侵襲性真菌感染的首選藥物課件

侵襲性真菌感染的首選用藥侵襲性真菌感染目錄侵襲性真菌病現(xiàn)狀及感染的危險因素權(quán)威的治療推薦治療策略伏立康唑的產(chǎn)品優(yōu)勢藥物的特點在治療侵襲性真菌病中的應(yīng)用伏立康唑的市場策略目錄2真菌真菌-10萬多種-廣泛存在病原性真菌-與人類疾病相關(guān)的約300種，稱為病原性真菌病原性真菌按侵犯部位分為淺部真菌和深部真菌；淺部真菌主要為皮膚絲狀菌，又稱癬菌機會性真菌(條件致病菌)（侵襲性、條件性、深部）：侵犯皮下組織和內(nèi)臟，引起全身性感染，嚴(yán)重的可引起死亡真菌真菌-10萬多種-廣泛存在3侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染（IFI）：也稱為系統(tǒng)性真菌感染或者深部真菌感染。常見深部真菌?。耗钪榫?，曲霉病、隱球菌病、毛霉病、孢子絲菌病、等等深部真菌感染呈逐年上升趨勢，主要與下列因素有關(guān)人口老齡化廣譜強效抗生素的大量應(yīng)用惡性腫瘤的放、化療導(dǎo)管插管、器官移植、皮質(zhì)類固醇激素和免疫抑制劑的廣泛使用白色念珠菌比例下降，非白色念珠菌和曲霉菌的比例升高侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染（IFI）：也稱為系統(tǒng)性真菌感染4侵襲性真菌感染的現(xiàn)狀降低深部真菌感染病死率關(guān)鍵在于早期識別，早期給予足量、有效的抗真菌藥物

感染部位：最常見的是肺部(33.7%)、消化道(40.5%)、血液、泌尿道(12.4%)等我國醫(yī)院真菌感染率深部真菌感染的病死率:念珠菌30%～40%，曲霉菌50%～100%侵襲性真菌感染的現(xiàn)狀降低深部真菌感染病死率關(guān)鍵在于早期識別5院內(nèi)真菌感染發(fā)病率逐年上升150000197919811983198519871989199119932019201920192019500010000150002500075000225000革蘭陰性菌革蘭陽性菌真菌0年膿毒血癥患者數(shù)(例)一項對10,319,418例膿毒血癥患者進(jìn)行的持續(xù)22年的回顧性研究結(jié)果MartinGSetal.NEnglJMed2019;348:1546-54.院內(nèi)真菌感染發(fā)病率逐年上升1500001979198119862019.9衛(wèi)生部專家培訓(xùn)血癥2019.9衛(wèi)生部專家培訓(xùn)血癥7侵襲性真菌感染的首選藥物課件8BassettiMetal.BMCinfectdis.2019;6:21-27.10203040020192000201920192019(年)非白色念珠菌白色念珠菌菌株數(shù)(株)非白色念珠菌感染比例逐年增加一項回顧性研究，分析意大利SanMartinoGenera醫(yī)院ICU中自2019年至2019年182例念珠菌血癥患者的流行病學(xué)。非白色念珠菌感染發(fā)病率顯著增加BassettiMetal.BMCinfectd9曲霉感染的發(fā)病率及死亡率均較高曲霉的發(fā)病率遠(yuǎn)高于臨床實際所見，相關(guān)死亡率高達(dá)80%MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2019;170:621–625.發(fā)病率*尸檢檢出率*6.9%127/185027/4659%百分率(%)80%死亡率*71/89一項回顧性隊列研究，共入選自2000年1月1日至2019年1月1日期間入住ICU的1850例非惡性腫瘤成年患者，目的在于分析曲霉感染在ICU患者中的流行病學(xué)。*1850例入住ICU的非惡性腫瘤患者中，127例經(jīng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)檢測證實曲霉感染；其中89例非血液惡性腫瘤患者中71例死亡；同時對46例死亡患者進(jìn)行尸檢分析。曲霉感染的發(fā)病率及死亡率均較高曲霉的發(fā)病率遠(yuǎn)高于臨床實際所見10曲菌分類超過185種

約有20種可導(dǎo)致機會性感染A.fumigatus煙曲霉（70%）A.flavus黃曲霉（20%）A.niger黑曲霉（低于10%）A.clavatus棒曲霉A.glaucus灰綠曲霉A.nidulans構(gòu)巢曲霉A.oryzae米曲霉A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉

曲菌分類超過185種11在SDA培養(yǎng)基上菌落生長快，棉花樣，開始為白色，2～3天后轉(zhuǎn)為綠色，數(shù)日后變?yōu)樯罹G色，呈粉末狀。分生孢子頭的頂囊燒瓶狀，小梗單層，排列成木柵狀，布滿頂囊表面3/4，頂端有鏈形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，綠色1、煙曲霉菌

1、煙曲霉菌12危重病人真菌定植和感染的危險因素危險因素急性腎功能衰竭惡性腫瘤應(yīng)用廣譜抗生素腹膜炎或腹腔膿腫接受糖皮質(zhì)激素治療多發(fā)創(chuàng)傷革蘭陰性菌感染膿毒癥高齡患者機械通氣深靜脈置管胃腸道手術(shù)腸外營養(yǎng)器官移植顱腦外傷糖尿病燒傷危重病人真菌定植和感染的危險因素危險急性腎功能衰竭惡性腫瘤應(yīng)13侵襲性真菌感染的診斷診斷分為3個級別確診臨床診斷擬診由宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)及微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)組成侵襲性真菌感染的診斷診斷分為3個級別14宿主因素

外周血中性粒細(xì)胞減少:中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)10d以上體溫>38℃或<36℃,且存在下列任何1種易感因素之前60d內(nèi)出現(xiàn)過長期中性粒細(xì)胞減少(10d以上)之前30d內(nèi),曾使用過或正在使用強效免疫抑制劑

侵襲性真菌感染病史

患者同時患有艾滋病

存在移植物抗宿主病的癥狀和體征

長期使用類固醇激素(3周以上)使用大劑量光譜抗生素宿主因素外周血中性粒細(xì)胞減少:中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×1015臨床標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)

CT檢出:光暈征;新月形空氣征;實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔次要標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道感染癥狀下呼吸道感染各種情況的次要標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)發(fā)熱超過96h,合理的廣譜抗生素治療無效主要標(biāo)準(zhǔn)影像提示鼻竇部位侵襲性感染次要標(biāo)準(zhǔn)上呼吸道癥狀鼻潰瘍,鼻黏膜結(jié)痂,鼻衄眶周腫脹上頜竇壓痛硬腭黑色壞死性損傷或穿孔鼻及鼻竇感染主要標(biāo)準(zhǔn)影像提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染次要標(biāo)準(zhǔn)局灶性神經(jīng)癥狀和體征精神改變腦膜刺激征象腦脊液生化學(xué)檢查和細(xì)胞計數(shù)異常中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道感染各種情況的次要標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)發(fā)熱超過16微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)痰液支氣管肺泡灌洗液鼻竇抽取液腦脊液血液無菌體液尿檢血培養(yǎng)與下呼吸道感染的相關(guān)標(biāo)本培養(yǎng)、鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)痰液無菌體液培養(yǎng)、鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查17IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)確診無菌部位體液培養(yǎng)陽性組織病理學(xué)陽性臨床診斷至少符合1項宿主因素,且可能感染部位符合1項主要(或2項次要)臨床標(biāo)準(zhǔn),1項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)擬診至少符合1項宿主因素,1項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),或可能感染部位符合1項主要(或2項次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)確診18IFI診斷及治療策略Ben,etal.ClinInfectDis,2019;46:1813-21臨床/影像學(xué)表現(xiàn)病原學(xué)證據(jù)培養(yǎng)及非培養(yǎng)無菌部位培養(yǎng)陽性組織病理學(xué)陽性高危患者擬診臨床診斷確診預(yù)防用藥經(jīng)驗性治療搶先治療靶向治療早期診斷和治療已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域共同關(guān)注的重大問題IFI診斷及治療策略Ben,etal.ClinInf19組織活檢，無菌部位體液真菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)是確診真菌感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但需要較長時間才能得到結(jié)果，并且假陰性率較高念珠菌：影像學(xué)結(jié)果無特異性表現(xiàn)，針對高?；颊咴缙诳拐婢委熓峭炀雀嗷颊呱挠行侄吻咕盒杈C合宿主因素，影像學(xué)檢查，微生物檢測及抗原檢測等多種手段早期作出診斷到目前為止，對高?；颊?，早期強效抗真菌治療是改善患者預(yù)后，挽救更多患者生命的有效手段組織活檢，無菌部位體液真菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)是確診真菌感染的“金標(biāo)20早期抗真菌治療可極大改善患者預(yù)后院內(nèi)死亡率(%)12小時*內(nèi)即開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率僅為11%超過12小時開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率可達(dá)33%*自首次陽性血培養(yǎng)的采集血標(biāo)本后開始計。?P=0.169一項自2019年1月至2019年12月對157例念珠菌血癥感染患者進(jìn)行的回顧性隊列研究，比較分析開始抗真菌治療的時間與患者死亡率之間的關(guān)系MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2019;49:3640-3645.＜12小時后平均死亡率為33.1%?早期抗真菌治療可極大改善患者預(yù)后院內(nèi)死亡率(%)12小時21治療原則預(yù)防治療在真菌感染高危的患者中,預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物治療預(yù)防治療應(yīng)持續(xù)到完全的免疫抑制治療結(jié)束，或持續(xù)到免疫抑制已出現(xiàn)緩解經(jīng)驗治療在免疫缺陷、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,廣譜抗生素治療4d無效者,或起初有效但3～7d后再出現(xiàn)發(fā)熱,在積極尋找病因的同時,可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療經(jīng)驗性治療的首選藥物應(yīng)具有抗菌譜廣和安全性高的特點臨床診斷患者的治療應(yīng)根據(jù)臨床推斷的致病菌種決定用藥在臨床診斷IFI的情況下,應(yīng)足量、足療程應(yīng)用抗真菌治療,以免疾病復(fù)發(fā)確診患者的治療靶向治療：根據(jù)具體的致病菌種選取合適的抗真菌藥物治療原則預(yù)防治療22伏立康唑的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢伏立康唑的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢23抗真菌藥物的研發(fā)速度1950196019802000AmBisome氟康唑

AmphocilAbelcet伊曲康唑

酮康唑

咪康唑

5氟胞嘧啶

特比萘芬

兩性霉素B

制霉菌素

灰黃霉素

isavuconazolecaspofunginanidulafungin

micafungin伏立康唑

posaconazole抗真菌藥物的研發(fā)速度195024抗真菌藥物多烯類唑類棘白菌素類烷基胺類兩性霉素B

氟康唑卡泊芬凈氟胞嘧啶（非同類）兩性霉素B含脂制劑伊曲康唑伏立康唑米卡芬凈特比奈芬抗真菌藥物多烯類唑類棘白菌素類烷基胺類兩性霉素B氟康唑卡泊25細(xì)胞膜功能多烯類:

兩性霉素B AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB)

制霉菌素 Liposomalnystatin麥角固醇合成唑類:

氟康唑

伊曲康唑

伏立康唑

拉夫康唑

普沙康唑

細(xì)胞壁合成棘白菌素類:

Caspofungin(卡泊芬凈） Micafungin Anidulafungin(阿尼芬凈)核酸合成5-氟胞嘧啶Sordarins—ProteinsynthesisPradimicins—MannoproteinsReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanAssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.抗真菌藥物的作用部位麥角固醇合成細(xì)胞壁合成核酸合成Sordarins—Pro26適應(yīng)癥適應(yīng)癥27唑類抗真菌藥唑類抗真菌藥28伏立康唑第一個上市的第二代三唑類抗真菌藥

2019年3月和5月分別在歐洲和美國開始應(yīng)用伏立康唑特點：安全,廣譜,高效,口服吸收好.

國際上有取代兩性霉素B成為新的“金標(biāo)準(zhǔn)”的趨勢伏立康唑第一個上市的第二代三唑類抗真菌藥29伏立康唑

-廣譜覆蓋念珠菌和曲霉菌伏立康唑兩性霉素B伊曲康唑卡泊芬凈煙曲霉土曲霉黃曲霉組織胞漿菌屬足放線病菌屬白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌新型隱球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌鐮刀菌屬曲霉菌屬念珠菌屬產(chǎn)品說明書汪復(fù)張嬰元主編。實用抗感染治療學(xué)，第一版，北京人民衛(wèi)生出版社2019。氟康唑----體外抗菌譜伏立康唑-廣譜覆蓋念珠菌和曲霉菌伏立康唑兩性伊曲康唑卡泊芬30萊立康（成都華神50mg*4)的吸收口服吸收迅速而完全給藥后1-2小時達(dá)血藥峰濃度口服后絕對生物利用度達(dá)96%胃液pH值改變對萊立康吸收無影響餐前或餐后1小時口服伏立康唑伏立康唑說明書萊立康（成都華神50mg*4)的吸收口服吸收迅速而完全口服31伏立康唑的分布玻璃體38%房水53%腦脊液22%-100%腦組織200%-300%肺泡/上皮襯液平均1100%組織中廣泛分布：穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6l/kg

腦脊液中可檢測到伏立康唑血漿蛋白結(jié)合率約為58%，不受肝、腎功能受損影響伏立康唑的分布玻璃體38%房水腦脊液腦組織肺泡/上皮襯液組織32伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的

死亡率低于其它抗真菌藥010%20%30%40%50%60%70%80%7306090120150180210240270300330365確診為侵襲性曲霉感染后時間(天)侵襲性曲霉感染導(dǎo)致死亡的概率其它抗真菌藥(n=176)伏立康唑(n=54)P=0.03一項對確診為侵襲性曲霉感染的干細(xì)胞移植患者的研究結(jié)果UptonAetal.ClinInfectDis.

2019;44:531-540.一項對自1990年1月1日至2019年12月31日造血干細(xì)胞移植患者中確診或擬診為侵襲性曲霉感染患者進(jìn)行的研究。比較初始接受伏立康唑與未接受伏立康唑治療的患者死亡率。數(shù)據(jù)來源于前瞻性研究和回顧性臨床綜述結(jié)果。伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的

死亡率低于其它抗真菌藥010%33預(yù)防治療突破性真菌感染

發(fā)生率和死亡率顯著低于氟康唑骨髓移植病人白血病化療病人伏立康唑用于骨髓移植病人and白血病化療病人預(yù)防性抗真菌治療，突破性真菌感染發(fā)生率、致命性真菌感染發(fā)生率及需要經(jīng)驗性抗真菌治療的比例都顯著低于氟康唑組Bood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2019;106:Abstract5349預(yù)防治療突破性真菌感染

發(fā)生率和死亡率顯著低于氟康唑骨髓移植34伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的

有效率顯著高于兩性霉素BHerbrechtR,etal.NEnglJMed.2019;347:408-415.數(shù)據(jù)來源于有史以來最大規(guī)模隨機、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)，治療12歲以上患者確診或擬診侵襲性曲霉病的研究。這是治療非中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性曲霉感染的研究結(jié)果。用法為：伏立康唑：首個24小時內(nèi)6mg/kgq12h，隨后4mg/kgq12h，患者接受至少7天靜脈給藥后序貫口服伏立康唑200mgq12h。

對照組：兩性霉素B1.0-1.5mg/kg/日，計劃療程12周。如果患者不能耐受初始治療或治療無效可改用其它市售抗真菌藥。伏立康唑治療非中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性曲霉感染的臨床有效率較兩性霉素B高22.8%有效率(%)22.8%伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的

有效率顯著高于兩性霉素BHer35伏立康唑治療非白色念珠菌感染療效顯著KullbergBJetal.Lancet.2019;366:1435-1442.一項對422例非中性粒細(xì)胞減少念珠菌血癥患者進(jìn)行的多中心、隨機、對照研究。用法：伏立康唑(n=248)：第一天,6mg/kg，Bid；2-3天,3mg/kg，Bid；第3天后換為口服，200mg，Bid；

兩性霉素B-氟康唑(n=122)：兩性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治療至少3天但不超過7天后換用氟康唑口服，400mg/日療程：最后一次血培養(yǎng)陽性后至少治療2周，最長療程8周；治療結(jié)束后觀察12周。兩性霉素B－氟康唑(N=122)P=0.032伏立康唑治療非白色念珠菌感染療效顯著KullbergBJ36指南推薦伏立康唑用于治療侵襲性真菌感染2019年IDSA曲霉病治療指南推薦意見伏立康唑作為治療侵襲性曲霉病的首選用藥伏立康唑是經(jīng)驗性及搶先抗曲霉治療的一線選擇WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2019.38、39版熱病關(guān)于曲霉病治療推薦意見伏立康唑是治療侵襲性曲霉病(IPA)和肺外曲霉病的首選用藥伏立康唑還可用于治療血流動力學(xué)不穩(wěn)定感染患者的念珠菌血流感染指南推薦伏立康唑用于治療侵襲性真菌感染2019年IDSA曲霉372019年IDSA曲霉病治療指南

推薦曲霉病治療建議*其他包括：侵襲性竇曲霉病、心臟曲霉菌感染(心內(nèi)膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎、皮膚曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.2019年IDSA曲霉病治療指南

推薦曲霉病治療建議*其他包382019年美國感染性疾病學(xué)會推薦：經(jīng)驗治療的建議WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.2019年美國感染性疾病學(xué)會推薦：經(jīng)驗治療的建議Walsh39《熱病》桑德福抗微生物治療指南（38版）《熱病》桑德?？刮⑸镏委熤改希?8版）40《熱病》桑德?？刮⑸镏委熤改希?9版）《熱病》桑德?？刮⑸镏委熤改希?9版）41序貫療法概念：通常是指選用半衰期長且生物利用度接近注射劑的抗菌藥物口服制劑替代注射劑繼續(xù)進(jìn)行治療第一階段：治療最初的2~3天，靜脈內(nèi)給藥第二階段：始于治療的第4天左右，靜脈或口服第三階段：一般從治療的第7天前后開始，口服序貫療法：同一種藥物不同劑型間的轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換療法：作用相同/近的不同種藥物之間的轉(zhuǎn)換使用序貫療法優(yōu)點可縮短住院時間降低治療費用預(yù)防長期靜脈輸液引起的感染減少靜脈注射所致的疼痛及其他危險序貫療法概念：通常是指選用半衰期長且生物利用度接近注射劑的抗42伏立康唑片的序貫療法結(jié)論：兩種方案對惡性血液病繼發(fā)侵襲性真菌感染的患者均有效。卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑療法比伊曲康唑完整療程療法更具有療效優(yōu)勢，且安全性好、不良事件發(fā)生率低卡泊芬凈+伏立康唑序貫療法與伊曲康唑完整療程治療52例惡性血液病患者繼發(fā)侵襲性真菌感染的療效比較兩組總有效率均較高，但有顯著性差異（P＜0.05），Ａ組不良反應(yīng)率顯著低于Ｂ組卡泊芬凈+伏立康唑片組：療程8~12周；伊曲康唑組：療程10~14周錢錫峰，等．復(fù)旦學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）2019年11月，35（6）伏立康唑片的序貫療法結(jié)論：兩種方案對惡性血液病繼發(fā)侵襲性真菌43萊立康（成都華神50mg*4)與威凡生物等效性試驗-試驗設(shè)計試驗第I階段T組：口服受試品T200mgR組：口服參比品R

200mg試驗第II階段T組：口服參比品R200mgR組：口服受試品T200mg每次試驗前一天19:00后即禁食試驗當(dāng)日晨空腹用200ml溫開水吞服藥物服藥前抽取空白血樣5ml，服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20和24小時分別采集靜脈血5ml給藥劑量：單劑量口服200mg一周清洗期萊立康（成都華神50mg*4)與威凡生物等效性試驗-試驗設(shè)計44萊立康與威凡在人體內(nèi)具有生物等效性萊立康威凡結(jié)果表明：伏立康唑受試品T和參比品R的各主要藥動學(xué)參數(shù)間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）結(jié)論：兩種伏立康唑制劑在人體內(nèi)具有生物等效性20例受試者的呼吸、脈博、血壓和全身體格檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，受試者試驗前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、心電圖均正常萊立康與威凡在人體內(nèi)具有生物等效性萊立康威凡結(jié)果表明：伏45伏立康唑片劑量方案成人≥40kg負(fù)荷劑量(最初24小時)=400mgq12h維持劑量:

=200mgbid成人<40kg負(fù)荷劑量(最初24小時)=200mgq12h維持劑量

=100mgbid兒童2至<12歲(EU)沒有可推薦的口服或IV負(fù)荷劑量口服制劑:維持劑量=200mg分2次服用青春期(12-16歲)采用成人劑量什么時候兒童長大成成人：14-24years伏立康唑片劑量方案成人≥40kg什么時候兒童長大成成人：146療程療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定如果是確診的念珠菌病，伏立康唑要持續(xù)到所有癥狀消失、真菌學(xué)檢查陰性后2周。如果是經(jīng)驗性治療，伏立康唑持續(xù)至發(fā)熱等癥狀消失、主要危險因素（如粒細(xì)胞缺乏）去除后1周。如果是預(yù)防治療，伏立康唑持續(xù)至主要危險因素（如粒細(xì)胞缺乏）去除后1周應(yīng)用周期長，序貫療法非常必要療程療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定47特殊人群的用藥慢性肝臟受損藥物暴露量增加輕、中度肝硬化患者劑量減半尚無嚴(yán)重肝硬化患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)腎臟受損不影響伏立康唑的暴露量無需調(diào)整口服劑量肌酐清除率<50mL/min者：推薦口服用藥特殊人群的用藥慢性肝臟受損48伏立康唑具有良好的安全性*伏立康唑產(chǎn)品說明書摘自《熱病》桑福德抗微生物治療指南第36版伏立康唑具有良好的安全性*伏立康唑產(chǎn)品說明書49常用抗真菌藥物比較常用抗真菌藥物比較50藥物選擇抗菌譜單一，毒副作用大的抗真菌藥物難以應(yīng)對目前真菌感染的挑戰(zhàn)在早期獲取高?；颊哒婢腥镜木€索后，正確選擇和合理使用抗真菌藥物是成功救治患者的關(guān)鍵需及早選擇廣譜、強效的抗真菌藥物予以治療選擇起效快，組織濃度高的藥物治療危重患者，以贏取更多的治療時間選擇臨床療效佳，并安全，而且依從性高的抗真菌藥物藥物選擇抗菌譜單一，毒副作用大的抗真菌藥物難以應(yīng)對目前真菌感51市場策略伏立康唑競爭口服氟康唑抗菌譜更廣作用更強更安全對耐氟康唑的有效聯(lián)合序貫療法轉(zhuǎn)換療法凡是針劑均可聯(lián)合學(xué)術(shù)投入醫(yī)保市場策略伏立康唑競爭聯(lián)合學(xué)術(shù)投入醫(yī)保52目標(biāo)科室發(fā)病率較高的科室ICU血液科呼吸科其他科室腫瘤科普外科內(nèi)分泌科老年科神經(jīng)外科泌尿科血液系統(tǒng)粒缺和非粒缺呼吸系統(tǒng)慢性阻塞性肺炎重癥肺炎消化系統(tǒng)惡性腫瘤肝硬化神經(jīng)系統(tǒng)顱腦外傷腦梗塞、腦出血常見的基礎(chǔ)疾病目標(biāo)科室發(fā)病率較高的科室血液系統(tǒng)常見的基礎(chǔ)疾病53侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2019;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2019;45:205–16真菌感染的高危人群分類疾病分類急慢性淋巴細(xì)胞性白血病急慢性粒細(xì)胞性白血病非霍奇金淋巴瘤再生障礙性貧血骨髓增生異常綜合征治療方法分類激素治療放化療免疫抑制劑既往使用廣譜抗生素患者狀態(tài)血流動力學(xué)狀態(tài)中性粒細(xì)胞缺乏非中性粒細(xì)胞缺乏血液惡性腫瘤患者COPD長時間激素治療多器官功能衰竭嚴(yán)重粒細(xì)胞減少移植患者入住ICU免疫功能低下的患者中心靜脈插管糖尿病外科手術(shù)多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素血液科侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類Ostrosky-Ze54侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類血液惡性腫瘤患者COPD長時間激素治療多器官功能衰竭嚴(yán)重粒細(xì)胞減少移植患者入住ICU免疫功能低下的患者中心靜脈插管糖尿病外科手術(shù)多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素疾病分類COPD重癥肺炎多器官功能衰竭腫瘤治療方法分類激素治療放化療中心靜脈插管機械通氣免疫抑制劑既往使用廣譜抗生素患者狀態(tài)血流動力學(xué)狀態(tài)真菌感染的高危人群分類Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2019;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2019;45:205–16呼吸科侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類血液惡性腫瘤患者嚴(yán)重粒55侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類血液惡性腫瘤患者COPD長時間激素治療多器官功能衰竭嚴(yán)重粒細(xì)胞減少移植患者入住ICU免疫功能低下的患者中心靜脈插管糖尿病外科手術(shù)多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素真菌感染的高危人群分類Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2019;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2019;45:205–16中性粒細(xì)胞缺乏非中性粒細(xì)胞缺乏疾病分類COPD多器官功能衰竭膿毒血癥腫瘤治療方法分類激素治療既往使用廣譜抗生素中心靜脈插管腹部外科手術(shù)機械通氣患者狀態(tài)血流動力學(xué)狀態(tài)ICU侵襲性真菌感染的主要高危因素及人群分類血液惡性腫瘤患者嚴(yán)重粒56足量、足療程伏立康唑片是所有口服抗深部真菌藥物中最符合高效、安全、使用方便且較為經(jīng)濟(jì)的藥物伏立康唑是侵襲性真菌感染經(jīng)驗治療和搶先治療的首選足量、足療程伏立康唑片是所有口服抗深部真菌藥物中最符合高效、57總結(jié)非白色念珠菌與曲霉的發(fā)病率顯著增加多種手段早期診斷侵襲性真菌感染早期經(jīng)驗性抗真菌治療伏立康唑廣譜、強效治療深部真菌感染更

快

首日給予負(fù)荷劑量24小時達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度——起效更迅速，口服生物利用度達(dá)96%更

強

抗菌譜更廣，并有殺菌作用——臨床療效更強更安全

嚴(yán)重不良反應(yīng)減少——病人耐受性更好總結(jié)非白色念珠菌與曲霉的發(fā)病率顯著增加58謝謝謝謝謝謝謝謝59侵襲性真菌感染的首選用藥侵襲性真菌感染目錄侵襲性真菌病現(xiàn)狀及感染的危險因素權(quán)威的治療推薦治療策略伏立康唑的產(chǎn)品優(yōu)勢藥物的特點在治療侵襲性真菌病中的應(yīng)用伏立康唑的市場策略目錄61真菌真菌-10萬多種-廣泛存在病原性真菌-與人類疾病相關(guān)的約300種，稱為病原性真菌病原性真菌按侵犯部位分為淺部真菌和深部真菌；淺部真菌主要為皮膚絲狀菌，又稱癬菌機會性真菌(條件致病菌)（侵襲性、條件性、深部）：侵犯皮下組織和內(nèi)臟，引起全身性感染，嚴(yán)重的可引起死亡真菌真菌-10萬多種-廣泛存在62侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染（IFI）：也稱為系統(tǒng)性真菌感染或者深部真菌感染。常見深部真菌病：念珠菌病，曲霉病、隱球菌病、毛霉病、孢子絲菌病、等等深部真菌感染呈逐年上升趨勢，主要與下列因素有關(guān)人口老齡化廣譜強效抗生素的大量應(yīng)用惡性腫瘤的放、化療導(dǎo)管插管、器官移植、皮質(zhì)類固醇激素和免疫抑制劑的廣泛使用白色念珠菌比例下降，非白色念珠菌和曲霉菌的比例升高侵襲性真菌感染侵襲性真菌感染（IFI）：也稱為系統(tǒng)性真菌感染63侵襲性真菌感染的現(xiàn)狀降低深部真菌感染病死率關(guān)鍵在于早期識別，早期給予足量、有效的抗真菌藥物

感染部位：最常見的是肺部(33.7%)、消化道(40.5%)、血液、泌尿道(12.4%)等我國醫(yī)院真菌感染率深部真菌感染的病死率:念珠菌30%～40%，曲霉菌50%～100%侵襲性真菌感染的現(xiàn)狀降低深部真菌感染病死率關(guān)鍵在于早期識別64院內(nèi)真菌感染發(fā)病率逐年上升150000197919811983198519871989199119932019201920192019500010000150002500075000225000革蘭陰性菌革蘭陽性菌真菌0年膿毒血癥患者數(shù)(例)一項對10,319,418例膿毒血癥患者進(jìn)行的持續(xù)22年的回顧性研究結(jié)果MartinGSetal.NEnglJMed2019;348:1546-54.院內(nèi)真菌感染發(fā)病率逐年上升15000019791981198652019.9衛(wèi)生部專家培訓(xùn)血癥2019.9衛(wèi)生部專家培訓(xùn)血癥66侵襲性真菌感染的首選藥物課件67BassettiMetal.BMCinfectdis.2019;6:21-27.10203040020192000201920192019(年)非白色念珠菌白色念珠菌菌株數(shù)(株)非白色念珠菌感染比例逐年增加一項回顧性研究，分析意大利SanMartinoGenera醫(yī)院ICU中自2019年至2019年182例念珠菌血癥患者的流行病學(xué)。非白色念珠菌感染發(fā)病率顯著增加BassettiMetal.BMCinfectd68曲霉感染的發(fā)病率及死亡率均較高曲霉的發(fā)病率遠(yuǎn)高于臨床實際所見，相關(guān)死亡率高達(dá)80%MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2019;170:621–625.發(fā)病率*尸檢檢出率*6.9%127/185027/4659%百分率(%)80%死亡率*71/89一項回顧性隊列研究，共入選自2000年1月1日至2019年1月1日期間入住ICU的1850例非惡性腫瘤成年患者，目的在于分析曲霉感染在ICU患者中的流行病學(xué)。*1850例入住ICU的非惡性腫瘤患者中，127例經(jīng)微生物學(xué)或組織病理學(xué)檢測證實曲霉感染；其中89例非血液惡性腫瘤患者中71例死亡；同時對46例死亡患者進(jìn)行尸檢分析。曲霉感染的發(fā)病率及死亡率均較高曲霉的發(fā)病率遠(yuǎn)高于臨床實際所見69曲菌分類超過185種

約有20種可導(dǎo)致機會性感染A.fumigatus煙曲霉（70%）A.flavus黃曲霉（20%）A.niger黑曲霉（低于10%）A.clavatus棒曲霉A.glaucus灰綠曲霉A.nidulans構(gòu)巢曲霉A.oryzae米曲霉A.terreus土曲霉A.ustus焦曲霉A.versicolor花斑曲霉

曲菌分類超過185種70在SDA培養(yǎng)基上菌落生長快，棉花樣，開始為白色，2～3天后轉(zhuǎn)為綠色，數(shù)日后變?yōu)樯罹G色，呈粉末狀。分生孢子頭的頂囊燒瓶狀，小梗單層，排列成木柵狀，布滿頂囊表面3/4，頂端有鏈形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，綠色1、煙曲霉菌

1、煙曲霉菌71危重病人真菌定植和感染的危險因素危險因素急性腎功能衰竭惡性腫瘤應(yīng)用廣譜抗生素腹膜炎或腹腔膿腫接受糖皮質(zhì)激素治療多發(fā)創(chuàng)傷革蘭陰性菌感染膿毒癥高齡患者機械通氣深靜脈置管胃腸道手術(shù)腸外營養(yǎng)器官移植顱腦外傷糖尿病燒傷危重病人真菌定植和感染的危險因素危險急性腎功能衰竭惡性腫瘤應(yīng)72侵襲性真菌感染的診斷診斷分為3個級別確診臨床診斷擬診由宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)及微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)組成侵襲性真菌感染的診斷診斷分為3個級別73宿主因素

外周血中性粒細(xì)胞減少:中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×109/L,且持續(xù)10d以上體溫>38℃或<36℃,且存在下列任何1種易感因素之前60d內(nèi)出現(xiàn)過長期中性粒細(xì)胞減少(10d以上)之前30d內(nèi),曾使用過或正在使用強效免疫抑制劑

侵襲性真菌感染病史

患者同時患有艾滋病

存在移植物抗宿主病的癥狀和體征

長期使用類固醇激素(3周以上)使用大劑量光譜抗生素宿主因素外周血中性粒細(xì)胞減少:中性粒細(xì)胞計數(shù)<0.5×1074臨床標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)

CT檢出:光暈征;新月形空氣征;實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔次要標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道感染癥狀下呼吸道感染各種情況的次要標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)發(fā)熱超過96h,合理的廣譜抗生素治療無效主要標(biāo)準(zhǔn)影像提示鼻竇部位侵襲性感染次要標(biāo)準(zhǔn)上呼吸道癥狀鼻潰瘍,鼻黏膜結(jié)痂,鼻衄眶周腫脹上頜竇壓痛硬腭黑色壞死性損傷或穿孔鼻及鼻竇感染主要標(biāo)準(zhǔn)影像提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染次要標(biāo)準(zhǔn)局灶性神經(jīng)癥狀和體征精神改變腦膜刺激征象腦脊液生化學(xué)檢查和細(xì)胞計數(shù)異常中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床標(biāo)準(zhǔn)主要標(biāo)準(zhǔn)下呼吸道感染各種情況的次要標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)發(fā)熱超過75微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)痰液支氣管肺泡灌洗液鼻竇抽取液腦脊液血液無菌體液尿檢血培養(yǎng)與下呼吸道感染的相關(guān)標(biāo)本培養(yǎng)、鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)痰液無菌體液培養(yǎng)、鏡檢或細(xì)胞學(xué)檢查76IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)確診無菌部位體液培養(yǎng)陽性組織病理學(xué)陽性臨床診斷至少符合1項宿主因素,且可能感染部位符合1項主要(或2項次要)臨床標(biāo)準(zhǔn),1項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)擬診至少符合1項宿主因素,1項微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),或可能感染部位符合1項主要(或2項次要)臨床標(biāo)準(zhǔn)IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)確診77IFI診斷及治療策略Ben,etal.ClinInfectDis,2019;46:1813-21臨床/影像學(xué)表現(xiàn)病原學(xué)證據(jù)培養(yǎng)及非培養(yǎng)無菌部位培養(yǎng)陽性組織病理學(xué)陽性高?；颊邤M診臨床診斷確診預(yù)防用藥經(jīng)驗性治療搶先治療靶向治療早期診斷和治療已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域共同關(guān)注的重大問題IFI診斷及治療策略Ben,etal.ClinInf78組織活檢，無菌部位體液真菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)是確診真菌感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但需要較長時間才能得到結(jié)果，并且假陰性率較高念珠菌：影像學(xué)結(jié)果無特異性表現(xiàn)，針對高?；颊咴缙诳拐婢委熓峭炀雀嗷颊呱挠行侄吻咕盒杈C合宿主因素，影像學(xué)檢查，微生物檢測及抗原檢測等多種手段早期作出診斷到目前為止，對高危患者，早期強效抗真菌治療是改善患者預(yù)后，挽救更多患者生命的有效手段組織活檢，無菌部位體液真菌培養(yǎng)及血培養(yǎng)是確診真菌感染的“金標(biāo)79早期抗真菌治療可極大改善患者預(yù)后院內(nèi)死亡率(%)12小時*內(nèi)即開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率僅為11%超過12小時開始抗真菌治療，院內(nèi)死亡率可達(dá)33%*自首次陽性血培養(yǎng)的采集血標(biāo)本后開始計。?P=0.169一項自2019年1月至2019年12月對157例念珠菌血癥感染患者進(jìn)行的回顧性隊列研究，比較分析開始抗真菌治療的時間與患者死亡率之間的關(guān)系MorrellMetal.antimicrobAgentsChemother.2019;49:3640-3645.＜12小時后平均死亡率為33.1%?早期抗真菌治療可極大改善患者預(yù)后院內(nèi)死亡率(%)12小時80治療原則預(yù)防治療在真菌感染高危的患者中,預(yù)先應(yīng)用抗真菌藥物治療預(yù)防治療應(yīng)持續(xù)到完全的免疫抑制治療結(jié)束，或持續(xù)到免疫抑制已出現(xiàn)緩解經(jīng)驗治療在免疫缺陷、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,廣譜抗生素治療4d無效者,或起初有效但3～7d后再出現(xiàn)發(fā)熱,在積極尋找病因的同時,可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療經(jīng)驗性治療的首選藥物應(yīng)具有抗菌譜廣和安全性高的特點臨床診斷患者的治療應(yīng)根據(jù)臨床推斷的致病菌種決定用藥在臨床診斷IFI的情況下,應(yīng)足量、足療程應(yīng)用抗真菌治療,以免疾病復(fù)發(fā)確診患者的治療靶向治療：根據(jù)具體的致病菌種選取合適的抗真菌藥物治療原則預(yù)防治療81伏立康唑的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢伏立康唑的臨床應(yīng)用及優(yōu)勢82抗真菌藥物的研發(fā)速度1950196019802000AmBisome氟康唑

AmphocilAbelcet伊曲康唑

酮康唑

咪康唑

5氟胞嘧啶

特比萘芬

兩性霉素B

制霉菌素

灰黃霉素

isavuconazolecaspofunginanidulafungin

micafungin伏立康唑

posaconazole抗真菌藥物的研發(fā)速度195083抗真菌藥物多烯類唑類棘白菌素類烷基胺類兩性霉素B

氟康唑卡泊芬凈氟胞嘧啶（非同類）兩性霉素B含脂制劑伊曲康唑伏立康唑米卡芬凈特比奈芬抗真菌藥物多烯類唑類棘白菌素類烷基胺類兩性霉素B氟康唑卡泊84細(xì)胞膜功能多烯類:

兩性霉素B AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB)

制霉菌素 Liposomalnystatin麥角固醇合成唑類:

氟康唑

伊曲康唑

伏立康唑

拉夫康唑

普沙康唑

細(xì)胞壁合成棘白菌素類:

Caspofungin(卡泊芬凈） Micafungin Anidulafungin(阿尼芬凈)核酸合成5-氟胞嘧啶Sordarins—ProteinsynthesisPradimicins—MannoproteinsReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanAssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.抗真菌藥物的作用部位麥角固醇合成細(xì)胞壁合成核酸合成Sordarins—Pro85適應(yīng)癥適應(yīng)癥86唑類抗真菌藥唑類抗真菌藥87伏立康唑第一個上市的第二代三唑類抗真菌藥

2019年3月和5月分別在歐洲和美國開始應(yīng)用伏立康唑特點：安全,廣譜,高效,口服吸收好.

國際上有取代兩性霉素B成為新的“金標(biāo)準(zhǔn)”的趨勢伏立康唑第一個上市的第二代三唑類抗真菌藥88伏立康唑

-廣譜覆蓋念珠菌和曲霉菌伏立康唑兩性霉素B伊曲康唑卡泊芬凈煙曲霉土曲霉黃曲霉組織胞漿菌屬足放線病菌屬白色念珠菌黑曲霉光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌新型隱球菌皮炎芽生菌粗球孢子菌鐮刀菌屬曲霉菌屬念珠菌屬產(chǎn)品說明書汪復(fù)張嬰元主編。實用抗感染治療學(xué)，第一版，北京人民衛(wèi)生出版社2019。氟康唑----體外抗菌譜伏立康唑-廣譜覆蓋念珠菌和曲霉菌伏立康唑兩性伊曲康唑卡泊芬89萊立康（成都華神50mg*4)的吸收口服吸收迅速而完全給藥后1-2小時達(dá)血藥峰濃度口服后絕對生物利用度達(dá)96%胃液pH值改變對萊立康吸收無影響餐前或餐后1小時口服伏立康唑伏立康唑說明書萊立康（成都華神50mg*4)的吸收口服吸收迅速而完全口服90伏立康唑的分布玻璃體38%房水53%腦脊液22%-100%腦組織200%-300%肺泡/上皮襯液平均1100%組織中廣泛分布：穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6l/kg

腦脊液中可檢測到伏立康唑血漿蛋白結(jié)合率約為58%，不受肝、腎功能受損影響伏立康唑的分布玻璃體38%房水腦脊液腦組織肺泡/上皮襯液組織91伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的

死亡率低于其它抗真菌藥010%20%30%40%50%60%70%80%7306090120150180210240270300330365確診為侵襲性曲霉感染后時間(天)侵襲性曲霉感染導(dǎo)致死亡的概率其它抗真菌藥(n=176)伏立康唑(n=54)P=0.03一項對確診為侵襲性曲霉感染的干細(xì)胞移植患者的研究結(jié)果UptonAetal.ClinInfectDis.

2019;44:531-540.一項對自1990年1月1日至2019年12月31日造血干細(xì)胞移植患者中確診或擬診為侵襲性曲霉感染患者進(jìn)行的研究。比較初始接受伏立康唑與未接受伏立康唑治療的患者死亡率。數(shù)據(jù)來源于前瞻性研究和回顧性臨床綜述結(jié)果。伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的

死亡率低于其它抗真菌藥010%92預(yù)防治療突破性真菌感染

發(fā)生率和死亡率顯著低于氟康唑骨髓移植病人白血病化療病人伏立康唑用于骨髓移植病人and白血病化療病人預(yù)防性抗真菌治療，突破性真菌感染發(fā)生率、致命性真菌感染發(fā)生率及需要經(jīng)驗性抗真菌治療的比例都顯著低于氟康唑組Bood(ASHAnnualMeetingAbstracts)2019;106:Abstract5349預(yù)防治療突破性真菌感染

發(fā)生率和死亡率顯著低于氟康唑骨髓移植93伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的

有效率顯著高于兩性霉素BHerbrechtR,etal.NEnglJMed.2019;347:408-415.數(shù)據(jù)來源于有史以來最大規(guī)模隨機、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)，治療12歲以上患者確診或擬診侵襲性曲霉病的研究。這是治療非中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性曲霉感染的研究結(jié)果。用法為：伏立康唑：首個24小時內(nèi)6mg/kgq12h，隨后4mg/kgq12h，患者接受至少7天靜脈給藥后序貫口服伏立康唑200mgq12h。

對照組：兩性霉素B1.0-1.5mg/kg/日，計劃療程12周。如果患者不能耐受初始治療或治療無效可改用其它市售抗真菌藥。伏立康唑治療非中性粒細(xì)胞減少患者侵襲性曲霉感染的臨床有效率較兩性霉素B高22.8%有效率(%)22.8%伏立康唑治療侵襲性曲霉感染的

有效率顯著高于兩性霉素BHer94伏立康唑治療非白色念珠菌感染療效顯著KullbergBJetal.Lancet.2019;366:1435-1442.一項對422例非中性粒細(xì)胞減少念珠菌血癥患者進(jìn)行的多中心、隨機、對照研究。用法：伏立康唑(n=248)：第一天,6mg/kg，Bid；2-3天,3mg/kg，Bid；第3天后換為口服，200mg，Bid；

兩性霉素B-氟康唑(n=122)：兩性霉素B0.7-1.0mg/kg/日，治療至少3天但不超過7天后換用氟康唑口服，400mg/日療程：最后一次血培養(yǎng)陽性后至少治療2周，最長療程8周；治療結(jié)束后觀察12周。兩性霉素B－氟康唑(N=122)P=0.032伏立康唑治療非白色念珠菌感染療效顯著KullbergBJ95指南推薦伏立康唑用于治療侵襲性真菌感染2019年IDSA曲霉病治療指南推薦意見伏立康唑作為治療侵襲性曲霉病的首選用藥伏立康唑是經(jīng)驗性及搶先抗曲霉治療的一線選擇WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.GilbertDNetal.TheSanfordguidetoAntimicrobialTherapy.2019.38、39版熱病關(guān)于曲霉病治療推薦意見伏立康唑是治療侵襲性曲霉病(IPA)和肺外曲霉病的首選用藥伏立康唑還可用于治療血流動力學(xué)不穩(wěn)定感染患者的念珠菌血流感染指南推薦伏立康唑用于治療侵襲性真菌感染2019年IDSA曲霉962019年IDSA曲霉病治療指南

推薦曲霉病治療建議*其他包括：侵襲性竇曲霉病、心臟曲霉菌感染(心內(nèi)膜炎、心包炎和心肌炎)、曲霉菌骨髓炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎、皮膚曲霉病、曲霉菌性腹膜炎等WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.2019年IDSA曲霉病治療指南

推薦曲霉病治療建議*其他包972019年美國感染性疾病學(xué)會推薦：經(jīng)驗治療的建議WalshTJetal.ClinicalInfectiousDiseases.2019;46:327–60.2019年美國感染性疾病學(xué)會推薦：經(jīng)驗治療的建議Walsh98《熱病》桑德?？刮⑸镏委熤改希?8版）《熱病》桑德福抗微生物治療指南（38版）99《熱病》桑德福抗微生物治療指南（39版）《熱病》桑德福抗微生物治療指南（39版）100序貫療法概念：通常是指選用半衰期長且生物利用度接近注射劑的抗菌藥物口服制劑替代注射劑繼續(xù)進(jìn)行治療第一階段：治療最初的2~3天，靜脈內(nèi)給藥第二階段：始于治療的第4天左右，靜脈或口服第三階段：一般從治療的第7天前后開始，口服序貫療法：同一種藥物不同劑型間的轉(zhuǎn)換轉(zhuǎn)換療法：作用相同/近的不同種藥物之間的轉(zhuǎn)換使用序貫療法優(yōu)點可縮短住院時間降低治療費用預(yù)防長期靜脈輸液引起的感染減少靜脈注射所致的疼痛及其他危險序貫療法概念：通常是指選用半衰期長且生物利用度接近注射劑的抗101伏立康唑片的序貫療法結(jié)論：兩種方案對惡性血液病繼發(fā)侵襲性真菌感染的患者均有效。卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑療法比伊曲康唑完整療程療法更具有療效優(yōu)勢，且安全性好、不良事件發(fā)生率低卡泊芬凈+伏立康唑序貫療法與伊曲康唑完整療程治療52例惡性血液病患者繼發(fā)侵襲性真菌感染的療效比較兩組總有效率均較高，但有顯著性差異（P＜0.05），Ａ組不良反應(yīng)率顯著低于Ｂ組卡泊芬凈+伏立康唑片組：療程8~12周；伊曲康唑組：療程10~14周錢錫峰，等．復(fù)旦學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）2019年11月，35（6）伏立康唑片的序貫療法結(jié)論：兩種方案對惡性血液病繼發(fā)侵襲性真菌102萊立康（成都華神50mg*4)與威凡生物等效性試驗-試驗設(shè)計試驗第I階段T組：口服受試品T200mgR組：口服參比品R

200mg試驗第II階段T組：口服參比品R200mgR組：口服受試品T200mg每次試驗前一天19:00后即禁食試驗當(dāng)日晨空腹用200ml溫開水吞服藥物服藥前抽取空白血樣5ml，服藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20和24小時分別采集靜脈血5ml給藥劑量：單劑量口服200mg一周清洗期萊立康（成都華神50mg*4)與威凡生物等效性試驗-試驗設(shè)計103萊立康與威凡在人體內(nèi)具有生物等效性萊立康威凡結(jié)果表明：伏立康唑受試品T和參比品R的各主要藥動學(xué)參數(shù)間均無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）結(jié)論：兩種伏立康唑制劑在人體內(nèi)具有生物等效性20例受試者的呼吸、脈博、血壓和全身體格檢查均未發(fā)現(xiàn)異常，受試者試驗前后血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功、腎功、心電圖均正常萊立康與威凡在人體內(nèi)具有生物等效性萊立康威凡結(jié)果表明：伏104伏立康唑片劑量方案成人≥40kg負(fù)荷劑量(最初24小時)=400mgq12h維持劑量:

=200mgbid成人<40kg負(fù)荷劑量(最初24小時)=200mgq12h維持劑量

=100mgbid兒童2至<12歲(EU)沒有可推薦的口服或IV負(fù)荷劑量口服制劑:維持劑量=200mg分2次服用青春期(12-16歲)采用成人劑量什么時候兒童長大成成人：14-24years伏立康唑片劑量方案成人≥40kg什么時候兒童長大成成人：1105療程療程視患者用藥后的臨床和微生物學(xué)反應(yīng)而定如果是確診的念珠菌病，伏立康唑要持續(xù)到所有癥狀消失、真菌學(xué)檢查陰性后2周。如果是經(jīng)驗性