卵巢早期發(fā)育研究進展課件

卵巢早期發(fā)育研究進展ReferencesHumphrey,Hung-ChangYao.(2005).Thepathwaytofemaleness:currentknowledgeonembryonicdevelopmentoftheovary.MolecularandCellularEndocrinology.230,87–93.1.前言2.原始性腺的形成3.性腺的性別特異性分化4.卵巢決定基因與Z基因理論5.雌性生殖細胞在卵巢發(fā)育中的作用6.小鼠卵巢早期發(fā)育通路7.雌激素的作用8.展望目前，大部分鑒定出來的相關基因都是參與精巢的形成，因此現(xiàn)在了解較多的是向雄性分化的性別決定分子機制，而有關向雌性分化的性別決定分子機制則有待于進一步的研究。2.原始性腺的形成以小鼠為例性別決定開始之前，兩性胚胎都能形成一個未分化的原始性腺（生殖脊）。這種性腺無性別差異且具備雙性潛能性，它最終是發(fā)育成精巢還是卵巢取決于胚胎的遺傳組成。具有雙性潛能的性腺于妊娠中期(E10)在中腎表面開始出現(xiàn)。性腺形成的初始過程為一些轉(zhuǎn)錄因子所調(diào)控，如Emx2,Wt1(Wilmstumor1),Lhx9,和Sf1(steroidogenicfactor1)。這些轉(zhuǎn)錄因子的任何一個發(fā)生突變都將導致性腺發(fā)育異常。他們是通過協(xié)同或是級聯(lián)作用來調(diào)控雙性潛能性腺的形成。同時研究還表明這些轉(zhuǎn)錄因子是通過作用于體細胞而不是生殖細胞來觸發(fā)性腺原基的發(fā)生。由于Sry基因的這種作用，很多人認為性別決定的關鍵在于Sry基因，Sry基因的有無決定是發(fā)育成雄性還是雌性。這種觀點的核心是：Sry基因指導未分化的性腺向精巢發(fā)育，缺少Sry基因則性腺向卵巢發(fā)育，兩者之間的其它差異都是第二位的。因此可以說性別決定問題就是精巢決定問題，卵巢發(fā)育只有在Sry誘導的精巢發(fā)育通路不存在或是失敗時才能啟動。Dax1位于X染色體上并在卵巢中有表達，起初人們以為Dax1可能會是卵巢決定基因。后來通過小鼠基因敲除及轉(zhuǎn)基因研究表明：卵巢的正常發(fā)育并不一定需要Dax1，Dax1無效突變對卵巢形成幾乎沒有什么影響。反而，如果精巢中的發(fā)生無效突變會導致嚴重的精巢生殖障礙。Z基因假說McElreavey和他的同事提出了Z基因假說，用以解釋XX型個體在缺少Sry基因時也有可能發(fā)育成精巢的情況。他們假設這些最終發(fā)育成精巢的XX型個體中“Z”基因發(fā)生了突變。這個Z基因在XX性腺中表達以抑制精巢發(fā)育通路并允許卵巢發(fā)育。在XY性腺中，Z基因被SRY抑制從而啟動精巢發(fā)育。當XX性腺中的Z基因失活或是突變時，即使沒有Sry基因也將出現(xiàn)精巢發(fā)育。間性山羊就是一個很好的例子，兩個基因（Pisrti和Foxl2）與山羊的間性癥狀有關，其中轉(zhuǎn)錄因子Foxl2有可能就是假定的Z基因。Foxl2鼠、雞、龜、魚性別決定期的卵巢中都有Foxl2特異表達，表明在脊椎動物卵巢發(fā)育中Foxl2的功能是保守的。但是在人和小鼠中Foxl2無效突變并不會影響卵巢的最初發(fā)育，這也意味著Foxl2也不是設想中的Z基因。Dax1和Wnt4Dax1和Wnt4也有可能是Z基因。在人類胚胎發(fā)育中，這兩個基因以劑量敏感的方式抑制精巢發(fā)育。但是Dax1和Wnt4無效突變并不引發(fā)由雌性到雄性的性逆轉(zhuǎn)，而這種性逆轉(zhuǎn)恬恬是Z基因缺失時性腺所表現(xiàn)出來的最重要的特征。同時也說明Dax1和Wnt4都不是Z基因。在XX型性腺中，Wnt4無效突變還會導致Leydig細胞出現(xiàn)。進一步的研究表明在這種Leydig細胞異位表達的性腺中，Leydig細胞并不能生成類固醇激素。此外在缺少Wnt4時，XX型和XY型性腺中都將出現(xiàn)異位表達的腎上腺細胞（早期的腎上腺細胞和Leydig細胞都源于腎上腺-性腺原基）。這說明Wnt4很有可能調(diào)控腎上腺細胞從性腺原基上分離分離的過程，但是也不能抑制處于發(fā)育早期的卵巢中出現(xiàn)Leydig細胞。5．雌性生殖細胞在卵巢發(fā)育中的作用雙性潛能的性腺經(jīng)二相發(fā)育分別產(chǎn)生精巢和卵巢，同時也會產(chǎn)生兩種不同的體細胞環(huán)境，以支持雌雄配子的成熟。且精巢體環(huán)境的建立要早于卵巢。在這個建立體細胞環(huán)境的過程中，兩種性腺中顯著地差異是：卵巢中需要生殖細胞參與，而精巢中不需要。卵巢發(fā)育時沒有生殖細胞則不能形成濾泡（卵巢的功能單位）。即使在濾泡形成之的失去生殖細胞，濾泡也會很快退化。由此可見生殖細胞在卵巢結(jié)構(gòu)的形成和維持過程中起著關鍵的作用。FigαFigα能調(diào)控卵母細胞與顆粒性細胞結(jié)合，從而形成原始濾泡。Figα誘導表達透明帶蛋白（透明帶蛋白是一類糖蛋白，有三種ZP1,2,和3，為透明帶的重要組分）。透明帶是位于卵母細胞和顆粒性細胞之間的一個結(jié)構(gòu)，是卵母細胞與顆粒性細胞結(jié)合的關鍵。如果缺少Figα不但不能形成原始濾泡，而且卵母細胞也將在幼體出生后大量損失。Foxl2濾泡形成過程中,Foxl2在非生殖細胞特別是前顆粒細胞中大量表達,以調(diào)控顆粒性細胞正確分化。在Foxl2失效的卵巢中,原始濾泡的顆粒性細胞不能由扁平狀轉(zhuǎn)變成立方狀從而阻礙濾泡發(fā)育，使初期濾泡數(shù)量減少。同時還會造成卵母細胞發(fā)育異常及類固醇生成細胞丟失。這些遺傳學證據(jù)表明Foxl2突變會影響卵巢中顆粒性細胞及其他類型細胞的分化。6．小鼠卵巢早期發(fā)育通路精巢決定通路中有非生殖細胞(前Sertoli細胞)參與。原來認為雌性非生殖細胞（前顆粒性細胞）不參與濾泡發(fā)生開始之前的卵巢發(fā)育過程。然而最近發(fā)現(xiàn)，XX型性腺中非生殖細胞在性別決定期表達Wnt4和follistatin。Wnt4是誘導follistatin表達的上游調(diào)控因子。此外，這兩個基因中的任何一個發(fā)生突變在卵巢都會產(chǎn)生類似缺陷，也表明這Wnt4和follistatin屬于同一個級聯(lián)信號通路。在Wnt4或follistatin突變的卵巢表面都將出現(xiàn)精巢特異性的體腔血管，這種體腔血管是精巢早期發(fā)育的形態(tài)學標志，而且將導致雌性生殖細胞的大量凋亡。卵巢皮質(zhì)中的非生生殖細胞產(chǎn)生WNT4和卵泡抑素（follistatin）可能是為維持雌性生殖細胞提供一個合適地體環(huán)境，這也正好能解釋為什么是位于卵巢皮質(zhì)部分的濾泡首先發(fā)育。真哺乳動物亞類出生后,不再受母體影響，此時雌激素便能影響卵巢的發(fā)育了。抑制雌激素合成或是去除雌激素受體，雖然卵巢照樣能發(fā)育成熟，但是性成熟后將會出現(xiàn)精巢組織：成熟濾泡中的顆粒日益增多，并轉(zhuǎn)化成Sertoli細胞，Sox9等Sertoli細胞標志物表達，繼而出現(xiàn)細精管、Leydig細胞及其他精巢結(jié)構(gòu)。因此，在成熟卵巢中雌激素信號是抑制精巢通路出現(xiàn)及維持卵巢結(jié)構(gòu)的關鍵因素。8.展望雖然我們對卵巢發(fā)育機制的了解才剛剛開始，但是許多令人信服的證據(jù)，不得不讓我們重新思考傳統(tǒng)的卵巢發(fā)育觀點是否正確（卵巢發(fā)育只有在Sry誘導的精巢發(fā)育通路不存在或是失敗時才能啟動的被動過程）。而且已有充分的證據(jù)表明卵巢的早期發(fā)育是一個主動地過程，這個過程包括特定細胞的分化以及生殖細胞和非生殖細胞間復雜的信號傳導。最為重要的事實是，在沒有Sry及其下游因子的XX個體中也