182257150累積f發(fā)生率累積f發(fā)生率沙庫巴曲纈沙坦較依那普利進一步降低心血管死亡風險20%、首次因心衰住院風險21%McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004心血管死亡風險

首次因心衰住院風險

36072010800180540900126000.20.40.30.1隨機后時間(天)HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.0011005994418742123922388336633579301829222257212315441488896853249236具有風險的患者隨機后時間(天)36072010800180540900126000.20.40.30.1HR=0.80(95%CI:0.71-0.89)P<0.001418742124056405138913860328232312478241017161726280279沙庫巴曲纈沙坦依那普利具有風險的患者沙庫巴曲纈沙坦依那普利沙庫巴曲纈沙坦依那普利20%21%36072010800180540900126000.20.1HR=0.79(95%CI:0.71-0.89)P<0.001沙庫巴曲纈沙坦依那普利21%累積f發(fā)生率累積f發(fā)生率沙庫巴曲纈沙坦較依那普利進一步降低M51隨機治療期間的不良事件*隨機治療期間的不良事件,n(%)沙庫巴曲纈沙坦(n=4187)依那普利(n=4212)P值低血壓癥狀性588(14.0)388(9.2)<0.001癥狀性且收縮壓＜90mmHg112(2.7)59(1.4)<0.001血清肌酐升高≥2.5mg/dL139(3.3)188(4.5)0.007≥3.0mg/dL63(1.5)83(2.0)0.10血清鉀升高>5.5mmol/L674(16.1)727(17.3)0.15>6.0mmol/L181(4.3)236(5.6)0.007咳嗽474(11.3)601(14.3)<0.001血管性水腫?未治療或僅用抗組胺藥物10(0.2)5(0.1)0.19未住院，使用兒茶酚胺類或糖皮質激素6(0.1)4(0.1)0.52住院無氣道阻塞3(0.1)1(<0.1)0.31氣道阻塞00---*隨機分組后任何時間預設安全性事件的分析結果。永久停用研究藥物的患者數(shù)如下：低血壓，沙庫巴曲纈沙坦組36例(0.9%)，依那普利組29例(0.7%)(P=0.38)；腎損害，分別為29例(0.7%)和59例(1.4%)(P=0.002)；高鉀血癥，分別為11例(0.3%)和15例(0.4%)(P=0.56)。?血管性水腫由專家委員會在盲態(tài)下裁定。沙庫巴曲纈沙坦較依那普利更少引起咳嗽、高鉀血癥或腎功能損害，嚴重血管性水腫未增加McMurrayetal.NEnglJMed2014;371:993–1004隨機治療期間的不良事件*沙庫巴曲纈沙坦依那普利(n=421252McMurray,etal.NEnglJMed2014;ePubaheadofprint:DOI:10.1056/NEJMoa1409077.沙庫巴曲纈沙坦組因為不良事件停止治療的患者比依那普利組更少沙庫巴曲纈沙坦依那普利停用研究藥物的患者(%)P=0.03P=0.38P=0.002McMurray,etal.NEnglJMed53HFrEFC期藥物治療推薦(三)伊伐布雷定對于已經遵循指南進行治療的有癥狀的、慢性穩(wěn)定性HFrEF患者(NYHAII或III級，LVEF≤35%)，在已經接受最大耐受劑量的β受體阻滯劑治療的情況下，竇性節(jié)律且靜息心率≥70bpm時，應用伊伐布雷定治療可減少心衰住院風險(IIa,B-R)(更新)YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期藥物治療推薦(三)伊伐布雷定對于已經遵循指南54HFrEFC&D期治療流程NYHAII-III,竇律,β受體阻滯劑最大耐受劑量下心率仍≥70bpm伊伐布雷定(CORIIa)第一步進行心衰診斷評估容量負荷情況初始GDMT治療第二步評估患者是否存在以下情況第三步貫徹GDMT，各方案不互相排斥、無先后次序第四步再次評價癥狀改善情況第五步考慮進一步治療HFrEFNYHAI-IV級(C期)ACEI或ARB聯(lián)合GDMT推薦的β受體阻滯劑；如有必要可添加利尿劑(CORI)NYHAII-IV如估算CrCI>30mL/min&K+<5.0mEq/LNYHAII-IIIACEI或ARB治療且BP合適*，對ARB或沙庫巴曲無禁忌癥NYHAIII-IV黑人患者NYHAII-IIILVEF≤35%(生存期>1年，心梗超過40天)NYHAII-IVLVEF≤35%,竇律&QRS≥150ms,LBBB醛固酮受體拮抗劑(CORI)停用ACEI或ARB，改為ARNI治療(CORI)硝酸異山梨酯(CORI)ICD(CORI)CRT或CRT-D(CORI)頑固性NYHAIII-IV級癥狀(D期)心衰癥狀改善姑息治療(CORI)心臟移植(CORI)LVAD(CORIIa)參與臨床試驗COR,推薦級別；CrCl,肌酐清除率；CRT-D,心臟再同步治療裝置；GDMT,指南指導的管理及治療；ICD,植入型心律轉復除顫器；LBBB,左束支傳導阻滯；LVAD,左心室輔助裝置；NSR,正常YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC&D期治療流程NYHAII-III,竇律,β55HFrEFC期常用藥物(一)藥物起始劑量最大劑量臨床試驗中的平均劑量ACEI卡托普利6.25mgTID50mgTID122.7mgQD依那普利2.5mgBID10-20mgBID16.6mgQD福辛普利5-10mgQD40mgQDN/A賴諾普利2.5-5mgQD20-40mgQD32.5-35.0mgQD培哚普利2mgQD8-16mgQDN/A喹那普利5mgBID20mgBIDN/A雷米普利1.25-2.5mgQD10mgQDN/A群多普利1mgQD4mgQDN/AARB坎地沙坦4-8mgQD32mgQD24mgQD氯沙坦25-50mgQD50-150mgQD129mgQD纈沙坦20-40mgBID160mgBID254mgQDARNI沙庫巴曲/纈沙坦100mgBID(可能以50mgBID起始治療)200mgBID375mgQD；YancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期常用藥物(一)藥物起始劑量最大劑量臨床試驗中56HFrEFC期常用藥物(二)其他藥物起始劑量最大劑量臨床試驗中的平均劑量If通道阻滯劑伊伐布雷定5mgBID7.5mgBID6.4mgBID(28天時)6.5mgBID(1年時)醛固酮受體拮抗劑螺內酯12.5-25mgQD25mgQD或BID26mgQD依普利酮25mgQD50mgQD42.6mgQDβ受體阻滯劑比索洛爾1.25mgQD10mgQD8.6mgQD卡維地洛3.125mgBID50mgBID37mgQD卡維地洛CR10mgQD80mgQDN/A琥珀酸美托洛爾CR/XL12.5-25mgQD200mgQD159mgQD硝酸異山梨酯和肼屈嗪固定劑量組合20mg硝酸異山梨酯/37.5mg肼屈嗪TID40mg硝酸異山梨酯/75mg肼屈嗪TID90mg硝酸異山梨酯/~175mg肼屈嗪QD硝酸異山梨酯+肼屈嗪20-30mg硝酸異山梨酯/25-50mg肼屈嗪TID或QD40mg硝酸異山梨酯TID+100mg肼屈嗪TIDN/AYancyCW,etal.Circulation.2017Apr28.HFrEFC期常用藥物(二)其他藥物起始劑量最大劑量臨床試57HFpEFC期的藥物治療(一)應根